Mercados del Sur S.A.

Principio activo: Pembrolizumab. Ingredientes inactivos (lista de excipientes): L-histidina; Polisorbato 80; Sacarosa; Agua para Inyectables.

Química: Keytruda (pembrolizumab) es un anticuerpo monoclonal, humanizado, selectivo diseñado para bloquear la interacción entre el PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. Pembrolizumab es una inmunoglobulina IgG4 tipo kappa con un peso molecular aproximado de 149 kDa.

Grupo farmacoterapéutico: Anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC18.

Estudios clínicos: Eficacia y seguridad clínicas: Melanoma: KEYNOTE-006: Estudio clínico controlado en pacientes con melanoma naive a tratamiento con ipilimumab: Se investigaron la eficacia y seguridad de Keytruda en KEYNOTE-006, un estudio Fase III multicéntrico, controlado, para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico en pacientes naive a ipilimumab y que no habían recibido previamente tratamiento sistémico o habían recibido uno. Se aleatorizó a los pacientes (1:1:1) para recibir Keytruda a una dosis de 10 mg/kg cada 2 (n=279) o 3 semanas (n=277) o ipilimumab (n=278). La aleatorización fue estratificada por línea de tratamiento, escala de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG por sus siglas en inglés, Eastern Cooperative Oncology Group) y expresión de PD-L1. El estudio excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o los que estaban recibiendo inmunosupresión, hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos monoclonales e infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C. No se requirió que los pacientes con melanoma con mutación BRAF V600E hubieran recibido previamente terapia con inhibidores de BRAF. Los pacientes fueron tratados con Keytruda hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de toxicidad inaceptable. Se permitió que los pacientes estables clínicamente con evidencia inicial de progresión de la enfermedad permanecieran en tratamiento, hasta que se confirmara la progresión de la enfermedad. La evaluación del estatus del tumor se realizó a las 12 semanas, posteriormente cada 6 semanas hasta la semana 48, y de ahí en adelante, cada 12 semanas. De los 834 pacientes en KEYNOTE-006, 60% fueron varones, 44% tenían ≥65 años (la mediana de la edad fue de 62 años [rango 18-89]) y el 98% eran blancos. El 66% no tenía tratamientos sistémicos previos y por lo tanto recibieron el tratamiento de estudio como primera línea, mientras que el 34% tuvo un tratamiento previo y por lo tanto recibió el tratamiento de estudio como segunda línea. Un 31% tenía una puntuación ECOG de 1 y 69% una puntuación ECOG de 0. El 80% de los pacientes fue positivo a PD-L1 (expresión de PD-L1 en membrana en ≥1% del tumor y las células inmunes asociadas, según se evaluó de forma prospectiva por un ensayo de inmunohistoquímica con el anticuerpo 22C3 anti PD L1) y 18% fueron negativos a PD-L1. El 65% de los pacientes estaba en etapa M1c, 32% tenían LDH elevada y 9% tenían metástasis cerebrales. Se reportaron mutaciones BRAF en 302 (36%) de los pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación BRAF, 139 (46%) fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre los brazos de tratamiento. Las mediciones de resultados de eficacia principales fueron la sobrevida global (OS, por las siglas en inglés para overall survival) y sobrevida libre de progresión (PFS, progression-free survival; evaluada por Revisión Integrada de Radiología y Oncología [Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO], utilizando Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1]). Las mediciones secundarias de resultados de eficacia fueron la tasa de respuesta global (ORR, overall response rate) y duración de la respuesta. La tabla 7 resume las mediciones clave de eficacia. Ver Tabla Se realizó el análisis final después de que todos los pacientes tuvieran al menos 21 meses de seguimiento. El análisis final de OS fue realizado después de 383 eventos en pacientes (119 para 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas, 122 para 10 mg/kg de Keytruda cada 2 semanas y 142 para ipilimumab). Las HR de OS vs. ipilimumab fueron 0.68 (IC del 95%: 0.53, 0.86; p<0.001) para pacientes tratados con 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas y 0.68 (IC del 95%: 0.53, 0.87; p<0.001) para pacientes tratados con 10 mg/kg de Keytruda cada 2 semanas. La tasa de OS a 18 meses y 24 meses fue de 62% y 55% respectivamente, para 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas, 60% y 55% respectivamente, para 10 mg/kg de Keytruda cada 2 semanas, y 47% y 43% respectivamente, para ipilimumab. En el análisis final, se realizó un análisis de PFS a largo plazo, con base en 566 eventos en pacientes (183 para 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas, 181 para 10 mg/kg de Keytruda cada 2 semanas y 202 para ipilimumab). Las HR para PFS vs. ipilimumab fueron 0.61 (IC del 95%: 0.50, 0.75) para los pacientes tratados con 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas y 0.61 (IC del 95%: 0.50, 0.75) para los pacientes tratados con 10 mg/kg de Keytruda cada 2 semanas (ver Figuras 1 y 2). El porcentaje de pacientes que respondieron, con una respuesta en curso a los 18 meses fue de 68% para 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas, 71% para 10 mg/kg de Keytruda cada 2 semanas y 70% para ipilimumab. Ver Tabla Ver Tabla Análisis de sub-poblaciones por estatus de mutación BRAF: Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final de KEYNOTE 006 en pacientes que tenían BRAF de tipo nativo, mutante BRAF sin tratamiento previo para ella y mutante BRAF con tratamiento previo para ella. Las razones de riesgo (HRs) para PFS (Keytruda agrupados [10 mg/kg cada 2 o 3 semanas] vs ipilimumab) fueron 0.61 (IC del 95%: 0.49, 0.76) para BRAF tipo nativo, 0.52 (IC del 95%: 0.35, 0.78) para mutante BRAF sin tratamiento previo para esta mutante, y 0.76 (IC del 95%: 0.51, 1.14) para mutante BRAF con tratamiento previo para esta mutante. Las HRs de OS para Keytruda agrupados vs. ipilimumab fueron 0.68 (IC del 95%: 0.52, 0.88) para BRAF de tipo nativo, 0.70 (IC del 95%: 0.40, 1.22) para mutante BRAF sin tratamiento previo para ella, y de 0.66 (IC del 95%: 0.41, 1.04) para mutante BRAF con tratamiento previo para ésta. La ORR para Keytruda agrupado vs. ipilimumab fue de 38% vs. 14% para BRAF de tipo nativo, 41% vs. 15% para mutante BRAF sin tratamiento previo para esta mutante, y de 24% vs. 10% para mutante BRAF con tratamiento previo para esta mutante. Análisis de sub-poblaciones por estatus PD-L1: Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final de KEYNOTE 006 en pacientes que eran positivos a PD-L1 vs negativos a PD-L1. Las HRs para PFS (pacientes de Keytruda agrupados [10 mg/kg cada 2 ó 3 semanas] vs ipilimumab) fueron 0.53 (IC del 95%: 0.44, 0.65) para pacientes positivos a PD L1 y de 0.87 (IC del 95%: 0.58, 1.30) para pacientes negativos a PD L1. Las HRs para OS para pacientes de Keytruda agrupados vs. ipilimumab fueron 0.63 (IC del 95%: 0.50, 0.80) para pacientes positivos a PD L1 y de 0.76 (IC del 95%: 0.48, 1.19) para pacientes negativos a PD L1. KEYNOTE-002: Estudio controlado en pacientes con melanoma tratados previamente con ipilimumab: Se investigaron la eficacia y seguridad de Keytruda en KEYNOTE-002, un estudio multicéntrico, controlado, para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico en pacientes tratados previamente con ipilimumab y si la mutación BRAF V600 era positiva, un inhibidor de BRAF o MEK. Se aleatorizó a los pacientes (1:1:1) para recibir Keytruda a una dosis de 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) cada 3 semanas o quimioterapia (n=179; incluyendo dacarbazina, temozolomida, carboplatino, paclitaxel, o carboplatino+paclitaxel). El estudio excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o los que estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor, antecedentes de reacciones adversas inmuno-mediadas graves o que amenazaron la vida por el tratamiento con ipilimumab, definido como cualquier toxicidad Grado 4 o Grado 3 que requiriera tratamiento con corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas; hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C. Los pacientes fueron tratados con Keytruda hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió que los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad permanecieran en tratamiento hasta que se confirmara la progresión. La evaluación del estatus del tumor se realizó a las 12 semanas, luego cada 6 semanas hasta la Semana 48, y de ahí en adelante, cada 12 semanas. Los pacientes con quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad verificada de manera independiente después de la primera evaluación programada de la enfermedad, tuvieron acceso al cruzamiento y a recibir 2 mg/kg o 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas de manera doble ciega. De los 540 pacientes en KEYNOTE-002, 61% eran varones, 43% tenían ≥65 años (la mediana de la edad fue de 62 años [rango 15-89] y 98% eran blancos. El 82% de los pacientes tenía etapa M1c, 73% tenían al menos 2 y 32% tenía 3 o más tratamientos sistémicos previos para melanoma avanzado; 45% tenía una puntuación ECOG de 1, 40% tenían LDH elevada y 23% tenían un tumor con mutación BRAF. Las características basales estaban bien equilibradas entre los brazos de tratamiento. Las mediciones de resultados de eficacia principales fueron PFS (evaluada por la revisión de IRO utilizando RECIST 1.1) y OS. Las mediciones de resultados de eficacia secundarias fueron PFS (evaluada por el Investigador utilizando RECIST 1.1), ORR y la duración de la respuesta. La Tabla 8 resume las mediciones clave de eficacia en pacientes tratados previamente con ipilimumab, y la curva de Kaplan-Meier para PFS se muestra en la Figura 3. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre Keytruda y quimioterapia en el análisis final de OS que no fue ajustado por los efectos potenciales de confusión del cruzamiento. De los pacientes aleatorizados al brazo de quimioterapia, el 55% cruzó al otro tratamiento y recibió de manera subsecuente tratamiento con Keytruda. Ver Tabla En el análisis final, se realizó un análisis de PFS a largo plazo, con base en 466 eventos de PFS (150 para 2 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas; 144 para 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas y 172 para quimioterapia). Las HRs de PFS vs quimioterapia fueron 0.58 (IC del 95%: 0.46, 0.73) para pacientes tratados con 2 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas y de 0.47 (IC del 95%: 0.37, 0.60 para pacientes tratados con 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas (Figura 3). Ver Tabla KEYNOTE-001: Estudio abierto en pacientes con melanoma: La seguridad y eficacia de Keytruda también se investigaron en un estudio no controlado, abierto, para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico. La eficacia fue evaluada para 276 pacientes de 2 cohortes definidas de KEYNOTE-001, una que incluyó pacientes previamente tratados con ipilimumab (y si eran positivos a la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF o MEK) y otra que incluyó pacientes naive a tratamiento previo con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Keytruda a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con Keytruda hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se permitió que los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad permanecieran en tratamiento, hasta que se confirmara la progresión de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron similares a los de KEYNOTE 002. De los 89 pacientes que recibieron 2 mg/kg de Keytruda tratados previamente con ipilimumab, 53% eran varones, 33% tenían ≥65 años de edad y la mediana de la edad fue de 59 años (rango 18-88). Todos, excepto 2 pacientes, eran blancos. El 84% de los pacientes tenía etapa M1c y 8% tenían antecedentes de metástasis cerebrales. Setenta y ocho por ciento de los pacientes tenía al menos 2 y 35% tenía 3 o más tratamientos sistémicos previos para melanoma avanzado. Se reportaron mutaciones BRAF en el 13% de la población de estudio. De los 51 pacientes naive a tratamiento con ipilimumab, que recibieron 2 mg/kg de Keytruda, 63% eran varones, 35% tenían ≥65 años de edad y la mediana de edad fue de 60 años (rango 35-80). Todos, excepto 1 paciente, eran blancos. 63% de los pacientes tenían etapa M1c y 2% antecedentes de metástasis cerebrales. El 45% no tenía tratamientos previos para melanoma avanzado. Se reportaron mutaciones BRAF en el 39% de la población de estudio. La medición de resultados de eficacia principal fue la ORR, evaluada por revisión independiente, utilizando respuestas confirmadas y RECIST 1.1. Las mediciones de resultados de eficacia secundarias fueron la tasa de control de la enfermedad (DCR, por disease control rate; incluyendo respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable), la duración de la respuesta, PFS y OS. La respuesta del tumor se evaluó a intervalos de 12 semanas. La Tabla 9 resume las mediciones clave de eficacia en los pacientes tratados previamente o naive a tratamiento con ipilimumab, que recibieron Keytruda a una dosis de 2 mg/kg sobre la base de un período mínimo de seguimiento de 30 meses para todos los pacientes. Ver Tabla Los resultados para pacientes tratados previamente con ipilimumab (n=84) y naive a tratamiento con ipilimumab (n=52) que recibieron 10 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas, fueron similares a los observados en los pacientes que recibieron 2 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: KEYNOTE-024: Estudio controlado en pacientes con NSCLC naive a tratamiento previo: La eficacia de Keytruda se investigó en KEYNOTE-024, un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado. Los criterios clave de elegibilidad fueron NSCLC metastásico, TPS de expresión de PD-L1 de 50% o mayor, por un ensayo de inmunohistoquímica utilizando el Kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, y sin tratamiento sistémico previo para NSCLC metastásico. Fueron inelegibles los pacientes con aberraciones genómicas tumorales EGFR o ALK, enfermedad autoinmune que requiriera tratamiento sistémico dentro de los 2 años del tratamiento, una condición médica que requiriera inmunosupresión o quienes habían recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir 200 mg de Keytruda cada 3 semanas (n=154) o la elección del investigador de quimioterapia que contenía platino (n=151; incluyendo pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino, o paclitaxel+carboplatino. Los pacientes con tumor no escamoso podían recibir mantenimiento con pemetrexed. Los pacientes fueron tratados con Keytruda hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. El tratamiento podía continuar más allá de la progresión de la enfermedad, si el paciente estaba clínicamente estable y si el investigador consideraba que se estaba obteniendo beneficio clínico del tratamiento. Los pacientes sin progresión de la enfermedad podían ser tratados hasta por 24 meses. El tratamiento con Keytruda podía reiniciarse por progresión subsecuente de la enfermedad y ser administrado hasta por 1 año adicional. Se realizó evaluación del estatus del tumor cada 9 semanas. Los pacientes con quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad verificada de manera independiente, fueron capaces de cruzar al otro grupo y recibir Keytruda. Entre los 305 pacientes en KEYNOTE-024, las características basales fueron: mediana de la edad 65 años (54% de 65 años o mayores); 61% varones; 82% blancos y 15% asiáticos; y 35% y 65% con un escala de estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las características de la enfermedad fueron escamoso (18%) y no escamoso (82%); M1 (99%); y metástasis cerebrales (9%). La medición de los resultados de eficacia principal fue PFS, evaluada por revisión central independiente ciega (BICR, por las siglas en inglés para blinded independent central review) utilizando RECIST 1.1. Las mediciones de resultados de eficacia secundarias fueron OS y ORR (evaluado por BICR utilizando RECIST 1.1). La Tabla 10 resume las mediciones clave de eficacia para la población ITT completa. Ver Tabla El análisis final de OS fue realizado a una mediana de seguimiento de 25 meses después de 169 eventos en pacientes (73 para Keytruda y 96 para quimioterapia). La OS mediana fue de 30.0 meses (IC del 95%: 18.3, NA) para Keytruda y 14.2 meses (IC del 95%: 9.8, 19.0) para quimioterapia. La HR de la OS fue de 0.63 (IC del 95%: 0.47, 0.86; p=0.002). Ver la Figura 5. Ver Tabla Ver Tabla La mejoría en el beneficio, evaluada mediante PFS, OS, ORR y la duración de la respuesta para Keytruda, en comparación con la quimioterapia en la población estudiada, se asoció con mejorías en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés, health-related quality of life). El cambio desde el nivel basal a la semana 15 mostró una mejoría significativa en la puntuación del estado general de salud/QoL del European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ) C30 para pacientes que recibieron Keyrtruda, comparado con quimioterapia (diferencia en el promedio de mínimos cuadrados (LS means) = 7.82; IC del 95%: 2.85, 12.79; p de 2 colas=0.002). El tiempo hasta el deterioro en el punto final compuesto de EORTC QLQ-LC13 de tos, disnea, y dolor torácico fue prolongado para pacientes que recibieron Keytruda, comparado con quimioterapia (HR = 0.66; IC del 95%: 0.44, 0.97; p de 2 colas=0.029), en donde el deterioro se definió como una puntuación de 10 puntos o mayor desde el nivel basal en cualquiera de estos 3 síntomas. KEYNOTE-189: Estudio controlado de terapia de combinación en pacientes con NSCLC no escamoso sin exposición previa a tratamiento: Se investigó la eficacia de Keytruda en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino en un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con activo y doble ciego, KEYNOTE-189. Los criterios clave de elegibilidad fueron NSCLC metastásico no escamoso, ningún tratamiento sistémico previo para NSCLC metastásico y sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. Fueron inelegibles pacientes con enfermedades autoinmunes que requirieron tratamiento sistémico dentro de los 2 años de tratamiento, pacientes con alguna condición médica que requirieron inmunosupresión; o quienes habían recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir uno de los siguientes regímenes: 200 mg de Keytruda con 500 mg/m² de pemetrexed y la elección del investigador entre 75 mg/m² de cisplatino o AUC de carboplatino de 5 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido por 200 mg de Keytruda y 500 mg/m² de pemetrexed por vía intravenosa cada 3 semanas. Placebo con 500 mg/m² de pemetrexed y la elección del investigador entre 75 mg/m² de cisplatino o AUC de carboplatino de 5 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido por placebo y 500 mg/m² de pemetrexed por vía intravenosa cada 3 semanas. El tratamiento con Keytruda continuó hasta la progresión de la enfermedad definida por RECIST 1.1, según lo determinaba el investigador, toxicidad inaceptable o un máximo de 24 meses. Se permitió la administración de Keytruda más allá de la progresión de la enfermedad definida por RECIST por BICR o más allá de la descontinuación de pemetrexed si el paciente estaba clínicamente estable y estaba obteniendo beneficio clínico, determinado por el investigador. Para pacientes que completaron 24 meses de tratamiento o tuvieron una respuesta completa, el tratamiento con Keytruda podía reiniciarse por progresión de la enfermedad y administrarse durante 1 año adicional. La evaluación del estatus tumoral se realizó a la Semana 6 y la Semana 12, seguido por cada 9 semanas de ahí en adelante. A los pacientes que recibieron placebo más quimioterapia quienes experimentaron progresión de la enfermedad verificada de manera independiente, se les ofreció Keytruda como monoterapia. Entre los 616 pacientes en KEYNOTE-189 (410 pacientes en el brazo de combinación de Keytruda y 206 en el brazo de placebo más quimioterapia), las características basales fueron: mediana de la edad de 64 años (49% tenían 65 años de edad o mayores); 59% varones; 94% blancos y 3% asiáticos; 43% y 56% con estatus funcional ECOG de 0 ó 1 respectivamente; 31% con TPS de PD-L1 <1%; y 18% con metástasis cerebrales tratadas o no tratadas a nivel basal. Un total de 67 pacientes en el brazo de placebo más quimioterapia cruzaron para recibir monoterapia con Keytruda en el momento de la progresión de la enfermedad y 18 pacientes adicionales recibieron un inhibidor de puntos de control inmunitario como tratamiento subsecuente. Las mediciones primarias de las variables de eficacia fueron OS y PFS (evaluadas por BICR utilizando RECIST 1.1). Las mediciones secundarias de las variables de eficacia fueron ORR y duración de la respuesta, evaluado por BICR utilizando RECIST 1.1. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10.5 meses (rango: 0.2 - 20.4 meses). La tabla 11 resume las mediciones clave de eficacia. Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Se evaluaron los desenlaces reportados por el paciente utilizando EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ- LC13. Los análisis exploratorios de pacientes que recibieron el tratamiento de combinación con pembrolizumab mostraron Estado Global de Salud EORTC QLQ-C30/QoL estable a la Semana 12 y la Semana 21 versus declinaciones en los pacientes que recibieron placebo más quimioterapia. Hubo una tendencia hacia una prolongación en el tiempo hasta el deterioro en el punto final de EORTC QLQ-LC13/QLQ-C30 de tos, disnea o dolor torácico observada para pacientes que recibieron tratamiento de combinación con pembrolizumab. KEYNOTE-010: Estudio controlado de pacientes con NSCLC tratados previamente con quimioterapia: La eficacia de Keytruda se investigó en KEYNOTE-010, un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado. Los criterios clave de elegibilidad fueron NSCLC avanzado que había progresado después de quimioterapia que contenía platino, y si era adecuado, terapia dirigida para mutaciones ALK o EGFR y con TPS de expresión de PD-L1 de 1% o mayor, medida por una versión de estudio clínico del kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxT. Fueron inelegibles pacientes con enfermedad autoinmune, una condición médica que requiriera inmunosupresión o quienes habían recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Se aleatorizó a los pacientes (1:1:1) para recibir 2 mg/kg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) de Keytruda cada 3 semanas o 75 mg/m² de docetaxel cada 3 semanas (n=343). Los pacientes fueron tratados con Keytruda hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se realizó una evaluación del estado del tumor cada 9 semanas. Entre los 1.033 pacientes en KEYNOTE-010, las características basales fueron: mediana de la edad 63 años (42% de 65 años o más); 61% varones; 72% blancos y 21% asiáticos, y 34% y 66% con un escala de estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las características de la enfermedad fueron: escamoso (21%) y no escamoso (70%); M1 (91%); metástasis cerebrales (15%) y la incidencia de aberraciones genómicas fue EGFR (8%) o ALK (1%). La terapia previa incluyó régimen doble con platino (100%); los pacientes recibieron 1 (69%) o 2 o más tratamientos previos (29%). Las mediciones de resultados de eficacia principales fueron OS y PFS, evaluadas mediante un comité revisor independiente, utilizando RECIST 1.1. Las mediciones de resultados de eficacia secundarias fueron la ORR y la duración de la respuesta. La Tabla 12 resume las mediciones clave de eficacia para la población ITT completa (TPS ≥1%) y para el sub-grupo de pacientes con TPS ≥50%. Las curvas de Kaplan-Meier para OS (TPS ≥1% y TPS ≥50%) se muestran en las Figuras 8 y 9. Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Los resultados de eficacia fueron similares para los brazos de 2 mg/kg y 10 mg/kg de Keytruda. Los resultados de eficacia para OS fueron consistentes independientemente de la edad del espécimen tumoral (nuevo comparado con archivo). KEYNOTE-001: Estudio abierto en pacientes con NSCLC tratados previamente con quimioterapia: La eficacia de Keytruda también se investigó en un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, con cohorte de dosis comparativas de KEYNOTE-001. Los pacientes tenían NSCLC avanzado positivo a PD-L1, con progresión de la enfermedad después de tratamiento con quimioterapia que contenía platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK tuvieron progresión de la enfermedad con tratamiento aprobado para estas aberraciones, antes de recibir Keytruda. El estudio excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune; una condición médica que requería inmunosupresión o quienes habían recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Se aleatorizó a los pacientes para recibir 10 mg/kg de Keytruda cada 2 (n=69) o 3 (n=87) semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se realizó evaluación del estatus tumoral cada 9 semanas. Las mediciones de resultados de eficacia principales fueron la ORR (de acuerdo con RECIST 1.1, evaluada por un revisor central independiente ciego) y duración de la respuesta. La prevalencia de pacientes con una TPS con expresión de PD-L1 mayor de o igual a 50% entre los pacientes evaluados con NSCLC, como se corroboró retrospectivamente por el kit diagnóstico PDL-1 IHC 22C3 pharmDxT, fue 26%. Entre los pacientes aleatorizados con muestras de tumor evaluables para expresión de PD-L1, 61 tenían una TPS mayor de o igual a 50%. Las características basales para esta población incluyeron: mediana de edad de 60 años (34% con 65 años o más); 61% varones, 79% blancos y 34% y 64% con un escala de estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las características de la enfermedad fueron escamoso y no escamoso (21% y 75%, respectivamente); M1 (98%); metástasis cerebrales (11%) y uno (25%), dos (31%) o tres o más (44%) tratamientos previos. El estatus de mutaciones entre los pacientes fue: EGFR (10%), ALK (0%) o Kras (16%). Los resultados de eficacia para pacientes con NSCLC tratados con 10 mg/kg cada 2 ó 3 semanas en KEYNOTE-001 se resumen en la Tabla 13. Ver Tabla Se observaron resultados de ORR similares en otro grupo de pacientes (n=25) con TPS mayor de o igual a 50%, que recibieron Keytruda a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas en KEYNOTE-001. Carcinoma urotelial: KEYNOTE-052: Estudio abierto en pacientes con carcinoma urotelial inelegibles para quimioterapia que contenía cisplatino: La eficacia de Keytruda se investigó en KEYNOTE-052, un estudio multicéntrico, abierto, de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que eran inelegibles para quimioterapia que contenía cisplatino. El estudio excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o una condición médica que requería inmunosupresión. Los pacientes recibieron 200 mg de Keytruda cada 3 semanas hasta que ocurriera toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Se permitió que los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad permanecieran bajo tratamiento hasta que se confirmara la progresión de la enfermedad. Los pacientes sin progresión de la enfermedad fueron tratados hasta por 24 meses. El tratamiento con pembrolizumab podía reiniciarse por una progresión subsecuente de la enfermedad y ser administrado hasta por 1 año adicional. Se realizó evaluación del estatus del tumor a las 9 semanas después de la primera dosis, después cada 6 semanas a lo largo del primer año, seguido por cada 12 semanas de ahí en adelante. Las mediciones principales de eficacia fueron ORR de acuerdo con RECIST 1.1 y duración de la respuesta. Se reportó la eficacia para pacientes que tuvieron la oportunidad de al menos 2 escaneos post-basales que representaron al menos 4 meses de seguimiento. Entre los 370 pacientes con carcinoma urotelial que no fueron elegibles para quimioterapia que contenía cisplatino y que tuvieron una oportunidad de al menos 2 escaneos post-basales, lo que representó al menos 4 meses de seguimiento, las características basales fueron: mediana de la edad de 74 años (82% de 65 años o mayores); 77% varones, 89% blancos y 7% asiáticos. El 87% tenía enfermedad M1, 13% tenían enfermedad M0. El 85% de los pacientes tenía metástasis viscerales, incluyendo 21% con metástasis hepáticas. Las razones para la inelegibilidad para cisplatino incluyeron: depuración de creatinina basal <60 ml/min (50%), escala de estado funcional ECOG de 2 (32%), estado funcional ECOG de 2 y depuración de creatinina basal <60 ml/min (9%), y otras (insuficiencia cardíaca Clase III, neuropatía periférica Grado 2 o mayor, y pérdida de la audición Grado 2 o mayor; 10%). El 90% de los pacientes era naive a tratamiento previo y el 10% recibió quimioterapia previa adyuvante o neoadyuvante basada en platino. El 81% tuvo un tumor primario en el tracto inferior y el 19% de los pacientes tuvo un tumor primario en el tracto superior. La mediana de tiempo de seguimiento para 370 pacientes tratados con Keytruda fue de 9.5 meses. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 14. Ver Tabla KEYNOTE-045: Estudio controlado en pacientes con carcinoma urotelial tratados previamente con quimioterapia que contenía platino: La eficacia de Keytruda se evaluó en KEYNOTE-045, un estudio multicéntrico, aleatorizado (1:1), con control activo, en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia que contenía platino. El estudio excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o una condición médica que requería inmunosupresión. Los pacientes se aleatorizaron para recibir ya sea 200 mg de Keytruda cada 3 semanas (n=270) o la elección del investigador de cualquiera de los siguientes regímenes de quimioterapia, todos administrados intravenosamente cada 3 semanas (n=272): paclitaxel 175 mg/m² (n=84), docetaxel 75 mg/m² (n=84), o vinflunina 320 mg/m² (n=87). Los pacientes recibieron Keytruda hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Se permitió que los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad permanecieran bajo tratamiento hasta que se confirmara la progresión de la enfermedad. Los pacientes sin progresión de la enfermedad fueron tratados hasta por 24 meses. El tratamiento con pembrolizumab podía reiniciarse por progresión subsecuente de la enfermedad y administrarse hasta por 1 año adicional. La evaluación del estatus del tumor se realizó a las 9 semanas después de la aleatorización, después cada 6 semanas a lo largo del primer año, seguido por cada 12 semanas de ahí en adelante. Las mediciones principales de eficacia fueron OS y PFS, evaluadas por BICR por RECIST v1.1. Las mediciones adicionales de eficacia fueron ORR, evaluada por BICR por RECIST v1.1 y duración de la respuesta. Entre los 542 pacientes aleatorizados, las características de la población de estudio fueron: mediana de la edad de 66 años (rango: 26 a 88), 58% de 65 años o más; 74% varones; 72% blancos y 23% asiáticos; 57% con escala de estado funcional ECOG de 1 o mayor; 96% con enfermedad M1 y 4% con enfermedad M0. El 87% de los pacientes tenía metástasis viscerales, incluyendo 34% con metástasis hepáticas. El 86% tuvo un tumor primario en el tracto inferior y 14% tuvieron un tumor primario en el tracto superior. El 15% de los pacientes tuvo progresión de la enfermedad después de quimioterapia previa neoadyuvante o adyuvante que contenía platino, como la línea más reciente de terapia. El 21% había recibido 2 o más regímenes sistémicos previos en los pacientes con metástasis. El 76% de los pacientes recibió cisplatino previo, 23% tuvo carboplatino previo y el 1% fue tratado con otros regímenes basados en platino. La mediana de tiempo de seguimiento para 270 pacientes tratados con Keytruda fue de 10.3 meses. El estudio demostró mejorías estadísticamente significativas en OS y ORR para los pacientes aleatorizados a Keytruda, comparado con quimioterapia (Tabla 15 y Figura 10). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre Keytruda y quimioterapia con respecto a PFS. La Tabla 15 y la Figura 10 resumen las mediciones clave de eficacia. Ver Tabla Ver Tabla Los desenlaces reportados por los pacientes (PROs, por las siglas para Patient-reported outcomes) fueron evaluados utilizando el EORTC QLQ-C30. Se observó un tiempo prolongado hasta el deterioro en la puntuación final del estado general de salud/QoL del EORTC QLQ-C30, para pacientes tratados con pembrolizumab, en comparación con la elección de quimioterapia hecha por el investigador (HR 0.70; IC del 95% 0.55-0.90). Con más de 15 semanas de seguimiento, pacientes tratados con pembrolizumab tuvieron puntuaciones estables en el estado general de salud/QoL, mientras que aquellos tratados con la elección de quimioterapia hecha por el investigador tuvieron una declinación en las puntuaciones de estado general de salud/QoL. Estos resultados deben interpretarse en el contexto del diseño abierto del estudio y por lo tanto, ser considerados con cautela. Inmunogenicidad: En estudios clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas, o 10 mg/kg cada 2 ó 3 semanas, 36 (1.8%) de 2.034 pacientes evaluables dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra pembrolizumab surgidos durante el tratamiento con Keytruda, de los cuales 9 (0.4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración del perfil farmacocinético o de seguridad con el desarrollo de anticuerpos anti-pembrolizumab de unión o neutralizantes. Mecanismo de acción: PD-1 es un receptor de control inmune que limita la actividad de los linfocitos T en los tejidos periféricos. La vía PD-1 es un punto de control inmune que puede ser ocupado por las células tumorales para inhibir la vigilancia inmune de las células T activas. Keytruda es un anticuerpo de alta afinidad contra PD-1, que ejerce un doble bloqueo del ligando de la vía PD-1, incluyendo PD-L1 y PD-L2, en células presentadoras de antígeno o tumorales. Al inhibir que el receptor PD-1 se una a sus ligandos, Keytruda reactiva los linfocitos T citotóxicos específicos para el tumor en el microambiente tumoral y reactiva la inmunidad anti-tumoral. Farmacodinamia: En la sangre periférica de pacientes que recibieron 2 mg/kg de Keytruda cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 ó 3 semanas, se observó un aumento en el porcentaje de linfocitos T activados CD4+ y CD8+ (es decir, HLA-DR+) después del tratamiento en todas las dosis y esquemas, sin un aumento en el número de linfocitos T circulantes. Farmacocinética: Se estudió la farmacocinética de pembrolizumab en 2.993 pacientes con varios tipos de cáncer que recibieron dosis en el rango de 1 a 10 mg/kg cada 2 semanas, 2 a 10 mg/kg cada 3 semanas, o 200 mg cada 3 semanas. No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de pembrolizumab. Absorción: Keytruda se administra por vía IV y por lo tanto está completa e inmediatamente disponible. Distribución: De manera consistente con una distribución extravascular limitada, el volumen de distribución de pembrolizumab en estado de equilibrio es pequeño (~6,0 L; coeficiente de variación [CV]: 20%). Como se esperaba para un anticuerpo, pembrolizumab no se une a las proteínas plasmáticas de una manera específica. Metabolismo: Pembrolizumab se cataboliza a través de vías no específicas; el metabolismo no contribuye a su depuración. Eliminación: La eliminación de pembrolizumab (CV%) es aproximadamente 23% menor [media geométrica, 195 ml/día (40%)] después de alcanzar el cambio máximo en el estado de equilibrio, comparado con la primera dosis (252 ml/día [CV%: 37%]); esta disminución en la eliminación con el tiempo no se considera como clínicamente importante. El valor de la media geométrica (CV%) para la vida media (t½) terminal es de 22 días (32%). Las concentraciones de pembrolizumab en estado de equilibrio se alcanzaron a las 16 semanas después de dosificación repetida con un esquema de cada 3 semanas y la acumulación sistémica fue de 2.1 veces. La concentración máxima (Cmáx), concentración mínima (Cmín) y el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUCss) en el estado de equilibrio de pembrolizumab incrementó de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis de 2 a 10 mg/kg cada 3 semanas. Poblaciones especiales: Se evaluaron los efectos de varias covariables sobre la farmacocinética de pembrolizumab en el análisis farmacocinético poblacional. Los siguientes factores no tuvieron un efecto clínicamente importante sobre la depuración de pembrolizumab: edad (rango 15-94 años), género, raza, insuficiencia renal leve o moderada, insuficiencia hepática leve, y carga tumoral. La relación entre el peso corporal y la depuración apoya el uso de ya sea dosis fija o de la dosificación ponderal, para proporcionar un control adecuado y similar de exposición. Insuficiencia renal: Mediante análisis de farmacocinética poblacional se evaluó el efecto de la insuficiencia renal sobre la depuración de pembrolizumab, en pacientes con insuficiencia renal leve (Tasa de Filtración Glomerular, GFR por sus siglas en inglés <90 y ≥60 ml/min/1.73 m²) o moderada (GFR <60 y ≥30 ml/min/1.73 m²), comparado con pacientes con función renal normal (GFR ≥90 ml/min/1.73 m²). No se encontraron diferencias clínicamente importantes en la depuración de pembrolizumab, entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se ha estudiado Keytruda en pacientes con insuficiencia renal grave (GFR <30 and ≥15 ml/min/1.73 m²) (ver Posología). Insuficiencia hepática: Mediante análisis de farmacocinética poblacional se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre la depuración de pembrolizumab, en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [TB] 1.0 a 1.5 x ULN, o AST >ULN como se define utilizando los criterios del Instituto Nacional del Cáncer para insuficiencia hepática, comparado con pacientes con función hepática normal (TB y AST ≤ULN). No se encontraron diferencias clínicamente importantes en la depuración de pembrolizumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con función hepática normal. Keytruda no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (TB >1.5 a 3 x ULN y cualquier valor de AST) o grave (TB >3 x ULN y cualquier valor de AST (ver Posología). Datos preclínicos de seguridad: Se evaluó Ia seguridad de pembrolizumab en un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y otro de 6 meses en monos Cynomolgus que recibieron dosis intravenosas de 6, 40 ó 200 mg/kg 1 vez a Ia semana en el estudio de 1 mes y 1 vez cada 2 semanas en el estudio de 6 meses, seguido por un período de 4 meses sin tratamiento. No se observaron hallazgos de importancia toxicológica y el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en ambos estudios fue ≥200 mg/kg, que es 19 veces Ia exposición en seres humanos a Ia dosis más alta estudiada clínicamente (10 mg/kg). No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab. La vía PD-1/PD-L1 se piensa que está involucrada en mantener Ia tolerancia al feto durante el embarazo. Se ha demostrado que el bloqueo de Ia señalización PD-L1 en modelos murinos de embarazo altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de pérdida fetales. No se han llevado a cabo estudios de fertilidad en animales con pembrolizumab. En estudios de toxicología a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses, no hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos; sin embargo, muchos animales de estos estudios no eran sexualmente maduros.

Melanoma: Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Keytruda (como monoterapia) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por las siglas en inglés para non-small cell lung carcinoma), cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación de proporción tumoral (TPS, por las siglas en inglés para tumor proportion score) ≥50%, determinada por una prueba validada, sin aberraciones genómicas tumorales EGFR o ALK. Keytruda, en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. Keytruda como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado cuyos tumores expresan PD-L1 con una TPS ≥1%, determinada por una prueba validada y que han recibido quimioterapia que contiene platino. Los pacientes con aberraciones genómicas tumorales EGFR o ALK deberán haber recibido previamente tratamiento para estas aberraciones antes de recibir Keytruda. Carcinoma urotelial: Keytruda está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o carcinoma urotelial metastásico, que no son elegibles para tratamiento con quimioterapia que contiene cisplatino. La aprobación continua de esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en los ensayos de confirmación. Keytruda está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o carcinoma urotelial metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

General: Selección del paciente: Para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas como monoterapia: Los pacientes deben ser seleccionados para el tratamiento de NSCLC avanzado con Keytruda, basándose en la presencia de expresión positiva de PD-L1 (ver Estudios clínicos). Dosificación recomendada: La dosis recomendada de Keytruda es de 200 mg administrados en perfusión intravenosa durante 30 minutos, cada 3 semanas. Al administrar Keytruda como parte de una combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino, debe administrarse Keytruda primero. Vea también el folleto de información al profesional de pemetrexed y la quimioterapia seleccionada de platino. Los pacientes deberán ser tratados con Keytruda hasta que haya progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un incremento transitorio inicial en el tamaño del tumor o lesiones pequeñas nuevas dentro de los primeros meses, seguido por encogimiento del tumor). Los pacientes estables clínicamente, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deberán permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad. Modificaciones de la dosis: Ver Tabla Preparación y administración: Proteger de la luz. No congelar. No agitar. Espere a que el frasco-ampolla de Keytruda alcance la temperatura ambiente. Antes de la dilución, la solución del frasco ampolla puede estar sin refrigeración (a temperatura de 25 °C o menor) hasta por 24 horas. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente buscando partículas extrañas y decoloración, antes de su administración. Keytruda es una solución de clara a ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. Deseche el frasco-ampolla si se observan partículas. Retire el volumen requerido hasta 4 ml (100 mg) de Keytruda y transfiéralo a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0.9% o glucosa (dextrosa) al 5%, para preparar una solución diluida con una concentración final que varía de 1 a 10 mg/ml. Mezcle la solución diluida invirtiendo suavemente. No congele la solución para perfusión. El producto no contiene conservadores. El producto diluido debe utilizarse de inmediato. Si no se utilizan de inmediato, las soluciones diluidas de Keytruda pueden guardarse a temperatura ambiente durante un tiempo acumulado de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de Keytruda también pueden guardarse en refrigeración, entre 2° C y 8° C, sin embargo, el tiempo total entre la dilución de Keytruda y el final de la perfusión no deberá exceder de 24 horas. Si se refrigeran, permita a los frascos-ampolla y/o bolsas IV alcanzar la temperatura ambiente antes de utilizarlos. Administre la solución para perfusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un filtro en línea o accesorio, de 0.2 a 5 mµ, estéril, no pirogénico, con baja unión a proteínas. No administre conjuntamente otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión. Deseche cualquier porción no utilizada que quede en el frasco ampolla. Pacientes pediátricos: Aún no se han establecido la seguridad y eficacia de Keytruda en niños menores de 18 años. Pacientes geriátricos: No se reportaron diferencias generales, en la seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada (65 años de edad y mayores) y pacientes más jóvenes (menores de 65 años). No es necesario ajustar la dosis en esta población. Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado a Keytruda en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado a Keytruda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Melanoma ocular: Los datos sobre la seguridad y eficacia de Keytruda en pacientes con melanoma ocular son limitados.

Experiencia de estudios clínicos: La seguridad de Keytruda se evaluó en 2.799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1.153 pacientes tratados durante 6 meses o más y 600 pacientes tratados durante 1 año o más. Keytruda fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Ocurrieron eventos adversos graves (SAEs, por las siglas en inglés para serious adverse events) reportados hasta 90 días después de la última dosis en el 10% de los pacientes que recibieron Keytruda. De estos SAEs relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea, y pirexia. Reacciones adversas inmuno-mediadas (ver Advertencias y Precauciones): Las reacciones adversas inmuno-mediadas se presentan sobre la base de 2.799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar en los pacientes con melanoma y NSCLC. La Tabla 1 presenta la incidencia de las reacciones adversas inmuno-mediadas por Grado, que ocurrieron en los pacientes que recibieron Keytruda. Ver Tabla Endocrinopatías: La mediana de tiempo para la aparición de hipofisitis fue de 3.7 meses (rango de 1 día a 11.9 meses). La mediana de duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7+ meses). La hipofisitis llevó a la descontinuación de Keytruda en 4 (0.1%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 7 pacientes. La mediana de tiempo para la aparición de hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango de 1 día a 21.9 meses). La mediana de duración fue de 2.1 meses (rango de 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo condujo a la descontinuación de Keytruda en 2 (<0.1%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo para la aparición de hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). No se alcanzó la mediana de duración (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) descontinuó Keytruda debido a hipotiroidismo. Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la descontinuación de Keytruda en 36 (1.3%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 55 pacientes. Colitis: La mediana de tiempo para la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis llevó a la descontinuación de Keytruda en 15 (0.5%) pacientes. La colitis se resolvió en 41 pacientes. Hepatitis: La mediana de tiempo para la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis llevó a la descontinuación de Keytruda en 6 (0.2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 15 pacientes. Nefritis: La mediana de tiempo para la aparición de nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses). La nefritis llevó a la descontinuación de Keytruda en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes. Otros eventos adversos: Melanoma: La tabla 3 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda en KEYNOTE-006. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos 15% de los pacientes) fueron artralgia y tos. Ver Tabla La tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda a una dosis de 2 mg/kg en KEYNOTE-002. El evento adverso más común (reportado en al menos 20% de los pacientes) fue prurito. Ver Tabla En general, el perfil de seguridad fue similar entre todas las dosis y entre los pacientes tratados previamente con ipilimumab y los pacientes naive a tratamiento con ipilimumab. Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Monoterapia: La tabla 5 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes con NSCLC tratados previamente, que recibieron Keytruda en KEYNOTE-010. El evento adverso más común (reportado en al menos 15% de los pacientes) fue tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente, que recibieron Keytruda en KEYNOTE-024, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-010. Ver Tabla Terapia combinada: La tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con Keytruda, y quimioterapia con pemetrexed platino en KEYNOTE-189. Ver Tabla Otros tipos de cáncer: Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con carcinoma urotelial fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC. Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de Keytruda. Debido a que estas reacciones son reportadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos musculo-esqueléticos y de tejido conectivo: artritis.

Keytruda está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la pembrolizumab o a cualquiera de los ingredientes inactivos.

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente: En pacientes que recibieron Keytruda han ocurrido reacciones adversas inmuno-mediadas, incluyendo casos graves y fatales. Las reacciones adversas inmuno-mediadas pueden ocurrir después de la suspensión del tratamiento. En estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmuno-mediadas fueron reversibles y manejadas con interrupciones de Keytruda, administración de corticosteroides y/o cuidados de soporte. Pueden ocurrir de manera simultánea reacciones adversas inmuno-mediadas que afecten a más de 1 sistema corporal. En caso de sospecha de reacciones adversas inmuno-mediadas, asegure una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Sobre la base de la gravedad de la reacción adversa, suspenda Keytruda y considere la administración de corticosteroides. Después de la mejoría a Grado 1 o menor, inicie la disminución gradual del corticosteroide y continúe con esta disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en información limitada a partir de estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmuno-mediadas no se pudieron controlar con el uso de corticosteroides, se puede considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reinicie la administración de Keytruda si la reacción adversa continúa en Grado 1 o menor después de la descontinuación gradual del corticosteroide. Si ocurre otro episodio de alguna reacción adversa grave, descontinúe Keytruda de forma permanente (Ver Posología y Efectos colaterales). Neumonitis inmuno-mediada: Se ha reportado neumonitis (incluyendo casos fatales) en pacientes que reciben Keytruda (ver Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes buscando signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evalúe con rayos X y excluya otras causas. Administre corticosteroides para eventos Grado 2 o mayor (dosis inicial de prednisona o equivalente de 1-2 mg/kg/día, seguido de disminución gradual), suspenda la administración de Keytruda en neumonitis moderada (Grado 2) y descontinúe de forma permanente Keytruda por neumonitis grave (Grado 3), que amenace la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2) (ver Posología y Efectos colaterales inmuno-mediadas, arriba). Colitis inmuno-mediada: Se ha reportado colitis en pacientes que reciben Keytruda (ver Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes buscando signos y síntomas de colitis y excluya otras causas. Administre corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona o equivalente de 1-2 mg/kg/día, seguido de disminución gradual), suspenda la administración de Keytruda por colitis moderada (Grado 2) o grave (Grado 3) y descontinúe de forma permanente Keytruda por colitis que amenace la vida (Grado 4). (ver Posología y Efectos colaterales inmuno-mediados, arriba). Hepatitis inmuno-mediada: Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben Keytruda (ver Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes buscando cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis, y excluya otras causas. Administre corticosteroides (dosis inicial de 0.5-1 mg/kg/día [para eventos de Grado 2], y dosis de 1-2 mg/kg/día [para eventos de Grado 3 o mayor], de prednisona o equivalente, seguido de disminución gradual) y, con base en la gravedad de la elevación de las enzimas hepáticas, suspenda o descontinúe Keytruda (ver Posología y Efectos colaterales inmuno-mediadas, arriba). Nefritis inmuno-mediada: Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben Keytruda (ver Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes buscando cambios en la función renal y excluya otras causas. Administre corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona o equivalente de 1-2 mg/kg/día, seguido de disminución gradual), suspenda la administración de Keytruda por nefritis moderada (Grado 2) y descontinúe de forma permanente Keytruda por nefritis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Posología y Efectos colaterales inmuno-mediados, arriba). Endocrinopatías inmuno-mediadas: Se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben Keytruda (ver Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y excluya otras causas. Administre corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y otro reemplazo hormonal como esté indicado clínicamente, suspenda la administración de Keytruda por hipofisitis moderada (Grado 2), suspenda o descontinúe Keytruda por hipofisitis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Posología y Efectos colaterales inmuno-mediados, arriba). Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben Keytruda (ver Efectos colaterales). Monitoree a los pacientes buscando hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administre insulina para diabetes tipo 1 y suspenda la administración de Keytruda en casos de hiperglucemia grave, hasta que se logre el control metabólico. Se han reportado trastornos tiroideos, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben Keytruda y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por lo tanto, monitoree a los pacientes buscando cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado con base en la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Suspenda o descontinúe la administración de Keytruda por hipertiroidismo grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Posología, Efectos colaterales inmuno-mediados, arriba). Para pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenaza la vida (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y se controla con reemplazo hormonal, se puede considerar la continuación de Keytruda. Reacciones cutáneas graves: Se han reportado reacciones cutáneas inmuno-mediadas graves en pacientes tratados con Keytruda. Monitoree a los pacientes con sospecha de reacciones cutáneas graves y excluya otras causas. Sobre la base de la gravedad de la reacción adversa, suspenda o descontinúe de forma permanente Keytruda y administre corticosteroides (ver Posología). Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con desenlace fatal, en pacientes tratados con Keytruda. En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, suspenda Keytruda y refiera al paciente a atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirman SJS o TEN, descontinúe Keytruda de forma permanente (ver Posología). Otras reacciones adversas inmuno-mediadas: En menos de 1% de los pacientes tratados con Keytruda en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, y KEYNOTE-010, se reportaron las siguientes reacciones adversas inmuno-mediadas clínicamente significativas: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis y síndrome miasténico. Se ha reportado lo siguiente en otros estudios clínicos con Keytruda o en el uso posterior a la comercialización: miocarditis. En estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización, se han reportado casos de estas reacciones adversas inmuno-mediadas, algunas de las cuales fueron graves. Reacciones adversas relacionadas con trasplantes: Se ha reportado el rechazo de trasplante de órganos sólidos en el entorno posterior a la comercialización en pacientes tratados con Keytruda. El tratamiento con Keytruda puede incrementar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considere el beneficio del tratamiento con Keytruda frente al riesgo de un posible rechazo de órganos en estos pacientes. Se ha reportado enfermedad de injerto contra huésped aguda (GVHD, por las siglas en inglés para graft-versus-host-disease), incluyendo GVHD fatal después del tratamiento con Keytruda, en pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por las siglas para hematopoietic stem cell transplant). Pacientes que experimentaron GVHD después de su trasplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD después del tratamiento con Keytruda. Considere el beneficio del tratamiento con Keytruda contra el riesgo de una posible GVHD en pacientes con antecedentes de HSCT alogénico. Incremento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando se añade Keytruda a un análogo de talidomida y dexametasona: En 2 estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, la adición de Keytruda a un análogo de talidomida más dexametasona, uso para el cual no están indicados los anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1, resultó en un incremento en la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona, fuera del ambiente de estudios clínicos controlados. Reacciones relacionadas con la perfusión: Se han reportado reacciones graves a la perfusión, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxis, en 6 (0.2%) de 2.799 pacientes que recibieron Keytruda en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, y KEYNOTE-010. En caso de reacciones graves a la perfusión, suspenda la perfusión y descontinúe Keytruda de forma permanente (ver Posología). Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden continuar recibiendo Keytruda, con monitoreo estrecho; puede considerarse la pre-medicación con antipiréticos y antihistamínicos. Precauciones específicas de cada enfermedad: Uso de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial que han recibido quimioterapia previa basada en platino: Antes de iniciar tratamiento, los médicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con peores características pronósticas y/o enfermedad agresiva. En cáncer urotelilal, se observó un mayor número de muertes en el plazo de 2 meses con pembrolizumab en comparación con Ia quimioterapia. Los factores asociados con las muertes tempranas fueron Ia progresión rápida de Ia enfermedad con el tratamiento previo con platino y las metástasis hepáticas. Uso de pembrolizumab en cáncer urotelial en pacientes que no son candidatos a cisplatino: Las características basales y las características pronósticas de Ia enfermedad en Ia población del ensayo KEYNOTE-052 incluyeron una proporción de pacientes candidatos a quimioterapia en combinación o en monoterapia basadas en carboplatino en los que el beneficio todavía no se ha evaluado en un ensayo comparativo. No se dispone de datos de seguridad y eficacia en pacientes más debilitados (p.ej., estado funcional ECOG 3), no considerados candidatos a quimioterapia. En ausencia de estos datos, pembrolizumab se debe usar con precaución en esta población después de Ia valoración cuidadosa de Ia posible relación riesgo-beneficio de forma individual. Pacientes excluidos de los ensayos clínicos: Se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes con los siguientes problemas: metástasis activas en el SNC; estado funcional ECOG ≥2 (excepto para carcinoma urotelial); infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C; enfermedad autoinmune sistemica activa; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis previa que precisa tratamiento con corticosteroides sistémicos; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor y antecedentes de reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario, debidas al tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requirió tratamiento con corticosteroides (>10 mg/dia de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas. Los pacientes con infecciones activas fueron excluidos de los ensayos clínicos y se requirió el tratamiento de Ia infección antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes con infecciones activas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron controlados con tratamiento médico adecuado. Los pacientes con anomalías, clínicamente significativas en el estado basal, renales (creatinina >1.5 x LSN) o hepáticas (bilirrubina >1.5 x LSN, ALT, AST >2.5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que Ia información en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática de moderada a grave es limitada. Después de considerar cuidadosamente el potencial aumento del riesgo, se puede usar pembrolizumab con un control médico adecuado en estos pacientes.

Uso en poblaciones específicas: Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Keytruda y durante al menos 4 meses después de la última dosis de Keytruda. Embarazo: No existe información sobre el uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción en animales con pembrolizumab; sin embargo, en modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 afecta la tolerancia al feto y resulta en un incremento de pérdida fetal. Estos resultados indican un riesgo potencial, con base en su mecanismo de acción, de que la administración de Keytruda durante el embarazo podría causar daño fetal, incluyendo aumento en las tasas de aborto o nacimiento de fetos muertos. Se sabe que la IgG4 (inmunoglobulina) humana cruza la barrera placentaria y pembrolizumab es una IgG4; por lo tanto, tiene el potencial de ser transmitida de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda Keytruda durante el embarazo, a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Keytruda y durante al menos 4 meses después de la última dosis de Keytruda. Madres lactantes: Se desconoce si Keytruda se secreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana, deberá tomarse la decisión sobre descontinuar la lactancia materna o descontinuar Keytruda, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Keytruda para la mujer.

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con Keytruda. Debido a que pembrolizumab es eliminado de la circulación a través de catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas. Deberá evitarse el uso de corticosteroides sistémicos o inmunosupresores antes de iniciar Keytruda, debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica y con la eficacia de Keytruda. Sin embargo, se pueden utilizar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de iniciar Keytruda, para tratar reacciones adversas inmuno-mediadas (ver Advertencias y Precauciones).

No existe información sobre la sobredosificación con Keytruda. No se ha determinado la máxima dosis tolerada de Keytruda. En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 10 mg/kg con un perfil de seguridad similar al observado en pacientes que recibieron 2 mg/kg. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas, e instaurar tratamiento sintomático apropiado.

Almacenamiento: Almacenar entre 2 °C y 8 °C. Proteger de la luz. No congelar. No agitar. Para las condiciones de almacenamiento después de la dilución del medicamento, vea Posología.