Mercados del Sur S.A.

Cada frasco-ampolla contiene: Paclitaxel 30 mg. Excipientes: Aceite de Castor, Polioxil 35, Alcohol Etílico.

Todos los pacientes deben premedicarse para prevenir reacciones de hipersensibilidad severa. Dicha premedicación puede consistir en dexametasona 20 mg vía oral administrado 12 y 6 horas antes de paclitaxel difenhidramina (o equivalente) 50 mg I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel, y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V. 30 a 60 minutos antes de paclitaxel a dosis de 235 mg/m² administrado por vía I.V. durante 24 horas ha demostrado ser efectivo en pacientes con carcinoma metastático de ovario después que ha fallado la primera línea de tratamiento o quimioterapias subsecuentes. Dosis mayores con o sin G-CSF, han producido respuestas similares a 135 mg/m², la toxicidad neurológica y hematológica aumenta con la dosis, especialmente por encima de 190 mg/m². Preparación y administración: Atención: Paclitaxel es una droga anticancerosa citotóxica y como con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe guardarse precaución en su manejo. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de paclitaxel contacta la piel, lavar la misma completa e inmediatamente con agua y jabón. Si paclitaxel contacta las mucosas, enjuagarlas mismas con agua. La solución paclitaxel concentrado para infusión, debe diluirse antes de la infusión. Debe diluirse paclitaxel en solución de cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al 5% y dextrosa al 5% y cloruro de sodio al 0.9% o dextrosa al 5% en solución de Ringer, para obtener una concentración final de 0.3 a 1.2 mg/ml. Los productos de inyección parenteral deben inspeccionarse visualmente buscando particular o decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el recipiente la permitan. Después de la preparación la solución puede presentar turbiedad atribuible al vehículo de la formulación.

Los datos de la siguiente tabla corresponden a la experiencia obtenida de 402 pacientes enrolados en 8 estudios clínicos, con carcinoma de ovario o de mama. Ver Tabla Ninguna de las toxicidades observadas fueron influenciadas por la edad. La supresión de la actividad de la médula ósea es la toxicidad que limita la dosis de paclitaxel. La neutropenia es dosis-dependiente y rápidamente reversible. Fue frecuente la aparición de fiebre (19% de todos los tratamientos) y se asoció con neutropenia en un 5% de los cursos. El 35% de los pacientes presentó al menos un episodio infeccioso y el 13% de todos los cursos fueron asociados con un episodio infeccioso. Las complicaciones infecciosas más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario, infecciones del tracto respiratorio superior y sepsis. La trombocitopenia fue menos frecuente y marcada que la neutropenia; entre los días 8 y 9 se produce el descenso más marcado de plaquetas. Se presenta anemia (HB < 11g/dl) en el 90% de los pacientes. La incidencia y la severidad de la anemia parecen incrementarse con la exposición al paclitaxel. Anemia severa ocurrió en el 24% de los pacientes. El 19% de los cursos de paclitaxel se asociaron a una reacción de hipersensibilidad, pero sólo el 2% de los pacientes desarrolló un cuadro severo que requirió tratamiento y/o discontinuar la infusión de paclitaxel. Diarrea, hipotensión y dolor torácico fueron los síntomas más frecuentes. El 39% de los pacientes experimentó manifestaciones menores compatibles con hipersensibilidad a la medicación. Ninguna de las reacciones menores requirieron interrupción de la infusión con paclitaxel. Paclitaxel causa bradicardia asintomática transitoria en algunos pacientes, pero disritmias serias se desarrollan rara vez. Sin embargo, se produjeron significativos eventos cardiovasculares en un pequeño número de pacientes tratados con paclitaxel en ensayos clínicos. Estos incluyeron infarto del miocardio, fibración auricular, leve insuficiencia congestiva del corazón, taquicardia ventricular y supraventricular, arritmia ventricular, síndrome de Wenckebach, muerte súbita, hipotensión, inversión asintomática de la onda T, bloqueo aurículo-ventricular y detención asintomática sinusal. La mayoría de los episodios de bradicardias e hipotensión fueron asintomáticos y no requirieron tratamiento. El 19% de los pacientes que tenían ECG normal previo al estudio desarrollaron un trazado anormal, comparado con un 57% en el subgrupo con línea de base anormal. Las modificaciones más frecuentes observadas fueron anormalidades específicas en la repolarización, taquicardia sinusal y latidos prematuros. Debido a que no hubo grupo control, la relación entre paclitaxel y las alteraciones del ECG no son claras, y en caso de ser necesario debe indicar a requerimiento marcapaso transitorio o definitivo. De la neuropatía periférica, la única manifestación neurológica grave fue un ataque de gran mal, presentado por un paciente durante la infusión de paclitaxel que recurrió cuando se volvió a administrar. La neuropatía periférica se observó en el 62% de los pacientes, manifestándose frecuentemente como parestesia leve. La severidad de los síntomas aumenta con el incremento de la dosis. La neuropatía periférica resultante de terapia previa no es contraindicación para paclitaxel. En el 55% de los pacientes, se observó artralgia/mialgias leves que consistían en dolor en las grandes articulaciones y brazos y piernas. Los síntomas aparecen 2-3 días después de la administración de paclitaxel y se resuelven en pocos días. La incidencia y la severidad de la artralgia y de la mialgia fueron claramente dosis-dependientes y más frecuentes en pacientes que recibieron G-CSF. En pacientes con función hepática normal previa, la administración de paclitaxel indujo un aumento del 87% en la bilirrubina, 23% en la fosfatasa alcalina y 16% en las transaminasas AST (SGOT) y ALT (SGPT). No existe evidencia de toxicidad en pacientes con enzimas hepáticas elevadas. A las dosis recomendadas, se ha observado alopecia (en casi todos los pacientes) y efectos colaterales gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea y mucositis.

Los pacientes deben ser pre-tratados con corticoesteroides (como dexametasona), difenhidramina y antagonistas H₂ (como cimetidina o ranitidina) antes de recibir paclitaxel. Las reacciones de hipersensibilidad severas caracterizadas por disnea e hipotensión requieren tratamiento; han ocurrido angioedema y urticaria generalizada en el 2% de los pacientes que recibieron paclitaxel. Estas reacciones son, probablemente, mediadas por histamina. Aquellos pacientes que experimentaron reacciones de hipersensibilidad severa no deben ser expuestos al fármaco nuevamente. La supresión del funcionamiento de la médula ósea (neutropenia primariamente), es dosis-dependiente y es la toxicidad limitante de la dosis. La disminución de los neutrofilos llega a su punto mínimo con una media de 11 días. Se debe realizar monitoreo frecuente del recuento globular durante el tratamiento de paclitaxel. Los pacientes no deberían ser re-tratados con ciclos subsiguientes de paclitaxel hasta que los neutrofilos se recuperen por encina de 1500 cel/mm³ y las plaquetas por encima de 100000 cel/mm³. En los pacientes se han documentado anormalidades graves de la conducción del impulso eléctrico cardíaco. Deberá evitarse el contacto de la solución concentrada sin diluir con equipos plásticos de PVC utilizados para preparar soluciones. Con el objeto de minimizar la exposición del paciente al plastificador DEHP (di-(2-etilhexil)), que puede desprenderse de la bolsa de infusión de PVC, la solución diluida de paclitaxel deberá almacenarse en frascos de vidrio, polipropileno y administrarse a través de una línea de polietileno. Paclitaxel deberá administrarse con un filtro en la línea con una membrana microposora no mayor de 0.22 micrones.

En los estudios de Fase 1, utilizando dosis escalares de paclitaxel (110-200 mg/m²) y cisplatino (50 a 75 mg/m²) dados como una infusión secuencial, la mielosupresión fue más profunda cuando paclitaxel fue dado después del cisplatino que con la secuencia alternativa (paclitaxel antes de cisplatino). Los estudios farmacocinéticos de estos pacientes demostraron una disminución en el clearance de aproximadamente 33% cuando paclitaxel fue administrado después del cisplatino. Basado en datos in vitro, existe la posibilidad de una inhibición en el metabolismo de paclitaxel en pacientes tratados con ketoconazol. Por lo tanto debe tenerse cuidado cuando se trate pacientes con paclitaxel, en casos que estén recibiendo ketoconazol concomitante. En caso de neutropenia severa (<500 cél/mm³ por 7 días o más) durante un curso de paclitaxel, se recomienda una disminución en la dosis del 20% para los cursos subsiguientes. Los pacientes que han recibido terapia previa han experimentado mayor mielosupresión. Existe poca experiencia en esos pacientes con dosis superiores a 135 mg/m². Pacientes con historia de reacción de hipersensibilidad a productos que contienen Cremophor El (por ej.: concentrado de ciclosporina para inyección) no deben recibir paclitaxel. Los síntomas menores como enrojecimiento facial, reacciones cutáneas, disnea, hipotensión o taquicardia no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones severas como hipotensión que requiere tratamiento, disnea que requiere broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada requieren discontinuación inmediata de paclitaxel y un tratamiento sintomático agresivo. Si bien la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de sintomatología severa es inusual y requiere una reducción de la dosis en todos los ciclos subsecuentes de paclitaxel del 20%. No existe evidencia que la toxicidad de paclitaxel aumenta en pacientes con enzimas hepáticas elevadas, pero no hay información disponible para pacientes con colestasis severa previa. Debido a que el hígado juega un rol importante en el metabolismo de paclitaxel, debe tenerse precaución cuando se administra a pacientes con daño hepático severo. En estos estudios paclitaxel ha demostrado causar abortos, reducción en los cuerpos lúteos, reducción en las implantaciones en los fetos vivos, aumento de las reabsorciones y muertes embriofetales. Embarazo: Paclitaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Paclitaxel ha mostrado embrio y fototoxicidad en ratas y conejos. En estos estudios paclitaxel ha demostrado causar abortos, reducción en los cuerpos lúteos, reducción en las implantaciones en los fetos vivos, aumento de las reabsorciones y muertes embriofetales. No existen estudios en mujeres embarazadas. Si paclitaxel es usado durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, deberá informársele sobre los riesgos potenciales. Las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas para que eviten el embarazo durante la terapia con paclitaxel. Lactancia: No se sabe si paclitaxel se excreta por la leche humana. Debido a que muchas drogas se excretan por leche humana y por el potencial de reacciones adversas en niños que toman pecho, se recomienda suspender la lactancia natural cuando se recibe paclitaxel.

No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. La complicación primaria de la sobredosificación consistiría en supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.

Envase conteniendo 1 frasco-ampolla.

Paclitaxel es un producto natural con actividad antitumoral. El nombre químico es 4,10-diacetato 2-benzoato 13 -ester de 5 beta, 20 epoxi 1,2 alfa, 4,7 beta, 13 alfa hexahidroxitax-11-eno-9-ona con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilsoserina. Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotúbulo que promueve el ensamble de los microtúbulos de los dimeros de tubulina, estabilizando los microtúbulos por prevenir la depolimerización. Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización normal de la red de microtúbulos que es fundamental para la interfase y las funciones mitóticas de las células. La farmacocinética de paclitaxel ha sido evaluada en pacientes adultos cancerosos que recibieron dosis simples de 15 a 135 mg/m² administrada en infusión de 4 horas (n=36), 30-275 mg/m² administrada en infusión de 6 horas (h=36) y 135-275 mg/m² dado en infusión de 24 horas (n=54). Estudios "in vitro" de unión a proteínas humanas de suero, utilizando concentraciones de paclitaxel en un rango de 0.1-50 µg/ml, indican que entre un 89-98% de la droga está unida. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina, no afectan la unión a proteínas de paclitaxel. Después de la administración I.V. la concentración plasmática de la droga decae en forma bifásica. La rápida caída inicial representa la distribución al compartimiento periférico y una significativa eliminación de la droga. La fase lenta es debida, en parte, a un eflujo lento de la droga desde el compartimiento periférico. La vida media de eliminación fue estimada en un rango de 5.3 (4.6) a 17.4 (4.7) horas.

Concentrado para infusión: conservar en su envase original en heladera entre 2 y 8° C. El congelamiento no afecta adversamente el producto. Solución preparada para administración: a temperatura ambiente, es estable por 27 horas.