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Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) es un inhibidor esteroideo de la aromatasa, irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En mujeres post-menopáusicas, los estrógenos se producen principalmente de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La deprivación de estrógeno a través de la inactivación de la aromatasa es un tratamiento efectivo y selectivo para el cáncer de mama hormona-dependiente en mujeres post-menopáusicas. En mujeres post-menopáusicas, la administración oral de exemestano redujo significativamente las concentraciones de estrógeno sérico con una dosis inicial de 5 mg, y alcanzando la supresión máxima (>90%) con dosis de 10-25 mg. En pacientes post-menopáusicas con cáncer de mama, tratadas con la dosis diaria de 25 mg, la aromatización completa del cuerpo se redujo en 98%. El exemestano no posee ninguna actividad progestagénica o estrogénica. Se ha observado una ligera actividad androgénica, probablemente debida a su derivado 17-hidro, principalmente en dosis altas. En estudios de dosis múltiples diarias, el exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis suprarrenal del cortisol o la aldosterona, medidos antes o después de la estimulación con ACTH, demostrándose así su selectividad con respecto a las otras enzimas involucradas en la vía esteroidogénica. Estos datos indican que la terapia de reemplazo con glucocorticoides o mineralocorticoides no es necesaria. Se ha observado un ligero incremento en los niveles séricos de LH y FSH que no es dependiente de la dosis, aún con dosis bajas. Este efecto es, sin embargo, el esperado para la clase farmacológica y es probablemente el resultado de la retroalimentación a nivel de la pituitaria, debido a la reducción en los niveles de estrógeno que estimulan la secreción de gonadotropinas en la pituitaria (también en mujeres post-menopáusicas).

Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) está indicado en el tratamiento adyuvante de mujeres post-menopaáusicas que presentan cáncer de mama temprano con receptor estrogénico positivo o desconocido, para disminuir el riesgo de recurrencia (a distancia o loco-regional), así como el cáncer de mama contralateral. Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) está indicado como terapia de primera línea en cáncer de mama avanzado (CMA) con receptores hormonales positivos, para mujeres en estado post-menopáusico natural o inducido. Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) está indicado como terapia de segunda línea en CMA en mujeres en estado post-menopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con antiestrógenos solos. Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) está indicado como terapia de tercera línea en mujeres post-menopáusicas con CMA, cuya enfermedad ha progresado después de múltiples terapias hormonales.

Evidencia in vitro mostró que el fármaco es metabolizado a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio clínico de farmacocinética, la inhibición específica del CYP 3A4 por ketoconazol no mostró efectos significativos en la farmacocinética del exemestano. Aunque se observaron efectos farmacocinéticos en un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la actividad farmacológica (ej. supresión estrogénica) no se afectó por lo que no se requiere ajustar la dosis. Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo: Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) no se debe emplear durante el embarazo porque puede dañar al feto. En estudios de reproducción animal, el exemestano demostró algunos efectos tóxicos. Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) no debe de usarse en mujeres que estén amamantando.

Estudios clínicos: Exemestano ha sido generalmente bien tolerado a través de todos los estudios clínicos, conducidos con exemestano 25 mg/día, los eventos adversos fueron usualmente leves a moderados. La tasa de discontinuación debido a eventos adversos en estudios clínicos fue 7.4% en pacientes con cáncer de mama temprano recibiendo tratamiento adyuvante con exemestano posterior a terapia inicial con tamoxifeno. En pacientes con cáncer de mama temprano, los eventos adversos más reportados fueron bochornos (22%), artralgia 18% y fatiga (16%). La tasa de discontinuación debido a eventos adversos fue 2.8% en la población general de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia fueron bochornos (14%) y náuseas (12%). Las reacciones adversas pueden atribuirse a consecuencias farmacológicas normales de deprivación de estrógeno (por ejemplo, bochornos). A continuación se encuentra un listado de las reacciones adversas reportadas, clasificadas por sistemas orgánicos MedDRA y frecuencia. Las frecuencias se definieron como: muy frecuentes (≥10%), frecuentes (≥1%, ≤10%), poco frecuentes (≥0.1%, ≤1%) y raras (≥0.01%, ≤0.1%). Metabolismo y desórdenes nutricionales: Común: Anorexia. Trastornos psiquiátricos: Muy común: Insomnio. Común: Depresión. Trastornos de sistema nervioso: Muy común: Dolor de cabeza. Común: Vértigo, síndrome de túnel del carpo. Trastornos vasculares: Muy común: Bochornos. Trastornos gastrointestinales: Muy común: Náusea. Común: Dolor abdominal, vómito, constipación, dispepsia, diarrea. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Muy común: Incremento de la sudoración. Común: Erupción cutánea, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos y óseos: Muy común: Dolor articular y musculoesquelético, osteoporosis, fractura. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy común: Fatiga. Común: Dolor, edema periférico o en pierna. Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, artrosis, dolor lumbar, artritis, mialgia y rigidez articular. En pacientes con cáncer de mama avanzado, una disminución ocasional en linfocitos ha sido observada en aproximadamente 20% de los pacientes recibiendo exemestano, particularmente en pacientes con linfopenia preexistente. Sin embargo, los valores promedio de linfocitos en estos pacientes no cambiaron significativamente con el tiempo y no se observó ningún aumento correspondiente en infecciones virales. En el estudio de cáncer de mama en estadios iniciales, la frecuencia de los eventos cardíacos isquémicos en los brazos de tratamiento con el exemestano y el tamoxifeno fueron respectivamente 4.5% y 4.2%. No se observó una diferencia significativa entre cada evento cardiovascular en particular, incluyendo hipertensión (9.9% versus 8.4%), infarto al miocardio (0.6% versus 0.2%) y insuficiencia cardíaca (1.1% versus 0.7%). En el estudio de cáncer de mama en estadios iniciales, la úlcera gástrica se presentó como ligeramente más frecuente en el brazo de exemestano, en comparación con la de tamoxifeno (0.7% versus <0.1%.). La mayoría de los pacientes bajo tratamiento con exemestano, que padecían úlcera gástrica, tuvieron antecedentes de haber recibido tratamiento concomitante con agentes antiinflamatorios no esteroideos. Se ha observado una elevación en los parámetros de pruebas de funcionamiento hepático, incluyendo enzimas, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Mutagenicidad: El exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células de hámster chino V79, en hepatocitos de rata o en el ensayo de micronúcleo de ratón. Aun cuando el exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro, no lo fue en dos estudios in vivo. Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados al tratamiento. En ratas macho, el estudio fue terminado en la semana 92, debido a la muerte temprana por neuropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, se observó un aumento en la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos géneros a dosis intermedias y altas (150 y 450 mg/kg/día). Se considera que este descubrimiento está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en estudios clínicos. Un incremento en la incidencia de adenoma tubular renal también se notó en ratones macho a dosis altas (450 mg/kg/día). Este cambio es considerado específico de especie y género y ocurrió a dosis que representan 63 veces la exposición más grande que la ocurrida a la dosis terapéutica humana. Ninguno de estos efectos observados fue clínicamente relevante en el tratamiento de pacientes con exemestano.

Evidencia in vitro mostró que el fármaco es metabolizado a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y las aldocetorreductasas y no inhibe ninguna de las isoenzimas mayores del CYP. En un estudio clínico de farmacocinética, la inhibición específica del CYP 3A4 por ketoconazol no mostró efectos significativos en la farmacocinética del exemestano. Aunque se observaron efectos farmacocinéticos en un estudio de interacción con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, la actividad farmacológica (ej. supresión estrogénica) no se afectó por lo que no se requiere ajustar la dosis.

Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Mecanismo de acción: El exemestano es un inhibidor esteroideo de la aromatasa, irreversible, relacionado estructuralmente con el sustrato natural androstenediona. En mujeres post-menopáusicas, los estrógenos se producen principalmente de la conversión de andrógenos a estrógenos a través de la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. Farmacocinética: Absorción: Después de la administración oral, Exevitae (exemestano bioequivalente con respaldo EMA) se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis que se absorbe en el tracto gastrointestinal es alta. La biodisponibilidad absoluta en humanos es desconocida, aunque se anticipa que está limitada por un extenso efecto de primer paso. Un efecto similar resultó en una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg, los niveles de plasmáticos máximos de 17 ng/ml son alcanzados en 2 horas. La farmacocinética del exemestano es independiente del tiempo linear y no demuestra acumulación inesperada con la administración repetida. La vida media de eliminación terminal de exemestano es de aproximadamente 24 h. La administración concomitante con alimentos incrementa la biodisponibilidad del exemestano en aproximadamente 40%. Distribución: El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral (V/F) es ca 20000 l. Ligado a proteínas plasmáticas en un 90% y es independiente de la concentración. Exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos. Metabolismo y excreción: Exemestano es metabolizado vía oxidación del metileno en la posición 6 por CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto vía aldocetorreductasa seguida por conjugación. La depuración de exemestano no corregido por la biodisponibilidad oral (CL/F) es ca 500 l/h. Los metabolitos de exemestano son inactivos o demostraron una inhibición de la aromatasa marcadamente más baja que el complejo progenitor. Siguiendo la administración de exemestano marcado con C14, aproximadamente cantidades iguales (ca 40%) derivadas del medicamento radiomarcado fueron eliminados en orina y heces en 1 semana. Entre 0.1 a 1% sin cambios. Poblaciones especiales: Edad: No se ha observado una correlación significativa entre exposición sistémica a exemestano y edad. Insuficiencia renal: En pacientes con falla renal severa (CLCr < 30 ml/min) la exposición sistémica al exemestano fue 2 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis. Insuficiencia hepática: En pacientes con falla hepática moderada a severa, la exposición a exemestano es 2-3 veces más alta comparada con voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario un ajuste de dosis. Toxicidad: Toxicidad aguda: La toxicidad oral aguda de exemestano es baja con una LD>2000 mg/kg en roedores y el compuesto fue bien tolerado hasta dosis de 1000 mg/kg en perros. Toxicidad crónica: En estudios de toxicidad en dosis repetida, los niveles sin efecto tóxico después de 1 año de tratamiento fueron de 50 mg/kg/día en ratas y de 30 mg/kg/día en perros, que produjeron una exposición sistémica aproximadamente de 3 a 6 veces superior comparado con la exposición en humanos de 25 mg/día. En todas las especies evaluadas y en ambos sexos, no hubo efectos sobre los órganos reproductivos ni accesorios que estuvieran relacionados con la actividad farmacológica de exemestano. Otros efectos toxicológicos (sobre el hígado, riñón o sistema nervioso central) fueron observados solo con exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca importancia para el uso clínico.