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Eurocor D 2.5/6.25: Cada comprimido recubierto contiene: Bisoprolol Fumarato 2.5 mg; Hidroclorotiazida 6.25 mg. Excipientes c.s. Eurocor D 5/6.25: Cada comprimido recubierto de contiene: Bisoprolol Fumarato 5 mg; Hidroclorotiazida 6.25 mg. Excipientes c.s. Eurocor D 10/6.25: Cada comprimido recubierto de contiene: Bisoprolol Fumarato 10 mg; Hidroclorotiazida 6.25 mg. Excipientes c.s.

Eurocor-D (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida) está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

Vía de administración: Oral. Dosis: Según prescripción médica. Dosis usual adultos: Tratamiento inicial: El tratamiento antihipertensivo puede iniciarse con la dosis más baja de Eurocor-D, 1 comprimido de 2.5/6.25 mg 1 vez al día. Una titulación posterior (intervalos de 14 días) se puede llevar a cabo con comprimidos de Eurocor-D hasta la dosis máxima recomendada de 20/12.5 mg (2 comprimidos 10/6.25 mg) 1 vez al día, según corresponda. Terapia de reemplazo: La combinación puede ser sustituida por los componentes individuales titulados. Suspensión de la terapia: Si la suspensión de la terapia con Eurocor-D está prevista, debe hacerse gradualmente durante un período de alrededor de 2 semanas. Los pacientes deben ser observados cuidadosamente.

Eurocor-D está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca (ver Advertencias), shock cardiogénico, bloqueo A-V de 2^do y 3^er grado, bradicardia sinusal marcada, anuria e hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o a otros fármacos derivados de la sulfonamida. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min), insuficiencia hepática grave, hipokalemia refractaria (niveles bajos de potasio, que no responden al tratamiento), hiponatremia severa, hipercalcemia, gota.

Insuficiencia cardíaca: En general, los beta-bloqueadores deben evitarse en pacientes con insuficiencia congestiva manifiesta. Sin embargo, en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca compensada puede ser necesario utilizar estos agentes. En tales situaciones, deben usarse con cautela. Pacientes sin antecedentes de insuficiencia cardíaca: En algunos pacientes, una depresión continua del miocardio con beta-bloqueadores puede precipitar una insuficiencia cardíaca. A los primeros signos o síntomas de insuficiencia cardíaca, la interrupción del fármaco debe ser considerada. En algunos casos, la terapia puede continuar mientras que la insuficiencia cardíaca se trata con otros fármacos. Interrupción brusca de la terapia: Se han observado, en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria, exacerbaciones de angina de pecho y, en algunos casos, infarto de miocardio o arritmia ventricular, después de la abrupta suspensión del tratamiento con beta-bloqueadores. Estos pacientes deben, por tanto, ser advertidos acerca de la interrupción o suspensión del tratamiento sin consejo médico. Incluso en pacientes sin enfermedad arterial coronaria, puede ser aconsejable la disminución de la terapia con bisoprolol fumarato e hidroclorotiazida durante aproximadamente 1 semana con el paciente bajo observación cuidadosa. Si aparecen síntomas de abstinencia, la terapia con agentes beta-bloqueadores debe ser reiniciada, al menos temporalmente. Enfermedad vascular periférica: Los beta-bloqueadores pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se debe tener precaución en estas personas. Enfermedad broncoespástica: En general, los pacientes con enfermedad pulmonar bronco-espástica no deberían recibir agentes beta-bloqueadores. Debido a la relativa beta₁-selectividad de bisoprolol fumarato, Eurocor-D puede ser usado con precaución en pacientes con enfermedades bronco-espásticas que no responden o que no pueden tolerar otro tratamiento antihipertensivo. Como la beta₁-selectividad no es absoluta, se debe utilizar la dosis más baja posible de Eurocor-D. Un agonista beta₂ (broncodilatador) debe estar disponible. Anestesia y cirugía mayor: No debe ser retirada la terapia con beta-bloqueadores antes de una cirugía mayor; sin embargo, el deterioro de la capacidad del corazón para responder a los estímulos adrenérgicos reflejos puede aumentar los riesgos de la anestesia general y procedimientos quirúrgicos. Si el tratamiento con Eurocor D se debe continuar perioperativamente, se deberá tener particular cuidado al usar agentes anestésicos que depriman la función miocárdica, tales como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Diabetes e hipoglucemia: Los beta-bloqueadores pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, especialmente la taquicardia. Los beta-bloqueadores no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia inducida por la insulina y retrasar la recuperación de los niveles de glucosa en suero. Debido a su selectividad beta₁, esto es menos probable con fumarato de bisoprolol. Sin embargo, los pacientes sujetos a hipoglucemia espontánea o en pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales, deben ser advertidos acerca de estas posibilidades. Además, una diabetes mellitus latente puede manifestarse en pacientes diabéticos que toman tiazidas pueden necesitar un ajuste de su dosis de insulina. Debido a la muy baja dosis empleada de HCTZ, esto puede ser menos probable con Eurocor-D. Tirotoxicosis: El agente beta-adrenérgico puede enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo, como la taquicardia. La retirada brusca del agente beta-bloqueador puede ser seguida por una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o puede precipitar una crisis tiroidea. Enfermedad renal: Los efectos acumulativos de las tiazidas pueden aparecer en pacientes con función renal deteriorada. En tales pacientes, las tiazidas pueden precipitar azotemia. En pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 40 ml/min, la vida media en plasma de fumarato de bisoprolol se aumenta hasta 3 veces, en comparación con los sujetos sanos. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente, Eurocor-D debe interrumpirse (véase Farmacocinética y Metabolismo). Trastornos hepáticos: Eurocor-D se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva. Las tiazidas pueden alterar el balance de líquidos y electrolitos, lo cual puede precipitar un coma hepático. Además, la eliminación de bisoprolol fumarato es significativamente más lenta en los pacientes con cirrosis que en sujetos sanos (véase Farmacocinética y Metabolismo). Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica, resultando en una miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas consisten en la aparición aguda de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y por lo general se producen en cuestión de horas a semanas del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado sin tratamiento puede llevar a la pérdida de la visión. El tratamiento primario es suspender la hidroclorotiazida tan rápidamente como sea posible. Consultar al médico si puede ser necesario considerar un tratamiento quirúrgico si la presión intraocular permanece incontrolada. Factores de riesgos para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir un historial de sulfonamida o alergia a la penicilina.

Fumarato de bisoprolol / hidroclorotiazida: Fumarato de bisoprolol / HCTZ 6.25 mg es bien tolerado en la mayoría de los pacientes. La mayoría de los efectos adversos (EA) han sido leves y transitorios. Se han reportado los siguientes eventos adversos con los componentes individuales de Eurocor-D: Fumarato de bisoprolol: En los ensayos clínicos o en la experiencia post-comercialización, se han reportado las siguientes experiencias adversas, aunque en muchos casos no se sabe si hay una causalidad entre bisoprolol y AES, por tanto se enumeran para alertar al médico de una posible relación: Inestabilidad, mareo, vértigo, dolor de cabeza, síncope, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, alteraciones del sueño, insomnio, somnolencia, depresión, ansiedad, disminución de la concentración/memoria, bradicardia, palpitaciones y otras alteraciones del ritmo, extremidades frías, hipotensión, hipotensión ortostática, dolor de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, disnea de esfuerzo, dolor gástrico/epigástrico/abdominal, úlcera péptica, gastritis, dispepsia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, sequedad de boca, artralgia, dolor muscular/articulaciones, dolor de espalda/cuello, contracciones/temblores, erupción cutánea, acné, eczema, psoriasis, irritación de la piel, prurito, púrpura, sofocos, sudoración, alopecia, dermatitis, vasculitis cutánea, alteraciones visuales, dolor ocular/presión, lagrimeo anormal, tinnitus, disminución de la audición, dolor de oídos, alteraciones del gusto, fiebre, dolor de garganta, laringoespasmo, dificultad respiratoria, agranulocitosis, trombocitopenia, trombosis mesentérica arterial, colitis. Hidroclorotiazida: Han sido informadas las siguientes experiencias adversas con hidroclorotiazida (generalmente con dosis de 25 mg o más). Debilidad, vértigo, parestesias, inquietud, hipotensión ortostática (puede ser potenciada por el alcohol, barbitúricos o narcóticos), anorexia, irritación gástrica, calambres, estreñimiento, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, colecistitis, sialoadenitis, boca seca, espasmo muscular, púrpura, fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria, vasculitis necrotizante (vasculitis y vasculitis cutánea), fiebre, dificultad respiratoria incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas, visión borrosa transitoria, xantopsia, gota, disfunción sexual, insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial, eritema multiforme incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, incluso efectos tóxicos, necrólisis epidérmica.

Embarazo y lactancia: Embarazo efectos teratogénicos categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados con la combinación de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida en mujeres embarazadas. Por tanto, Eurocor-D se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. Sin embargo, no se recomienda este medicamento durante el embarazo ya que contiene un diurético tiazídico. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Los diuréticos pueden dar lugar a isquemia fetoplacental con el consiguiente riesgo de hipotrofia fetal. Se sospecha que hidroclorotiazida causa trombocitopenia en el recién nacido. Lactancia: Fumarato de bisoprolol solo o en combinación con HCTZ no se ha estudiado en madres que amamantan. Las tiazidas se excretan en la leche materna humana. Pequeñas cantidades de fumarato de bisoprolol (<2% de la dosis) se han detectado en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Poblaciones especiales: Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia de la combinación de fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida en pacientes pediátricos no han sido establecidas; por lo tanto, su uso no es recomendable en esta población. Uso geriátrico: En un ensayo clínico, al menos 270 pacientes tratados con bisoprolol fumarato más HCTZ tenían 60 años de edad o más. HCTZ aumentó considerablemente el efecto antihipertensivo de bisoprolol en pacientes ancianos hipertensos. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. En otra experiencia clínica informada, no se identificaron diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes, pero la mayor sensibilidad de algunas personas mayores no se puede descartar. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: En general, este medicamento no tiene o tiene un efecto insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En un estudio en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria, el bisoprolol no alteró la capacidad para conducir. Sin embargo, la capacidad para conducir un vehículo o utilizar maquinaria puede verse afectada debido a la variabilidad individual en la reacción al medicamento. Esto debe considerarse particularmente al inicio del tratamiento y en cambios en el tratamiento así como en conjunción con alcohol. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Carcinogénesis: No se han llevado a cabo estudios a largo plazo con la combinación de fumarato de bisoprolol/hidroclorotiazida. Mutagénesis: El potencial mutagénico de la combinación de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida fue evaluado en los estudios de mutagenicidad microbiana (Ames), el punto de mutación cromosómica y ensayos de aberración en células V79 de hámster chino, y la prueba de micronúcleos en ratones. No hubo evidencia de potencial mutagénico en estos estudios in vitro y ensayos in vivo. Deterioro de la fertilidad: Los estudios de reproducción en ratas no mostraron ninguna alteración de la fertilidad con la dosis de combinación de bisoprolol fumarato/hidroclorotiazida que contienen hasta 30 mg/kg/día de bisoprolol fumarato en combinación con 75 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Precauciones generales: Balance de electrolitos y fluidos: Aunque la probabilidad de desarrollar hipocalemia se reduce con Eurocor-D debido a la muy dosis baja de hidroclorotiazida empleada, se debe realizar la determinación periódica de los electrolitos séricos, y los pacientes deben ser observados para detectar signos de líquido o alteraciones electrolíticas, es decir, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipopotasemia e hipomagnesemia. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede resultar en hipomagnesemia. Enfermedad paratiroidea: La excreción de calcio disminuye por tiazidas y en las glándulas paratiroides, con hipercalcemia e hipofosfatemia, se han observado cambios patológicos en algunos pacientes en terapia prolongada con tiazidas. Hiperuricemia: La hiperuricemia o gota aguda puede ser precipitada en algunos pacientes tratados con diuréticos tiazídicos. Fumarato de bisoprolol, solo o en combinación con HCTZ, se ha asociado con aumentos en el ácido úrico.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: El litio tiene un efecto cardiotóxico y neurotóxico. Este efecto puede intensificarse a través de la hidroclorotiazida, ya que puede conducir a una reducción de la excreción del litio. Eurocor-D puede potenciar la acción de otros agentes antihipertensivos usados concomitantemente. Eurocor-D no se debe combinar con otros beta-bloqueadores. Los pacientes que reciben fármacos que reducen las catecolaminas, tales como reserpina o guanetidina se deben supervisar de cerca debido a la acción de bloqueo beta-adrenérgica adicionada de bisoprolol fumarato puede producir un descenso excesivo de actividad simpática. En pacientes que reciben terapia concomitante con clonidina, si la terapia se interrumpe, se sugiere que Eurocor-D sea interrumpido por varios días antes del retiro de clonidina. Eurocor-D debe usarse con precaución cuando depresores del miocardio o inhibidores de la conducción AV, tales como determinados antagonistas de calcio (en particular de la clase de fenilalquilamina [verapamilo] y benzotiazepina [diltiazem]), o agentes antiarrítmicos, tales como disopiramida, se utilizan al mismo tiempo. Tanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueadores enlentecen la conducción atrioventricular y la velocidad cardíaca decrece. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. Antiinflamatorios No Esteroidales (AINEs): En algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroidal puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos del asa, ahorradores de potasio y tiazídicos. Por lo tanto, cuando se administren de forma concomitante Eurocor D y antiinflamatorios no esteroidales, se deberá observar estrictamente al paciente con el fin de determinar si se obtiene el efecto deseado del diurético. Interacciones con los análisis de laboratorio: Sobre la base de informes de diuréticos tiazídicos, Eurocor D puede disminuir los niveles séricos de yodo ligado a proteínas sin signos de trastorno tiroideos. Debido a que contiene un diurético tiazídico, deberá discontinuarse la administración de Eurocor D antes de realizar determinaciones de la función paratiroidea.

Existen datos limitados sobre la sobredosis con la combinación fumarato de bisoprolol/hidroclorotiazida. Sin embargo, varios casos de sobredosis con fumarato de bisoprolol se han reportado (máximo: 2000 mg). Se observaron bradicardia y/o hipotensión. En algunos casos, se han administrado agentes simpaticomiméticos y los pacientes mostraron recuperación. Los signos esperados más frecuentemente observados con la sobredosis de un beta-bloqueador son bradicardia e hipotensión. El letargo es también común, y con sobredosis severas, se ha informado que se producen delirio, coma, convulsiones y paro respiratorio. Puede ocurrir insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo e hipoglucemia, sobre todo en pacientes con enfermedades concomitantes. Con los diuréticos tiazídicos, la intoxicación aguda es rara. La característica más prominente de la sobredosis es la pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Los signos y síntomas incluyen cardiovasculares (taquicardia, hipotensión, shock), neuromusculares (debilidad, confusión, mareos, calambres de los músculos de la pantorrilla, parestesia, fatiga, alteración de la conciencia), gastrointestinal (náuseas, vómitos, sed), renales (poliuria, oliguria o anuria [debido a hemoconcentración]), y los hallazgos de laboratorio (hipopotasemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis, el aumento de BUN [especialmente en pacientes con insuficiencia renal]). En caso de sospecha de sobredosis con Eurocor-D (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida), el tratamiento debe interrumpirse y el paciente debe ser observado cuidadosamente. El tratamiento es sintomático y de apoyo, y no hay antídoto específico.

Farmacología: Eurocor-D (fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida) es un fármaco para el tratamiento de la hipertensión. Combina 2 agentes antihipertensivos en 1 dosis 1 vez al día: Un agente bloqueador beta-adrenérgico (bisoprolol) con un diurético benzotiadiazina (hidroclorotiazida). Los efectos antihipertensivos de estos agentes son aditivos; HCTZ 6.25 mg aumenta de manera significativa el efecto antihipertensivo de fumarato de bisoprolol. La incidencia de hipopotasemia con el fumarato de bisoprolol y HCTZ 6.25 mg combinación (B/H) es significativamente menor que con HCTZ 25 mg. En los ensayos clínicos, la media de los cambios en la concentración sérica de potasio para los pacientes tratados con fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida 2.5/6.25 mg, 5/6.25 mg o placebo 10/6.25 fue menor de ± 0.1 mEq/l. La media de los cambios en el potasio sérico en los pacientes tratados con cualquier dosis de bisoprolol en combinación con HCTZ 25 mg varió de -0.1 a -0.3 mEq /l. Mecanismo de acción: Fumarato de bisoprolol es un agente bloqueador adrenoceptor beta1-selectivo (cardioselectivo) sin membrana estabilizadora significativa o actividades intrínsecas simpaticomiméticas en su rango de dosis terapéutica. En dosis más altas (≥ 20 mg), bisoprolol fumarato también inhibe los receptores beta₂ adrenérgicos situados en la musculatura bronquial y vascular. Para mantener la selectividad relativa, es importante utilizar la dosis efectiva más baja. La hidroclorotiazida es un diurético benzotiadiazina. Las tiazidas afectan los mecanismos renales tubulares de reabsorción de electrolitos y aumentan la excreción de sodio y cloruro en aproximadamente cantidades equivalentes. La natriuresis causa una pérdida secundaria de potasio. Perfil farmacocinético: En voluntarios sanos, tanto fumarato de bisoprolol e hidroclorotiazida se absorben bien después de la administración oral. No se observa cambio en la biodisponibilidad de cualquiera de los 2 agentes cuando se administra conjuntamente en un único comprimido. La absorción no se ve afectada si se toma con o sin comida. La media de las concentraciones plasmáticas peak de bisoprolol fumarato es aproximadamente 9.0 ng/ml, 19 ng/ml y 36 ng/ml se producen aproximadamente 3 horas después de la administración de comprimidos de combinación 2.5 mg/6.25 mg, 5 mg/6.25 mg y 10 mg/6.25 mg, respectivamente. La concentración media plasmática máxima de hidroclorotiazida es de 30 ng/ml se producen aproximadamente 2.5 horas después de la administración de la combinación. Las concentraciones de bisoprolol en plasma aumentan proporcional a la dosis, se observaron entre las dosis de 2.5 y 5, así como entre las dosis de 5 y 10 mg. El T_1/2 de eliminación de bisoprolol tiene rangos de 7 a 15 horas, y la de hidroclorotiazida, rangos de 4 a 10 horas. El porcentaje de la dosis excretada inalterada en la orina es de aproximadamente 55% de bisoprolol y aproximadamente 60% de hidroclorotiazida. Fumarato de bisoprolol: La biodisponibilidad absoluta después de una dosis oral de 10 mg de fumarato de bisoprolol es de aproximadamente 80%. El metabolismo de primer paso de bisoprolol fumarato es de aproximadamente 20%. El perfil farmacocinético de fumarato de bisoprolol ha sido examinado después de dosis únicas y en el estado estacionario. La unión a proteínas del suero es de aproximadamente 30%. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen dentro de las 2-4 horas de la dosificación con 2.5 a 20 mg, y el rango medio de los valores peak de 9.0 ng/ml en 2.5 mg a 70 ng/ml a 20 mg. La dosificación 1 vez al día con bisoprolol fumarato resulta en menos variación interindividual doble en las concentraciones plasmáticas máximas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis administrada en el intervalo de 2.5 a 20 mg. La vida media de eliminación plasmática es de 9-12 horas y es ligeramente más larga en pacientes de edad avanzada, en parte debido a la disminución de la función renal. El estado estacionario se alcanza a los 5 días con una dosis diaria. En poblaciones jóvenes y personas mayores, la acumulación en plasma es baja, el factor de acumulación varía de 1.1 a 1.3, y es lo que se esperaría a partir de la vida media y dosificación 1 vez al día. Bisoprolol se elimina igualmente por las vías renales y no renales con aproximadamente 50% de la dosis, aparece sin cambios en la orina y el resto en forma de metabolitos inactivos. En los seres humanos, los metabolitos conocidos son lábiles o no tienen actividad farmacológica conocida. Menos del 2% de la dosis se excreta en las heces. Las características farmacocinéticas de los dos enantiómeros son similares. Bisoprolol no se metaboliza por el citocromo P450 D6 II (debrisoquina hidroxilasa). Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se absorbe bien (65% -75%) después de la administración oral. La absorción de hidroclorotiazida se reduce en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Después de dosis orales de 12.5-100 mg, se observan rangos de concentraciones plasmáticas máximas de 70 a 490 ng/ml dentro de 1-5 horas desde la administración. Las concentraciones en plasma están linealmente relacionadas con la dosis administrada. Las concentraciones de hidroclorotiazida son 1.6-1.8 veces más altas en sangre completa que en el plasma. Se ha informado que la unión a las proteínas del plasma es de aproximadamente 40% al 68%. La vida media de la eliminación plasmática es de 6-15 horas. La hidroclorotiazida es eliminada principalmente por las vías renales. Después de dosis orales de 12.5-100 mg, el 55% -77% de la dosis administrada aparece en orina y más del 95% de la dosis absorbida se excreta en la orina como fármaco inalterado. En pacientes con enfermedad renal, las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida aumentan y la vida media de eliminación se prolonga. Farmacodinamia: Bisoprolol fumarato: Los hallazgos en estudios hemodinámicos clínicos con bisoprolol fumarato son similares a los observados con otros beta-bloqueadores. El efecto más destacado es el efecto cronotrópico negativo, dando una reducción de la frecuencia cardíaca en reposo y el ejercicio. Hay una caída en el rendimiento cardíaco en reposo y ejercicio, observándose pocos cambios en el volumen sistólico, y sólo un pequeño aumento en la presión de la aurícula derecha, o presión capilar pulmonar en reposo o durante el ejercicio. En voluntarios normales, la terapia con bisoprolol fumarato resultó en una reducción de la taquicardia inducida por isoproterenol y ejercicio. El máximo efecto se produjo a las 1-4 horas post-dosis. Generalmente, los efectos persistieron durante 24 horas a dosis de 5 mg o más. En ensayos clínicos controlados, el fumarato de bisoprolol administrado en una dosis única diaria ha demostrado ser un eficaz agente antihipertensivo cuando se usa solo o concomitantemente con diuréticos tiazídicos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de fumarato de bisoprolol no ha sido completamente establecido. Los factores que pueden estar implicados incluyen: 1) Disminución del gasto cardíaco, 2) La inhibición de la liberación de renina por el riñón, 3) Disminución del flujo simpático tónico de los centros vasomotores en el cerebro. En estudios en animales y humanos se ha demostrado una selectividad Beta₁ del fumarato de bisoprolol. No se observaron efectos a dosis terapéuticas sobre la densidad de los receptores beta₂-adrenérgicos. Se han realizado estudios de la función pulmonar en voluntarios sanos, asmáticos y pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las dosis de fumarato de bisoprolol variaron de 5 a 60 mg, atenolol 50 a 200 mg, metoprolol a partir de 100 a 200 mg, y propranolol 40 a 80 mg. En algunos estudios, se observaron incrementos leves, asintomáticos de resistencia de la vía aérea (AWR) y disminución en volumen espiratorio forzado (FEV1) con dosis de fumarato de bisoprolol 20 mg y superior, similar a los pequeños incrementos en AWR observados con otros agentes beta-bloqueadores cardioselectivos. Los cambios inducidos por beta-bloqueadores con todos los agentes fueron revertidos por terapia broncodilatadora. Los estudios electrofisiológicos en humanos han demostrado que el fumarato de bisoprolol reduce significativamente el ritmo cardíaco, aumenta el tiempo de recuperación del nódulo sinusal, prolonga los períodos refractarios del nodo AV, y con la estimulación auricular rápida, prolonga la conducción AV. Hidroclorotiazida: Los efectos agudos de las tiazidas se cree que resultan de una reducción en el volumen de sangre y gasto cardíaco secundario a un efecto natriurético, aunque también ha sido propuesto un mecanismo vasodilatador directo. Con la administración crónica, el volumen de plasma vuelve a la normalidad, pero la resistencia vascular periférica se reduce. Las tiazidas no afectan la presión arterial normal. El inicio de la acción se produce dentro de las 2 horas de la administración, el efecto máximo se observa alrededor de 4 horas, y la actividad persiste durante hasta 24 horas.