Mercados del Sur S.A.

Cada frasco-ampolla contiene: Paclitaxel (como nanopartículas de Paclitaxel ligado a Albúmina) 100 mg. Luego de la reconstitución, cada ml de la suspensión contiene: 5 mg de Paclitaxel (como nanopartículas de Paclitaxel ligadas a Albúmina). Excipientes: Solución de Albúmina Humana 700-1100 mg.

Abraxane^®, un inhibidor de los microtúbulos, es una forma de paclitaxel unida a albúminas con un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 130 nanómetros. Paclitaxel existe en las partículas en estado no cristalino y amorfo. Abraxane^® se suministra como polvo blanco a amarillo, estéril, liofilizado para reconstitución con 20 ml de inyección de cloruro de sodio al 0.9%, USP antes de la infusión intravenosa. Cada vial descartable contiene 100 mg de paclitaxel (unido a albúmina humana) y aproximadamente 900 mg de albúmina humana (que contiene caprilato de sodio y acetiltriptofanato de sodio). Cada mililitro (ml) de suspensión reconstituida contiene 5 mg de paclitaxel. Abraxane^® no contiene solventes. El agente activo de Abraxane^® es paclitaxel. La denominación química de paclitaxel es 5•,20-Epoxi-1,2•,4,7•,10•,13•-hexahidroxitax-11-en-9-ona 4,10-díacetato 2-benzoato 13- éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. Paclitaxel es un polvo cristalino blanco a blanquecino cuya formula empírica es C47H51NO14 y su peso molecular es 853,91. Es altamente lipofílico, insoluble en agua y se funde a aproximadamente 216°C a 217°C.

Cáncer de mama metastásico: Abraxane^® está indicado para tratar el cáncer de mama en caso de fracasar la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina, a menos que esta esté clínicamente contraindicada. Cáncer de pulmón no microcítico: Abraxane^® está indicado para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico en combinación con carboplatino en pacientes que no son candidatos para cirugía curativa o terapia de radiación. Adenocarcinoma del páncreas: Abraxane^® está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma metastásico del páncreas, en combinación con gemcitabina.

Cáncer de mama metastásico: Tras fracasar la quimioterapia combinada para el cáncer de mama metastásico o la recidiva dentro de los 6 meses de quimioterapia adyuvante, la dosis recomendada de Abraxane^® es 260 mg/m² administrados en forma intravenosa sobre 30 minutos cada 3 semanas. Cáncer de pulmón no microcítico: La dosis recomendada de Abraxane^® es 100 mg/m² administrada como infusión intravenosa durante 30 minutos en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. Administrar gemcitabina inmediatamente después de Abraxane^® (ver Estudios clínicos). Adenocarcinoma del páncreas: La dosis recomendada de Abraxane^® es 125 mg/m² administrada como infusión intravenosa durante 30-40 minutos en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Administrar gemcitabina inmediatamente después de Abraxane^® en los días 1,8 y 15 de cada ciclo de 28 días (ver Estudios clínicos). Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa tratados con Abraxane^® pueden tener un riesgo mayor de toxicidades conocidas al paclitaxel. Suspender Abraxane^® si la AST > 10 x ULN o la bilirrubina > 5.0 x ULN. La Tabla 1 muestra las recomendaciones de ajuste de la dosis para el primer curso de terapia. En cáncer de mama metastásico, la dosis de Abraxane^® puede aumentarse de 130 mg/m² hasta 200 mg/m² en pacientes con insuficiencia hepática severa en los ciclos posteriores, según la tabla 1. En cáncer de pulmón no microcítico, reducir la dosis de Abraxane^® a 50 mg/m² en pacientes con insuficiencia hepática severa. En ciclos posteriores, la dosis de Abraxane^® podría incrementarse a 75 mg/m², según se tolere. Los pacientes deben tener un control estricto. Ver Tabla Recomendaciones de reducción de la dosis/discontinuación: Cáncer de mama metastásico: En los pacientes que presentan neutropenia severa (neutrófilos <500 células/mm³ durante 1 semana o más) o neuropatía sensitiva severa durante el tratamiento con Abraxane^®, debe reducirse la dosis a 220 mg/m² en los ciclos posteriores de Abraxane^®. En caso de recurrencia de neutropenia severa o de neuropatía sensitiva severa, efectuar una nueva reducción de la dosis a 180 mg/m². En caso de neuropatía sensitiva de Grado 3, interrumpir el tratamiento hasta la resolución a Grado 1 ó 2 y a continuación reducir la dosis para todos los ciclos posteriores de Abraxane^® (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones y Efectos colaterales). Cáncer de pulmón no microcítico: No administrar Abraxane^® en el día 1 del ciclo hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) sea al menos de 1.500 células/mm³ y el recuento plaquetario sea al menos de 100.000 células/mm³ (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones). En pacientes que desarrollan trombocitopenia o neutropenia severa suspender el tratamiento hasta que los recuentos se recuperen a un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 1.500 células/mm³ y un recuento de plaquetas de al menos 100.000 células/mm³, en el día 1 o un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500 células/mm³ y un recuento de plaquetas de al menos 50.000 células/mm³ en los días 8 ó 15 del ciclo. Al reiniciar la dosis, reducir permanentemente las dosis de Abraxane^® y carboplatino tal como figura en la tabla 2. Suspender Abraxane^® en caso de neuropatía periférica de Grado 3-4. Retomar Abraxane^® y carboplatino en dosis reducidas (ver Tabla 2) cuando la neuropatía periférica mejore a Grado 1 o se haya resuelto por completo (ver Advertencias y Precauciones y Efectos colaterales). Ver Tabla Adenocarcinoma del páncreas: En la Tabla 3 se suministran las reducciones de los niveles de dosis para pacientes con adenocarcinoma del páncreas, según se hace referencia en las Tablas 4 y 5. Ver Tabla En la Tabla 4 se brindan las modificaciones de la dosis recomendadas para neutropenia y trombocitopenia para pacientes con adenocarcinoma del páncreas. Ver Tabla En la tabla 5 se brindan las modificaciones de dosis recomendadas para otras reacciones adversas medicamentosas en pacientes con adenocarcinoma del páncreas. Ver Tabla Precauciones de preparación y administración: Abraxane^® es un fármaco citotóxico y por lo tanto debe manipularse con precaución, al igual que ocurre con otros compuestos de paclitaxel potencialmente tóxicos. Se recomienda usar guantes. Si Abraxane^® (polvo liofilizado o suspensión reconstituida) entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediatamente y a fondo con jabón y agua. Tras la exposición tópica a paclitaxel, las reacciones pueden incluir picazón, ardor y rojez. Si Abraxane^® entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse a fondo con agua abundante. Debido a la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorear de cerca el lugar de infusión por si esta se produce durante la administración del medicamento. Limitando el tiempo de infusión de Abraxane^® a 30 minutos, de acuerdo a las instrucciones, se reduce la probabilidad de reacciones asociadas a la infusión (ver Efectos colaterales). No es necesaria una medicación previa para evitar las reacciones de hipersensibilidad antes de la administración de Abraxane^®. Puede requerirse medicación previa en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al Abraxane^®. En los pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad severa al Abraxane^® no debería reiniciarse la terapia con esta droga (ver Advertencias y Precauciones). Preparación para administración intravenosa: Abraxane^® se presenta como polvo liofilizado estéril para su reconstitución antes de su uso. Para evitar errores, leer todas las instrucciones de preparación antes de la reconstitución. 1) En forma aséptica, reconstituir cada vial inyectando 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9%, USP. 2) Inyectar lentamente los 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9%, USP, durante por lo menos 1 minuto, usando una jeringa estéril para dirigir el flujo de la solución hacia el interior de la pared del vial. Ver Tabla 3) No inyectar la solución de cloruro de sodio al 0.9%, USP, directamente sobre el polvo liofilizado ya que se producirá espuma. 4) Una vez que se haya completado la inyección, dejar reposar el vial durante por lo menos 5 minutos para asegurar la humectación adecuada del polvo liofilizado. 5) Agitar suavemente y/o invertir el vial lentamente durante por lo menos 2 minutos hasta completar la disolución del polvo. Evitar la formación de espuma. 6) Si se forma espuma o grumos, se debe dejar reposar la solución durante por lo menos 15 minutos hasta que desaparezca la espuma. Cada ml de fórmula reconstituida contiene 5 mg/ml de paclitaxel (como nanopartículas de paclitaxel ligado a albúmina). La suspensión reconstituida debe tener un aspecto lechoso y homogéneo sin precipitados visibles. Si se observa precipitación o sedimentación, se debe invertir de nuevo el vial suavemente para asegurar la re-suspensión completa antes de su uso. Descartar la suspensión reconstituida si se observan precipitados. Descartar cualquier parte no usada. Calcular el volumen de dosis total exacta de suspensión de 5 mg/ml necesaria para el paciente y extraer lentamente el volumen de dosis de la suspensión reconstituida de la(s) ampolla(s) e introducirlo en la jeringa: Volumen de dosis (ml) = Dosis total (mg)/5 (mg/ml). Inyectar la cantidad apropiada de Abraxane^® reconstituido en una bolsa de infusión IV vacía, estéril [recipientes de cloruro de polivinilo (PVC) con plasticidad, bolsa IV de tipo PVC o no PVC]. No es necesario el uso de envases de solución especiales sin DEHP o de sets de administración para preparar o administrar perfusiones de Abraxane^®. El uso de dispositivos médicos que contengan aceite siliconado como lubricante (es decir, jeringas y bolsas intravenosas) para reconstituir y administrar Abraxane puede resultar en la formación de hebras proteináceas. Inspeccionar visualmente la suspensión reconstituida de Abraxane que esta dentro de la bolsa intravenosa antes de su administración. Desechar la suspensión reconstituida si se observan hebras proteináceas, particular o cambios de coloración. Estabilidad: Los viales sin abrir de Abraxane^® permanecen estables hasta la fecha indicada en el envase mientras se conserven a temperatura no mayor a 30°C en el envase original. El congelamiento o refrigeración no afectan negativamente la estabilidad del producto. Estabilidad de la suspensión reconstituida en el vial: Abraxane^® reconstituido en el vial debe usarse inmediatamente, pero puede mantenerse de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) por un máximo de 8 horas, en caso de ser necesario. Si no se usa inmediatamente, cada vial de suspensión reconstituida debe colocarse nuevamente en el estuche original para protegerlo de la luz intensa. Descartar cualquier parte no usada. Estabilidad de la suspensión reconstituida en la bolsa de infusión: La suspensión para infusión, cuando se prepara según las recomendaciones de la bolsa de infusión, debe usarse en forma inmediata. Refrigerarse entre 2° C a 8° C (36°F a 46°) y protegerse de la luz intensa por un máximo de 24 horas. El tiempo total combinado de almacenamiento refrigerado de Abraxane reconstituido dentro del vial y dentro de la bolsa de infusión es de 24 horas. Esto puede seguirse por un almacenamiento dentro de la bolsa de infusión a temperatura ambiente (aproximadamente 25° C) y expuesto a la luz por un máximo de 4 horas. Descartar cualquier parte no usada. Formas de dosificación y concentraciones: Para la suspensión inyectable: Polvo liofilizado con 100 mg de paclitaxel formulado como nanopartículas de paclitaxel ligadaso a albúmina en viales de uso único para ser reconstituido.

Abraxane^® no debería administrarse a pacientes con un recuento de neutrófilos inicial inferior a 1.500 células/mm³. La droga no debería administrarse nuevamente a pacientes que tuvieron una reacción de hipersensibilidad severa a Abraxane^®.

Efectos hematológicos: La supresión de la medula ósea (principalmente neutropenia) depende de la dosis y es una toxicidad limitante de dosis de Abraxane^®. En estudios clínicos, la neutropenia Grado 3-4 ocurrió en el 34% de pacientes con cáncer de mama metastásico y en el 47% de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en el 38% de los pacientes con cáncer pancreático. Se debe realizar un monitoreo en busca de mielotoxicidad por medio de hemogramas completos de forma frecuente, incluido uno previo a la dosis en el día 1 (en caso de MBC) y en los días 1, 8 y 15 (en caso de NSCLC y cáncer pancreático). No administrar Abraxane^® a pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) basal inferior a 1.500 células/mm³. En caso de presentarse neutropenia severa (<500 células/mm³ durante 7 días o más) en el transcurso del tratamiento con Abraxane^®, reducir la dosis de Abraxane^® en los ciclos posteriores en pacientes con MBC o NSCLC. En pacientes con MBC, reiniciar el tratamiento con ciclos cada 3 semanas de Abraxane^® luego de recuperar el ANC a un nivel >1.500 células/mm³ y las plaquetas aun nivel >100.000 células/mm³. En pacientes con NSCLC, reiniciar el tratamiento si se lo recomienda (ver Posología, Tabla 2) con dosis reducidas permanentemente tanto para Abraxane^® semanal como para carboplatino cada 3 semanas luego de recuperar el ANC a al menos 1500 células/mm³ y el recuento plaquetario a al menos 100.000 células/mm³ en el día 1 o el ANC a al menos 500 células/mm³ y el recuento plaquetario a al menos 50.000 células/mm³ en los días 8 o 15 del ciclo (ver Posología). En pacientes con adenocarcinoma del páncreas, suspender Abraxane y gemcitabina si el ANC es menor de 500 células/mm³ o las plaquetas son menos de 50.000 células/mm³ y posponer el inicio del siguiente ciclo si el ANC es menor de 1500 células/mm³ o el recuento de plaquetas es menor de 100.000 células/mm³ en el día 1 del ciclo. Reanudar el tratamiento con la reducción de dosis apropiada si se recomienda (ver Posología). Sistema nervioso: La neuropatía sensitiva es dependiente de la dosis y del esquema de dosis (ver Efectos colaterales). En general, ante la aparición de neuropatía sensitiva de Grado 1 ó 2 no es necesario modificar la dosis. En caso de presentarse neuropatía sensitiva ≥ de Grado 3, se recomienda interrumpir el tratamiento hasta la resolución a Grado 1 ó 2 de cáncer de mama metastásico o hasta la resolución a ≤Grado 1 de NSCLC y cáncer pancreático, seguido de una reducción de la dosis para todos los ciclos posteriores de Abraxane^® (ver Posología). Sepsis: Se observó sepsis en 5% de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron Abraxane^® en combinación con gemcitabina. La obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar constituyeron factores de riesgo de sepsis severa o fatal. Si un paciente se vuelve febril (independientemente del ANC), iniciar el tratamiento con antibióticos de amplio espectro. Para la neutropenia febril, interrumpir Abraxane^® y gemcitabina hasta que se resuelva la fiebre y el ANC sea ≥1500; luego reanudar el tratamiento a niveles de dosis reducidos (ver Posología). Neumonitis: Se observó neumonitis, incluidos algunos casos que fueron fatales, en 4% de los pacientes que recibieron Abraxane^® en combinación con gemcitabina. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis e interrumpir Abraxane^® y gemcitabina durante la evaluación de una presunta neumonitis. Luego de descartar una etiología infecciosa y tras realizar un diagnóstico de neumonitis, discontinuar permanentemente el tratamiento con Abraxane^® y gemcitabina. Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad severas y en ocasiones fatales, incluyendo reacciones anafilácticas. En los pacientes que hayan experimentado reacciones severas de hipersensibilidad a Abraxane^® no debe reiniciarse el tratamiento con esta droga. Insuficiencia hepática: Dado que la exposición y la toxicidad de paclitaxel pueden aumentar con la insuficiencia hepática, la administración de Abraxane^® en pacientes con esta insuficiencia debe realizarse con precaución. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden tener mayor riesgo de toxicidad, particularmente mielosupresión; estos pacientes deben monitorearse minuciosamente para detectar el desarrollo de mielosupresión profunda. No se recomienda Abraxane en pacientes que tengan una bilirrubina total >5 x ULN. Además, no se recomienda Abraxane en pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que tengan insuficiencia hepática moderada a severa (bilirrubina total >1.5 x ULN y AST ≤10 x ULN). La dosis inicial debe reducirse en pacientes que padezcan insuficiencia hepática moderada y severa (ver Posología, Uso en poblaciones específicas y Farmacología clínica). Albúmina (humana): Abraxane^® contiene albúmina (humana), un derivado de la sangre humana. Sobre la base de una selección eficiente de donantes y de procesos de elaboración del producto, existe un riesgo remoto de transmisión de enfermedades virales. También se considera extremamente remoto un riesgo teórico de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). No se han identificado casos de transmisión de enfermedades virales o CJD para la albumina. Uso en el embarazo: Abraxane^® puede causar danos al feto cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de partículas de paclitaxel unidas a proteínas a ratas durante la preñez en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos, sobre la base de la superficie corporal, provocó toxicidad fetal, incluso mortalidad intrauterina, aumento de reabsorciones, reducción del número de fetos vivos y malformaciones. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que reciben Abraxane^®. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras lo recibe, debe informarse a la paciente sobre el posible peligro para el feto. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben Abraxane^® (ver Uso en poblaciones específicas). Uso en hombres: Debe advertirse a los hombres que eviten engendrar un hijo mientras reciben Abraxane^® (ver Toxicología no clínica).

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) con el uso único de Abraxane^® en cáncer de mama metastásico son alopecia, neutropenia, neuropatía sensitiva, ECG anormal, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, aumento de AST, aumento de la fosfatasa alcalina, anemia, náusea, infecciones y diarrea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) de Abraxane^® en combinación con carboplatino para cáncer de pulmón no microcítico son anemia, neutropenia, trombocitopenia, alopecia, neuropatía periférica, náuseas y fatiga. Las reacciones adversas severas más comunes de Abraxane^® en combinación con carboplatino para cáncer de pulmón no microcítico son anemia (4%) y neumonía (3%). Las reacciones adversas más comunes que conllevaron a la discontinuación permanente de Abraxane^® fueron neutropenia (3%), trombocitopenia (3%) y neuropatía periférica (1%). Las reacciones adversas más comunes que conllevaron a la reducción de dosis de Abraxane^® fueron neutropenia (24%), trombocitopenia (13%) y anemia (6%). Las reacciones adversas que conllevaron a la suspensión o retraso de las dosis de Abraxane^® fueron neutropenia (41%), trombocitopenia (30%) y anemia (16%). En un estudio abierto, randomizado de Abraxane^® en combinación con gemcitabina para adenocarcinoma pancreático (ver Estudios clínicos), las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) seleccionadas (con una incidencia más elevada ≥5%) de Abraxane^® son neutropenia, fatiga, neuropatía periférica, náuseas, alopecia, edema periférico, diarrea pirexia, vómitos, disminución del apetito, sarpullido y deshidratación. Las reacciones adversas serias más frecuentes de Abraxane^® (con una incidencia más elevada ≥1%) son pirexia (6%), deshidratación (5%), neumonía (4%) y vómitos (4%). Las reacciones adversas más frecuentes que resultan en la discontinuación permanente de Abraxane^® son neuropatía periférica (8%), fatiga (4%) y trombocitopenia (2%). Las reacciones adversas más frecuentes que resultan en la reducción de la dosis de Abraxane^® son neutropenia (10%) y C. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la suspensión o retraso en la dosis de Abraxane^® son neutropenia (16%), trombocitopenia (12%), fatiga (8%), neuropatía periférica (15%), anemia (5%) y diarrea (5%). Experiencia en ensayos clínicos en cáncer de mama metastásico: La tabla 6 muestra la frecuencia de las reacciones adversas importantes en un ensayo comparativo al azar para los pacientes que recibieron Abraxane^® como único agente o una inyección de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Ver Tabla Experiencias de reacciones adversas por sistema corporal: Desórdenes hematológicos: La neutropenia dependió de la dosis y fue reversible. Entre los pacientes con cáncer de mama metastásico de un ensayo al azar, el recuento de neutrófilos disminuyo a menos de 500 células/mm³ (Grado 4) en el 9% de los pacientes tratados con una dosis de 260 mg/m², comparado con el 22% de los pacientes que recibieron una inyección de paclitaxel con una dosis de 175 mg/m². Se ha observado pancitopenia en los ensayos clínicos. Infecciones: Se informaron episodios infecciosos en el 24% de los pacientes tratados con Abraxane^®. Las complicaciones infecciosas informadas con más frecuencia fueron candidiasis oral, infecciones de las vías respiratorias y neumonía. Reacciones de hipersensibilidad (HSRs): Se produjeron reacciones de hipersensibilidad de Grado 1 ó 2 el día de la administración de Abraxane^®, que consistieron en disnea (1%) y rubor, hipotensión, dolor en el pecho y arritmia (todos <1%). No se estudió el uso de Abraxane^® en pacientes que mostraron hipersensibilidad previa a la inyección de paclitaxel o a la albúmina humana. Cardiovasculares: Se produjo hipotensión, durante la infusión de 30 minutos, en el 5% de los pacientes. La bradicardia, durante la infusión de 30 minutos, se produjo en <1% de los pacientes. Estos cambios de los signos vitales la mayoría de las veces no tuvieron síntomas ni precisaron una terapia específica o la interrupción del tratamiento. Se produjeron reacciones cardiovasculares severas posiblemente relacionadas con el agente único Abraxane^® en aproximadamente el 3% de los pacientes. Estas reacciones incluyeron isquemia/infarto cardíaco, dolor de pecho, paro cardíaco, taquicardia supra ventricular, edema, trombosis, tromboembolia pulmonar, embolia pulmonar e hipertensión. Se informaron casos de accidentes cerebrovasculares (apoplejías) y ataques isquémicos transitorios. Las anormalidades de los electrocardiogramas (ECG) fueron comunes entre los pacientes al inicio. Las anormalidades de los ECG en estudio generalmente no produjeron síntomas, no fueron limitantes de la dosis y no precisaron intervenciones. Se observaron anormalidades de ECG en el 60% de los pacientes. Entre los pacientes con ECG normal antes de ingresar al estudio, el 35% desarrollo una característica anormal mientras estuvo en el estudio. Las modificaciones de ECG informadas con más frecuencia fueron anormalidades de re polarización no específicas, bradicardia sinusal y taquicardia sinusal. Respiratorios: Se informaron disnea (12%), tos (7%) y neumotórax (<1%) tras el tratamiento con Abraxane^®. Neurológicos: La frecuencia y gravedad de la neuropatía sensitiva aumentaron con la acumulación de la dosis. La neuropatía sensitiva fue la causa de la interrupción de Abraxane^® en 7/229 (3%) pacientes. Veinticuatro pacientes (10%) tratados con Abraxane^® desarrollaron neuropatía periférica de Grado 3; de estos pacientes, 14 tuvieron una mejora documentada tras un promedio de 22 días; 10 pacientes reanudaron el tratamiento con una dosis reducida de Abraxane^® y 2 lo interrumpieron debido a una neuropatía periférica. De los 10 pacientes sin mejoría documentada, 4 interrumpieron el estudio debido a una neuropatía periférica. No se observaron neuropatías sensitivas de Grado 4. Solo se observó un incidente de neuropatía motora (Grado 2) en uno de los brazos del ensayo controlado. Trastornos de la visión: Se produjeron disturbios oculares/visuales en el 13% de todos los pacientes (n=366) tratados con Abraxane^® y el 1% fue severo. Se informaron casos severos (queratitis y visión borrosa) en pacientes que recibieron dosis mayores a las recomendadas (300 ó 375 mg/m²). Estos efectos generalmente fueron reversibles. Artralgia/mialgia: Los síntomas generalmente fueron transitorios, se produjeron 2 ó 3 días después de la administración de Abraxane^® y desaparecieron a los pocos días. Hepáticos: Se informaron aumentos de la GGT de Grado 3 ó 4 en el 14% de los pacientes tratados con Abraxane^® y en el 10% de los pacientes tratados con una inyección de paclitaxel en un ensayo al azar. Renales: En total, el 11% de los pacientes tuvo un aumento de la creatinina; el 1% fue severo. Las toxicidades renales no produjeron interrupciones, reducciones o demoras de la dosis. Otras reacciones clínicas: Se informaron cambios en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración de la base de las uñas). Se produjo edema en el 10% de los pacientes; ningún paciente tuvo edema severo. También se informaron deshidratación y pirexia. Experiencia de ensayos clínicos en cáncer de pulmón no microcítico: Las reacciones adversas fueron evaluadas en 514 pacientes tratados con Abraxane^®/carboplatino y en 524 pacientes tratados con inyección de paclitaxel/carboplatino que recibieron tratamiento sistémico de primera línea para cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado (etapa IIIB) o metastásico (IV) en un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado. Abraxane^® fue administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos con una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La inyección de paclitaxel fue administrada como infusión intravenosa durante 3 horas con una dosis de 200 mg/m², luego de la premedicación. En ambos grupos de tratamiento, se administro carboplatino de forma intravenosa a una dosis de AUC = 6 mg•min/ml en el día 1 de cada ciclo de 21 días luego de finalizar la infusión de Abraxane^®/paclitaxel. Las diferencias en la dosis y el esquema de paclitaxel entre los 2 grupos limitan la comparación directa de reacciones adversas dependientes de la dosis y el esquema. Entre los pacientes evaluables con respecto a las reacciones adversas, la mediana de edad era de 60 años, el 75% eran hombres y el 81% eran de raza blanca, el 49% tenía adenocarcinoma, el 43% tenía cáncer de pulmón de células escamosas, el 76% tenía la escala ECOG PS 1. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento. Las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia ≥10) fueron observadas a una incidencia similar en pacientes tratados con Abraxane^® más carboplatino y tratados con inyección de paclitaxel más carboplatino: alopecia 56%, náuseas 27%, fatiga 25%, apetito disminuido 17%, astenia 16%, constipación 16%, diarrea 15%, vómitos 12%, disnea 12% y rash 10% (las tasas de incidencia son para el grupo de tratamiento de Abraxane^® más carboplatino). Ver Tabla Ver Tabla En el grupo tratado con Abraxane^® más carboplatino, 17/514 (3%) pacientes desarrollaron neuropatía periférica Grado 3 y ningún paciente desarrollo neuropatía periférica Grado 4. La neuropatía Grado 3 mejoró a Grado 1 o se resolvió en 10/17 pacientes (59%) luego de la interrupción o discontinuación de Abraxane^®. Experiencia en estudios clínicos en adenocarcinoma del páncreas: Se evaluaron reacciones adversas en 421 pacientes que recibieron Abraxane^® más gemcitabina y 402 pacientes que recibieron gemcitabina para el tratamiento sistémico de primera línea adenocarcinoma metastásico del páncreas en un estudio abierto, controlado, randomizado, multinacional y multicéntrico. Los pacientes recibieron una mediana de duración del tratamiento de 3.9 meses en el grupo de Abraxane^®/gemcitabina y 2.8 meses en el grupo de gemcitabina. Para la población tratada, la mediana de la intensidad de dosis relativa para la gemcitabina fue del 75% en el grupo de Abraxane^®/gemcitabina y del 85% en el grupo de gemcitabina. La mediana de intensidad de dosis relativa de Abraxane^® fue del 81%. La Tabla 9 muestra la frecuencia y la severidad de las anormalidades detectadas en laboratorio que ocurrieron a una incidencia mayor para toxicidades Grados 1-4 (≥5%) o para toxicidad Grado 3-4 (≥2%) en pacientes tratados con Abraxane^® más gemcitabina. Ver Tabla La Tabla 10 muestra la frecuencia y la severidad de reacciones adversas que ocurrieron con una diferencia ≥5% para todos los grados o ≥2% para Grado 3 o superior en el grupo tratado con Abraxane^® más gemcitabina en comparación con el grupo con gemcitabina. Ver Tabla Las reacciones adversas clínicamente relevantes adicionales que se informaron en <10% de los pacientes con adenocarcinoma del páncreas que recibieron Abraxane^®/gemcitabina incluyeron: Infecciones e infestaciones: candidiasis oral, neumonía. Trastornos vasculares: hipertensión. Trastornos cardíacos: taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva. Trastornos oculares: edema macular cistoideo. Neuropatía periférica: Se produjo neuropatía periférica Grado 3 en 17% de los pacientes que recibieron Abraxane^®/gemcitabina en comparación con el 1% de los pacientes que recibieron solo gemcitabina; ningún paciente manifestó neuropatía periférica Grado 4. La mediana del tiempo hasta la primera ocurrencia de neuropatía periférica Grado 3 en la rama de Abraxane^® fue de 140 días. Tras la suspensión de la dosis de Abraxane^®, la mediana del tiempo hasta la mejoría de neuropatía periférica Grado 3 a ≤Grado 1 fue de 29 días. De los pacientes tratados con Abraxane^® neuropatía periférica Grado 3, el 44% reanudaron Abraxane^® a una dosis reducida. Sepsis: Se produjo sepsis en 5% de los pacientes que recibieron Abraxane/gemcitabina en comparación con 2% de los pacientes que recibieron solo gemcitabina. La sepsis se produjo tanto en pacientes con y sin neutropenia. Los factores de riesgo de sepsis incluyeron obstrucción biliar o presencia de un stent biliar. Neumonitis: Se produjo neumonitis en 4% de los pacientes que recibieron Abraxane^®/gemcitabina en comparación con el 1% de los pacientes que recibieron gemcitabina sola. Dos de 17 pacientes en la rama de Abraxane^® con neumonitis murieron. Experiencia tras la comercialización con Abraxane^® y otras fórmulas de paclitaxel: A menos que se indique lo contrario, las referencias a continuación indican las reacciones adversas identificadas durante el uso tras la aprobación de Abraxane^®. Dado que estas reacciones se informaron en forma voluntaria de una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular en forma confiable la frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de la droga. En algunos casos, puede esperarse que con Abraxane^® se produzcan reacciones severas observadas con la inyección de paclitaxel. Reacciones de hipersensibilidad: Se informaron reacciones de hipersensibilidad severas y algunas veces fatales con Abraxane^®. No se ha estudiado el uso de Abraxane^® en pacientes que previamente mostraron hipersensibilidad a la inyección de paclitaxel o a la albúmina humana. Cardiovasculares: Hubo informes de insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda con Abraxane^®. La mayoría de las personas había recibido tratamiento previo con fármacos cardiotóxicos, como por ejemplo antraciclinas, o padecía una enfermedad cardíaca subyacente. Respiratorias: Hubo informes de neumonitis, neumonía intersticial y embolia pulmonar en pacientes que recibieron Abraxane^®, informes de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente. Se recibieron informes de fibrosis pulmonar como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel y esta también puede observarse con Abraxane^®. Neurológicas: Se informaron parálisis nerviosa craneana y paresia de las cuerdas vocales, así como la produjo íleo paralítico. Trastornos de la visión: Los informes en la literatura de potenciales evocados visuales anormales en pacientes tratados con inyección de paclitaxel sugieren un daño persistente del nervio óptico. Esto también puede observarse con Abraxane^®. Ha sido reportada la reducción de la agudeza visual debido a edema macular cistoide (CME) durante el tratamiento con Abraxane^® así como con otros taxanes. El CME mejora y la agudeza visual puede restituirse a su estado original luego de la suspensión del tratamiento. Hepáticas: Se recibieron informes de necrosis hepática y encefalopatía hepática que produjeron la muerte como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel y esto puede ocurrir tras el tratamiento con Abraxane^®. Gastrointestinales (GI): Hubo informes de obstrucción gastrointestinal, perforación intestinal, pancreatitis y colitis isquémica tras el tratamiento con Abraxane^®. Hubo informes de enterocolitis neutropénica (tiflitis), a pesar de la administración concomitante de G-CSF, en los pacientes tratados solo con inyección de paclitaxel y en combinación con otros agentes quimioterápicos. Reacción en el sitio de inyección: Hubo informes de extravasación de Abraxane^®. Debido a la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorear de cerca el lugar de infusión de Abraxane^® por si esta se produce durante la administración del medicamento. Se informaron reacciones severas tales como flebitis, celulitis, endurecimiento, necrosis y fibrosis como parte de la supervisión continua de la seguridad de la inyección de paclitaxel. En algunos casos, el inicio de la reacción en el lugar de la inyección de paclitaxel en los pacientes inyectados se produjo durante una infusión prolongada o demoró de 1 semana a 10 días. Se informó recurrencia de reacciones cutáneas en el lugar de una extravasación previa tras la administración de la inyección de paclitaxel en un lugar diferente, es decir, "recuerdo". Otras reacciones clínicas: Se observaron reacciones cutáneas, incluso erupción generalizada o maculopapular, eritema y prurito con Abraxane^®. Hubo informes de casos de reacciones de fotosensibilidad, fenómeno de recuerdo de radiación y en algunos pacientes previamente expuestos a la capecitabina, se han notificado casos de eritrodisestesia palmar-plantar. Se informaron síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Hubo informes de conjuntivitis, celulitis y aumento del lagrimeo con la inyección de paclitaxel. Exposición accidental: No se recibieron informes de exposición accidental a Abraxane^®. Sin embargo, con la inhalación de paclitaxel se informaron disnea, dolor de pecho, ardor ocular, dolor de garganta y náusea. Tras la exposición tópica, las reacciones incluyeron picazón, ardor y enrojecimiento.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Embarazo categoría D (ver Advertencias). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan Abraxane^®. Sobre la base de su mecanismo de acción y los descubrimientos en animales, Abraxane^® puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras recibe esta droga, debe advertírsele sobre el posible peligro para el feto. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben Abraxane^®. La administración a ratas de partículas de paclitaxel unidas a proteínas durante la preñez, en los días de gestación 7 a 17 con dosis de 6 mg/m² (aproximadamente el 2% de la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m²) provocaron toxicidad fetal, según indica la mortalidad intrauterina, aumento de las reabsorciones (hasta 5 veces), reducción del número de fetos vivos y malformaciones, reducción del peso corporal fetal y aumento de las malformaciones fetales. Las anormalidades fetales incluyeron malformaciones de los tejidos blandos y esqueléticos, tales como ojo abultado, retina doblada, microftalmia y dilatación de los ventrículos cerebrales. También se produjo una incidencia menor de malformaciones de los tejidos blandos y esqueléticos con 3 mg/m² (aproximadamente el 1% de la dosis diaria máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m²). Lactancia: Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche materna. Paclitaxel y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas lactantes. Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas severas en lactantes, debe tomarse una decisión respecto a la continuidad o la interrupción del fármaco, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico: No se han evaluado la seguridad y la eficacia de Abraxane^® en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: De los 229 pacientes de un estudio al azar que recibieron Abraxane^® para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, el 13% tenía por lo menos 65 años de edad y < 2% tenía 75 años o más. No se produjeron toxicidades notablemente más frecuentes entre los pacientes que recibieron Abraxane^®. Posteriormente se realizó un análisis agrupado con 981 pacientes que recibieron Abraxane^® como monoterapia para cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15% tenían 65 años o más y el 2% tenían 75 años o más. En los pacientes de 65 años o mayores se observó una mayor incidencia de epistaxis, diarrea, deshidratación, fatiga y edema periférico. De los 514 pacientes en el estudio aleatorizado que recibieron Abraxane^® y carboplatino para el tratamiento de primera línea de cáncer de pulmón no microcítico, el 31% tenía 65 años de edad o más y el 3.5% tenían 75 años de edad o más. La mielosupresión, neuropatía periférica y artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de menos de 65 años. No se observó una diferencia total en efectividad, tal como se midió por medio de tasas de respuesta entre pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes de menos de 65 años. De los 431 pacientes en el estudio randomizado que recibieron Abraxane^® y gemcitabina para el tratamiento de primera línea de adenocarcinoma pancreático, el 41% tenía 65 años de edad o más y el 10% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias totales en la efectividad entre pacientes que tenían 65 años o más y pacientes más jóvenes. En los pacientes de 65 años o más fue más frecuente diarrea, disminución del apetito, deshidratación y epistaxis que en los pacientes menores de 65 años. Los estudios clínicos de Abraxane^® no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes con cáncer pancreático que tuviera 75 años y más para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. Pacientes con insuficiencia hepática: La exposición al paclitaxel puede ser mayor en pacientes con insuficiencia hepática que en los pacientes con función hepática normal. La dosis inicial de Abraxane^® debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa. No administrar Abraxane^® en pacientes con una bilirrubina total >5 x ULN o una AST >10 x ULN (ver Posología, Advertencias y Farmacología clínica). No administrar en pacientes con adenocarcinoma metastásico del páncreas que tengan insuficiencia hepática moderada a severa (ver Posología). Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado el uso de Abraxane^® en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina calculado ≥30 a <90 ml/min) (ver Farmacología clínica). Los datos son insuficientes como para permitir recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina calculado <30 ml/min).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. En ausencia de estudios clínicos formales de interacciones medicamentosas, debe tenerse cuidado al administrar Abraxane^® conjuntamente con medicamentos inhibidores (por ejemplo: ketoconazol y otros antifúngicos imidazólicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) conocidos de CYP2C8 o de CYP3A4.

No se conocen antídotos para la sobredosis de Abraxane^®. Las principales complicaciones previstas de la sobredosis serian la mielosupresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con Tecnofarma al télefono 225949201 o a la dirección electrónica: www.tecnofarma.cl

Envase conteniendo 1 frasco-ampolla.

Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Abraxane^® es un inhibidor de microtúbulos que estimula el ensamblado de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización. Esta estabilización inhibe la dinámica de reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares vitales en las fases mitótica e interfase. Paclitaxel induce la formación de grupos anormales o "haces" de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos múltiples de microtúbulos durante la mitosis. Farmacocinética: Absorción: Estudios clínicos determinaron la farmacocinética de paclitaxel total tras perfusiones de 30 a 180 minutos de Abraxane^® con niveles de dosis de 80 a 375 mg/m². Los niveles de dosis de mg/m² se refieren a mg de paclitaxel en Abraxane^®. Tras la administración intravenosa de Abraxane^®, las concentraciones plasmáticas de paclitaxel disminuyeron en forma bifásica; la disminución rápida inicial representa la distribución al compartimiento periférico y la segunda fase más lenta representa la eliminación de la droga. La exposición a la droga (AUCs) fue proporcional a la dosis de 80 a 375 mg/m² y la farmacocinética de paclitaxel fue independiente de la duración de la administración intravenosa de Abraxane^®. Los datos farmacocinéticos de 260 mg/m² de Abraxane^® administrado durante una infusión de 30 minutos se compararon con la farmacocinética de 175 mg/m² de inyección de paclitaxel durante una infusión de 3 horas. El clearance fue mayor (43%) y el volumen de distribución de Abraxane^® también fue mayor (53%) al de la inyección de paclitaxel. No hubo diferencias en las vidas medias terminales. Distribución: Luego de la administración de Abraxane a pacientes con tumores sólidos, el paclitaxel se distribuye uniformemente en las células sanguíneas y en el plasma y se une significativamente a las proteínas plasmáticas (94%). En un estudio comparativo intrapaciente, la fracción de paclitaxel no ligado en el plasma fue significativamente mayor con Abraxane (6.2%) que con paclitaxel basado en solventes (2.3%). Esto contribuye a una exposición significativamente mayor al paclitaxel no ligado con Abraxane en comparación con paclitaxel basado en solventes, donde la exposición total es comparable. Los estudios in vitro de unión a las proteínas séricas humanas usando concentraciones de paclitaxel que variaron de 0.1 a 50 µg/ml indicaron que la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectaron la unión a proteínas del paclitaxel. El volumen de distribución total es de aproximadamente 1741 I; el gran volumen de distribución indica una extensa distribución extravascular y/o unión tisular del paclitaxel. Metabolismo: Estudios in vitro con microsomas de hígado humano y preparados de tejidos mostraron que paclitaxel fue metabolizado principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel por CYP2C8; y a 2 metabolitos menores, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6α, 3'-p-dihidroxipaclitaxel, por CYP3A4. In vitro, el metabolismo de paclitaxel a 6α-hydroxypaclitaxel fue inhibido por una cantidad de agentes (ketoconazol, verapamilo, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, teniposido, etoposido y vincristina), pero las concentraciones usadas excedieron las encontradas in vivo tras dosis terapéuticas normales. La testosterona, el 17α-etinil estradiol, el ácido retinoico y quercetina, un inhibidor especifico de CYP2C8, también inhibieron la formación de 6α- hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética de paclitaxel también puede modificarse in vivo como consecuencia de las interacciones con compuestos que son medios, inductores o inhibidores de CYP2C8 y/o CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas). Eliminación: En el rango de dosis clínica de 80 a 300 mg/m², el aclaramiento total promedio de paclitaxel varía entre 13 y 30 I/h/m² y la vida media terminal promedio varía entre 13 y 27 horas. Tras una infusión de 30 minutos de dosis de 260 mg/m² de Abraxane^®, los valores medios de la recuperación urinaria acumulativa de la droga no metabolizada (4%) indicaron una amplia clearance no renal. Menos del 1% de la dosis total administrada se excretó en la orina como los metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel y 3'-p-hidroxipaclitaxel. La excreción fecal fue aproximadamente el 20% de la dosis total administrada. Poblaciones específicas: Farmacocinética en la insuficiencia hepática: El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de paclitaxel luego de la administración de Abraxane se estudió en pacientes con tumos res sólidos avanzados. Los resultados mostraron que la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >1 a ≤1.5 x ULN, AST ≤10 x ULN, n=8) no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de paclitaxel. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1.5 a ≤3 x ULN, AST ≤10 x ULN, n=5) tuvieron una disminución de la tasa de eliminación de paclitaxel del 22% al 26% y un aumento aproximado del 20% en el AUC promedio de paclitaxel en comparación con los pacientes con función hepática normal (bilirrubina total ≤ULN, AST ≤ULN, n=130 (ver Posología y Administración y Uso en poblaciones específicas). La eliminación de paclitaxel muestra una correlación inversa con la bilirrubina total y una correlación positiva con la albúmina sérica. Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos indican que no existe correlación entre la función hepática (según lo indicado por la albúmina basal o por el nivel de bilirrubina total) y la neutropenia luego de los ajustes por exposición a Abraxane. No se dispone de datos farmacocinéticos para pacientes con bilirrubina total > x ULN o para los pacientes con adenocarcinoma metastásico del páncreas (ver Posología y administración , y Uso de poblaciones específicas). Farmacocinética en la insuficiencia renal: El efecto de la insuficiencia renal preexistente leve (aclaramiento de creatinina ≥60 a <90 ml/min, n=61) o moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 a <60 ml/min, n=23) sobre la farmacocinética de paclitaxel luego de la administración de Abraxane se estudió en pacientes con tumores sólidos avanzados. La insuficiencia renal leve a moderada no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la tasa de eliminación máxima y la exposición sistémica (AUC y C_max) de paclitaxel (ver Uso en poblaciones específicas). Otros factores intrínsecos: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de Abraxane muestran que el peso corporal (40 a 143 kg), el área de superficie corporal (1.3 a 2.4 m²), el sexo, la raza (asiática vs. blanca), la edad (24 a 85 años) y el tipo de tumor sólido no tienen un efecto clínicamente importante sobre la tasa de eliminación máxima y la exposición sistémica (AUCX y C_max) de paclitaxel. Interacciones farmacocinéticas entre carboplatino y Abraxane^®: La administración de carboplatino inmediatamente después de completar la infusión de Abraxane^® en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no causó cambios clínicamente importantes en la exposición a paclitaxel. La media de AUC_inf observada de carboplatino libre fue aproximadamente un 23% más alta que el valor a alcanzar (6 min*mg/ml) pero su vida media y el clearance fueron consistentes con los reportados en la ausencia de paclitaxel. Interacciones farmacocinéticas entre Abraxane^® y gemcitabina: No se han estudiado las interacciones farmacocinéticas entre Abraxane^® y gemcitabina en humanos. Toxicología no clínica: Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de Abraxane^®. Paclitaxel ha demostrado ser clastogenico in vitro (induce aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) e in vivo (test de micronúcleos en ratones). Abraxane^® no produjo mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación génica CHO/HGPRT. La administración a ratas macho de 42 mg/m² de partículas de paclitaxel unidas a proteínas sobre una base semanal (aproximadamente el 16% de la exposición máxima diaria recomendada para humanos sobre la base de la superficie corporal) por 11 semanas antes del apareamiento con ratas hembra no tratadas produjo una reducción significativa de la fertilidad, acompañada por una disminución de las tasas de preñez y un aumento de la pérdida de embriones en las hembras apareadas. También se observó una baja incidencia de anormalidades fetales esqueléticas y del tejido blando con dosis de 3 y 12 mg/m²/semana en este estudio (aproximadamente del 1 al 5% de la exposición máxima diaria recomendada para humanos sobre la base de mg/m²). Se observó atrofia/degeneración testicular en estudios toxicológicos de dosis única en roedores a los que se les administraron partículas de paclitaxel unidas a proteínas con dosis inferiores a la dosis recomendada para humanos; las dosis fueron de 54 mg/m² en roedores y 175 mg/m² en perros. Estudios clínicos: Cáncer de mama metastásico: Datos procedentes de 106 pacientes reclutados en 2 ensayos clínicos abiertos no controlados y de 460 pacientes inscriptos en un ensayo comparativo y aleatorio avalan el uso de Abraxane^® en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Ensayos abiertos de un solo grupo: En un ensayo, se administró una dosis de 175 mg/m² de Abraxane^® en infusión durante 30 minutos a 43 pacientes con cáncer de mama metastásico. El segundo ensayo utilizó una dosis de 300 mg/m² en infusión de 30 minutos en 63 pacientes con cáncer de mama metastásico. Los ciclos se administraron con intervalos de 3 semanas. Se observaron respuestas objetivas en ambos estudios. Ensayo comparativo y aleatorio: Este ensayo multicéntrico se realizó en 460 pacientes con cáncer de mama metastásico, que fueron distribuidos al azar para recibir Abraxane^® a una dosis de 260 mg/m² dada como infusión de 30 minutos o una inyección de paclitaxel de 175 mg/m² dada como infusión de 3 horas. El 64% de los pacientes tenía una alteración del estado funcional (ECOG 1 ó 2) al comienzo del ensayo; el 79% tenía metástasis viscerales; y el 76% presentaba > 3 localizaciones metastásicas. El 14% de los pacientes no había recibido quimioterapia previa, el 27% había recibido quimioterapia solo durante el tratamiento adyuvante, el 40% como tratamiento de la enfermedad metastásicas y el 19% como tratamiento adyuvante y metastásico. El 59% de los pacientes recibió el medicamento de estudio como terapia en segunda línea o posteriores. El 77% de los pacientes había recibido tratamiento previo con antraciclinas. En este ensayo, los pacientes de la rama de tratamiento con Abraxane^® tenían una tasa de respuesta de la lesión a tratar reconciliada estadística y significativamente mayor (el punto final primario del ensayo) del 21.5% (95% CI: del 16.2% al 26.7%), comparado con el 11.1% (95% CI: del 6.9% al 15.1%) para los pacientes de la rama de tratamiento con inyección de paclitaxel. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general entre las 2 ramas del estudio. Ver Tabla Cáncer de pulmón no microcítico: Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado en 1052 pacientes sin tratamiento quimioterápicos previo con cáncer de pulmón no microcítico en etapa IIIb/IV para comparar Abraxane^® en combinación con carboplatino con inyección de paclitaxel en combinación con carboplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Abraxane^® fue administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días. La inyección de paclitaxel fue administrada como una infusión intravenosa durante 3 horas a una dosis de 200 mg/m², luego de la premeditación. En ambos grupos, de tratamiento, carboplatino fue administrado a una dosis de AUC = 6 mg•min/ml de forma intravenosa en el día 1 de cada ciclo 21 días luego de completar de Abraxane^®/infusión de paclitaxel. El tratamiento fue administrado hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de una toxicidad no aceptable. La medida de resultado de eficacia primaria fue la tasa de respuesta total tal como determino el comité central de revisión independiente por medio de las normativas RECIST (Versión 1.0). En la población con intención de tratar (todos aleatorizados), la mediana de edad era de 60 años, el 75%eran hombres, el 81% eran de raza blanca, el 49% tenían un adenocarcinoma, el 43% tenían cáncer de pulmón de células escamosas, el 76% tenía la escala ECOG PS 1, y el 73% fumaba o había fumado. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos de tratamiento en ambos grupos de estudio. Los pacientes en el grupo Abraxane^®/carboplatino tuvieron una mayor tasa de respuesta total estadísticamente significativa en comparación con pacientes en el grupo de inyección de paclitaxel/carboplatino (33% versus 25%). No había una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida total entre los 2 grupos de estudio. Ver Tabla Adenocarcinoma del páncreas: Se realizó un estudio abierto, randomizado, multinacional y multicéntrico en 861 pacientes que comparó Abraxane^® más gemcitabina frente a monoterapia de gemcitabina como tratamiento de primera línea del adenocarcinoma metastásico del páncreas. Los criterios clave de elegibilidad fueron estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70, nivel normal de bilirrubina, niveles de transaminasa ≤2.5 veces el límite superior normal (ULN) o ≤5 veces el ULN para pacientes con metástasis del hígado, sin quimioterapia citotóxica previa en el escenario adyuvante o para enfermedad metastásica, sin infección activa en curso que requiera terapia sistémica, y sin antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. Los pacientes con una rápida disminución del KPS (≥10%) o albúmina sérica (≥20%) durante el período de selección de 14 días previo a la randomización del estudio no fueron elegibles. Se randomizaron 861 pacientes (1:1) en la rama Abraxane^®/gemcitabina (N = 431) o en la rama gemcitabina (N = 430). La randomización se estratificó por región geográfica (Australia, Europa Occidental, Europa del Este o Norteamérica), KPS (70 a 80 vs. 90 a 100), y la presencia de metástasis hepáticas (sí vs. No). Los pacientes randomizados en Abraxane^®/gemcitabina recibieron Abraxane^® 125 mg/m² como infusión intravenosa durante 30 - 40 minutos seguido de gemcitabina 1000 mg/m² como infusión intravenosa durante 30 - 40 minutos en los Días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes ramdomizados en gemcitabina recibieron 1000 mg/m² como infusión intravenosa durante 30-40 minutos semanalmente por 7 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana en el Ciclo 1, luego como 1000 mg/m² en los Días 1, 8 y 15 de cada ciclo subsiguiente de 28 días. Los pacientes de ambas ramas recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable. La principal medición de resultados de eficacia fue la sobrevida total (OS). Otras mediciones de resultados fueron la sobrevida libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta total (ORR), ambas evaluadas mediante la revisión radiológica cegada central independiente usando RECIST (versión 1.0). En la población con intención de tratar (todos randomizados), la mediana de edad fue de 63 años (rango 27 - 88 años) con 42% ≥65 años; el 58% eran hombres; el 93% eran de raza blanca y el KPS era de 90-100 en el 60%. Las características de la enfermedad incluyeron 46% de pacientes con 3 o más sitios metastásicos; 84% de los pacientes tenía metástasis del hígado; y la ubicación de la lesión pancreática primaria fue en la cabeza (43%), en el cuerpo (31%) o en la cola (25%) del páncreas. En la tabla 14 se muestran los resultados de sobrevida total, sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta total. Ver Tabla En análisis exploratorios realizados en subgrupos clínicamente relevantes con una cantidad suficiente de individuos, los efectos del tratamiento en la sobrevida total fueron similares a aquellos observados en la población total del estudio.

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz intensa.

Mantener fuera del alcance de los niños.