Mercados del Sur S.A.

Cada frasco-ampolla contiene: Pemetrexed (como Pemetrexed disódico) 500 mg. Excipientes: Manitol, Hidróxido de Sodio, Ácido Clorhídrico.

En combinación con un agente platino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es resecable o que de cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa. Está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, excepto aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, después de quimioterapia previa. En combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, excepto aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas. Como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, excepto aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, cuya enfermedad no ha progresado luego de 4 ciclos de quimioterapia de primera línea con un agente platino. En el año 2004 la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia de Medicinas Europea (EMEA) aprobaron el uso de pemetrexed para: El tratamiento del Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) en combinación con cisplatino, en pacientes con enfermedad irresecable o en aquellos que la cirugía curativa no es una opción. El tratamiento de segunda línea, como agente único, del cáncer pulmonar de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico. La aprobación del uso en el MPM se basó en el estudio EMPHACIS. Este estudio de fase III, multicéntrico, randomizado, donde se comparó la eficacia del pemetrexed en combinación con cisplatino versus cisplatino solo en el tratamiento del MPM. En este estudio se evaluaba la supervivencia como end point primario. Los resultados que se obtuvieron fueron: una tasa de respuesta del 41.3% en la combinación de pemetrexed/ cisplatino y un 16.7% con cisplatino solo (p<0.001). El tiempo de sobrevida medio fue significativamente mayor para la combinación pemetrexed/cisplatino en relación al cisplatino solo (12.1 mes vs. 9.3 meses, p=0.02) lo que demostró una superioridad estadísticamente significativa del tratamiento combinado.La aprobación para el uso en CPCNP se basó en un estudio multicéntrico, randomizado de fase III donde se comparó la eficacia del pemetrexed vs. docetaxel administrados como monoterapia en pacientes con CPCNP tratados previamente con quimioterapia. En este estudio el objetivo primario fue evaluar la supervivencia global y como objetivos secundarios la tasa de respuesta, el tiempo de progresión de la enfermedad, la toxicidad y los puntajes de calidad de vida y la necesidad de medidas de sostén. Los resultados obtenidos fueron: una tasa de supervivencia global de 9.1 y 8.8% y una media de supervivencia de 8.3 y 7.9 meses entre pemetrexed y docetaxel respectivamente (p=0.105 y p=0.226). Los efectos adversos hematológicos de grado 3/4 como neutropenia (40.2 vs. 5.3%, p<0.001), neutropenia febril (12.7 vs. 1.9%, p<0.001), infecciones con neutropenia (3.3 vs. 0%, p=0.004), hospitalizaciones por neutropenia febril (13.4 vs. 1.5%, p<0.001), hospitalizaciones por otras causas (10.5 vs. 6.4%, p=0.092) y el empleo de factores estimulantes de colonias como tratamiento de sostén (19.2 vs. 2.6%, p <0.001) fueron significantemente mayores en el grupo de pacientes tratados con docetaxel en relación al grupo tratado con pemetrexed. Lo mismo ocurrió en el caso de la alopecia (37.7 vs. 6.4%, p< 0.001). En el año 2008, la EMEA y la FDA aprobaron la extensión del empleo de pemetrexed para: El tratamiento de primera línea junto con cisplatino, en pacientes con CPCNP, cuya histología predominante fuera distinta a células escamosas. El tratamiento de mantenimiento como monoterapia en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico. La decisión para la aprobación del uso como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP de células no escamosas, fue basada en un trabajo de fase III, el estudio JMDB13, donde se comparó el uso de pemetrexed/cisplatino vs. gemcitabina/cisplatino. El objetivo primario de este estudio fue demostrar la no inferioridad de la combinación pemetrexed/cisplatino comparado con gemcitabina/cisplatino en relación a la supervivencia global en pacientes con CPCNP. Los resultados obtenidos en este trabajo fueron: una tasa de supervivencia media de 11 meses para pemetrexed/cisplatino en relación a 10.1 meses para gemcitabina/cisplatino. La progresión libre de enfermedad y la tasa de respuesta tumoral fue de 5.3 meses y 29% para pemetrexed/cisplatino vs. 5.0 meses y 22% para gemcitabina/cisplatino. Con la excepción de las náuseas la combinación de pemetrexed/cisplatino fue más tolerable en relación a las toxicidades de grado 3/4. La aprobación para el uso como monoterapia en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastático se basó en el estudio JMEN. Este estudio de fase III, multicéntrico, randomizado, controlado con placebo, evaluaba la eficacia y la seguridad del tratamiento de mantenimiento con pemetrexed y el mejor tratamiento de sostén (BSC) vs. placebo y BSC en pacientes con CPCNP localmente avanzado (estadio IIIB) o metastático (estadio IV) que no lograron progresar luego de 4 ciclos del tratamiento de primera línea conteniendo cisplatino o carboplatino y gemcitabina, paclitaxel o docetaxel. Los resultados de este estudio fueron: una media de progresión libre de enfermedad de 4.27 meses para pemetrexed y BSC vs. 2.60 meses para BSC solo (p<0.00001). La supervivencia global y la tasa de supervivencia global fueron de 13.4 meses y 55% para el grupo tratado con pemetrexed y BSC vs. 10.6 meses y 43% para el grupo BSC.

Pemetrexed debe ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia antineoplásica. Pemetrexed en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de pemetrexed es 500 mg/m² del área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m² (ASC) administrados en perfusión durante 2 horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión I.V. de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones. Pemetrexed en monoterapia: En pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas que han sido tratados previamente con quimioterapia, la dosis recomendada de pemetrexed es de 500 mg/m² (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. Pauta de premedicación: Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral 2 veces al día. Para reducir toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplemento vitamínico. Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1000 mcg). Deben tomarse por lo menos 5 dosis de ácido fólico durante los 7 días previos a la primera dosis de pemetrexed, y la dosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12 (1000 mcg) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí 1 vez cada 3 ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed. Monitorización: Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben pemetrexed y realizar un recuento sanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de glóbulos blancos y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500 células/mm³ y las plaquetas ≥100000 células/mm³. El aclaramiento de creatinina debe ser ≥45 ml/min. La bilirrubina total debe ser ≤1.5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser veces el límite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT ≤5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado. Ajuste de la dosis: Los ajustes de la dosis antes del comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que son aplicables para pemetrexed empleado como agente único o en combinación con cisplatino. Para la toxicidad hematológica: Nadir de neutrófilos < 500 células/mm³ y nadir de plaquetas de 50.000 células/mm³: administrar el 75% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Nadir de plaquetas de < 50.000 células/mm³, sin hemorragia, independientemente del nadir de neutrófilos: administrar el 75% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Nadir de plaquetas de <50.000 células/mm³, con hemorragia, independientemente del nadir de neutrófilos: administrar el 50% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Si las toxicidades no hematológicas (excluyendo la neurotoxicidad) son severas, el tratamiento debe retrasarse hasta su resolución, luego debe reanudarse según las siguientes recomendaciones: Cualquier toxicidad de grado 3 ó 4, excepto mucositis: administrar el 75% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Cualquier diarrea que requiera hospitalización, o diarrea de grado 3 ó 4: administrar el 75% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Mucosistis de grado 3 ó 4: administrar el 50% de la dosis previa de pemetrexed y el 100% de la dosis previa de cisplatino. Se debe discontinuar el tratamiento si apareciera neurotoxicidad severa (de grado 3 ó 4), en otros casos, las recomendaciones son: Toxicidad de grado 0 a 1: administrar el 100% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Toxicidad de grado 2: administrar el 100% de la dosis previa de pemetrexed y el 50% de la dosis previa de cisplatino. El tratamiento con pemetrexed debe discontinuarse si los pacientes presentaran alguna toxicidad severa hematológica o no hematológica después de realizarse 2 veces la reducción de la dosis. Ancianos: Un estudio retrospectivo encontró que pemetrexed puede ser efectivo como tratamiento de segunda línea para el tratamiento de CPCNP en pacientes mayores de 70 años, con un perfil de toxicidad más favorable que el docetaxel. No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes. Pacientes con insuficiencia renal: En un estudio farmacocinética se detectó que el clearance de pemetrexed decrece junto con la disminución de la función renal. A pesar de una exposición sistémica aumentada en los pacientes con un clearance >40 ml/min que recibían suplementos de vitaminas, no se ha asociado con un aumento de las toxicidades limitantes relacionadas con la droga. Los pacientes con un clearance de creatinina >80 ml/min toleraron dosis de 600 mg/m², mientras que los pacientes con un clearance entre 40 a 79 ml/min toleraron dosis de 500 mg/m². No hay datos con pacientes con clearance de creatinina <40 ml/min. Los pacientes con clearance de creatinina ≥45 ml/min no requieren ajustes de la dosis. No se recomienda su administración en pacientes con clearance de creatinina inferior a 45 ml/min. Se deberá tener cuidado cuando se administra pemetrexed concomitantemente con AINEs a pacientes cuyo clearance de creatinina es <80 ml/min. Pacientes con insuficiencia hepática: Los aumentos en los niveles de AST, ALT y la bilirrubina total no afectan la farmacocinética del pemetrexed, sin embargo no se cuentan con datos de tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes que experimenten toxicidad de grado 3 ó 4, deben retrasar el nuevo ciclo de tratamiento hasta su resolución y recibir el 75% de la dosis previa de pemetrexed y cisplatino. Pacientes pediátricos: no se recomienda el uso de pemetrexed en niños menores de 18 años, debido a que no se han establecido datos de seguridad y eficacia.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los constituyentes de la fórmula. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna. Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.

Insuficiencia renal: Pemetrexed se elimina por vía renal en forma inmodificada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con clearance de creatinina ≥45 ml/min, debido a que la cantidad de pacientes estudiados con menos de este clearance es muy escasa. Por consiguiente no debe ser administrado a pacientes con clearance menor de 45 ml/min. Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (>1.3 g diarios) durante 2 días antes, el mismo día y 2 días después de la administración de pemetrexed. Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed, deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos 5 días antes, el mismo día y 2 días después de la administración de pemetrexed. Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo fallo renal agudo, relacionados con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos. Muchos de los pacientes a los que les ocurrió esto tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales, incluyendo deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes. Supresión de la médula ósea: Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia). La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser ≥1.500 células/mm³ y el recuento de plaquetas vuelva a ser ≥100.000 células/mm³. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores. Suplementación con folato y vitamina B12: Es necesario que los pacientes medicados con pemetrexed tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para evitar la toxicidad hematológica y gastrointestinal debida al tratamiento. Se recomienda a las mujeres en edad fértil que empleen métodos anticonceptivos durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este período. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.

Hematológicos: Como puede ser previsto con cualquier agente antifolatos, la toxicidad limitante más severa del pemetrexed es la mielosupresión. Esta se manifiesta predominantemente como neutropenia, con un nadir alrededor del día 10 y una recuperación general a partir del día 15 después de la administración. La incidencia de neutropenia de grado 3 y 4 es del 50%, La neutropenia febril y la sepsis con neutropenia son relativamente infrecuentes. La anemia y la trombocitopenia son relativamente poco comunes, con una incidencia de toxicidad de grado 3 y 4 de 15 y 17% respectivamente. No hematológicos: La toxicidad no hematológica más común es la elevación de las enzimas hepáticas. Las toxicidades de grado 1 y 2 ocurrieron en el 60-70% de los pacientes, y generalmente fueron transitorias, con un retorno a los valores plasmáticos basales en al comienzo del ciclo subsiguiente. Las toxicidades hepáticas de grado 4 son extremadamente raras, mientras que las de grado 3 ocurrieron en el 12% de los pacientes. En comparación con el aumento de las transaminasas, los valores anormales de bilirrubina sérica son inusuales (grado 1 y 2 del 9%). La toxicidad cutánea (rash) es común y a veces fue severa en los primeros estudios realizados con la droga, manifestándose como un rash eritematoso maculo-papular difuso con una distribución predominantemente troncal. Sin embargo, con el uso profiláctico de corticosteroides, esta toxicidad fue sustancialmente reducida tanto en severidad como en frecuencia. Se sostiene que, como con el metotrexato, la acumulación de la droga en colecciones corporales como ascitis y derrame pleural podría aumentar su toxicidad. Las náuseas y los vómitos son típicamente moderados, en forma similar a otros antimetabolitos. La alopecia es rara. A continuación se proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos no deseados que se han comunicado en un estudio clínico 10 realizado con 168 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino y pemetrexed y 163 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino como agente único. En los 2 brazos de tratamiento, estos pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente, recibieron suplementos con ácido fólico y vitamina B12. Reacciones adversas: Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100, < 1/10), Poco frecuentes (≥1/1000, < 1/100), Raras (≥1/10000, <1/1000), Muy raras (<1/10000) y No conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles-notificaciones espontáneas). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Ver Tabla Muy frecuente ≥10%; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10%. Para esta tabla se realizó un corte en el 5% para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto adverso con pemetrexed y cisplatino. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en ≥1% y ≤5% (frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: fallo renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST y GGT, urticaria y dolor torácico. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes aparecidas en <1% (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora. En la siguiente tabla se presenta la frecuencia y gravedad de efectos indeseables que se han comunicado en un estudio clínico con 541 pacientes. En este estudio los pacientes fueron asignados aleatoriamente El primer grupo de 256 pacientes recibió pemetrexed como agente único con suplemento de ácido fólico y vitamina B12 y el otro grupo de 276 pacientes recibió docetaxel como agente único. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico y habían recibido quimioterapia previa. Ver Tabla Muy frecuente ≥10%, frecuente se define normalmente como ≥1% y <10%. Para esta tabla se realizó un corte en 5% para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes comunicadas en ≥1% y ≤5% (frecuentes) de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en <1% (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares. Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes grado 3 y grado 4 fueron similares entre los resultados de los ensayos fase II, reunidos a partir de 3 estudios con pemetrexed como único agente (n=164) y el ensayo fase II con pemetrexed como único agente descrito anteriormente, con la excepción de la neutropenia (12.8% frente a 5.3% respectivamente) y el aumento de alanina transaminasa (15.2% frente a 1.9%, respectivamente). Esas diferencias se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes entre ambos grupos, ya que los ensayos fase II incluyeron tanto pacientes sin quimioterapia previa como pacientes con cáncer de mama intensamente tratados previamente con metástasis preexistente en hígado, función basal hepática anormal o ambos. La tabla que se incluye a continuación proporciona los datos de frecuencia y gravedad de reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento en un estudio clínico que incluyó 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y pemetrexed, y 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron el régimen de tratamiento en estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico, y en ambos grupos de tratamiento los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12. Ver Tabla Muy frecuente >10%; frecuente se define normalmente como >1% y < 10%. Para esta tabla se realizó un corte en 5% para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed y cisplatino. Las toxicidades clínicamente relevantes notificadas en >1% y <5% (frecuentes) de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, fallo renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina. Las toxicidades clínicamente relevantes que se comunicaron en <1% (poco frecuentes) en los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora. Las toxicidades clínicamente relevantes en función del sexo en pacientes que estaban recibiendo pemetrexed más cisplatino fueron similares a las de la población general. Durante los estudios clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, raramente, casos de hepatitis potencialmente graves. En los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, poco frecuentemente, casos de pancitopenia. En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos se han notificado, con poca frecuencia, casos de colitis (incluyendo sangrado intestinal y rectal en algunos casos mortales, perforación intestinal, necrosis intestinal y tiflitis). En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos, se han notificado de forma poco frecuente casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria que, en algunos casos, fueron mortales. En pacientes tratados con pemetrexed se han notificado casos de edema de forma poco frecuente. Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con pemetrexed: Se han comunicado casos de fallo renal agudo con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos. Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes que habían recibido radioterapia previamente. Se han notificado casos de isquemia periférica que, en ocasiones, han derivado en necrosis en las extremidades. Durante los estudios clínicos realizados con pemetrexed, usualmente administrado en combinación con otro agente citotóxico, se reportaron aisladamente eventos cardiovasculares serios incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidentes cerebrovasculares e isquemia transitoria. En la mayoría de los casos con estas alteraciones, estas se produjeron en pacientes con riesgo preexistente. También se ha informado de casos de hepatitis grave.

Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con pemetrexed. El pemetrexed fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratón; sin embargo no fue mutagénico en múltiples pruebas in vitro (prueba de Ames, ensayo en células de CHO). La administración I.V. de pemetrexed en dosis de 0.1 mg/kg/día o más altas a ratones macho (alrededor de 1/1666 la dosis recomendada en humanos sobre una base mg/m²) dio como resultado disminución de la fertilidad, hipospermia, y atrofia testicular. La administración de pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resultado una disminución del peso del feto, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar agrietado. Embarazo y lactancia: Embarazo: Categoría D de la FDA. No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que el pemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto. Lactancia: No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna, por lo que no se puede excluir la posibilidad de aparición de reacciones adversas en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han desarrollado estudios; sin embargo se ha reportado que pemetrexed puede causar fatiga por lo que los pacientes pueden ser advertidos contra manejar u operar máquinas si este evento ocurre. Precauciones en el uso: Pemetrexed debe ser administrado bajo la supervisión de un médico entrenado en la administración de citostáticos. El tratamiento de las complicaciones solo es posible en instalaciones médicas adecuadas para el diagnóstico y tratamiento de los efectos adversos. En los pacientes tratados previamente con corticoesteroides se observó con menor frecuencia rash cutáneo que con los no tratados, por lo que se recomienda la indicación previa de corticoesteroides que reducen la incidencia y la severidad de las reacciones cutáneas. Los efectos adversos presentados con el tratamiento con pemetrexed fueron reversibles. Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed. Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones. Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos. El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la vacuna de la fiebre amarilla, que está contraindicada). Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes. Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes sometidos a radioterapia semanas o años antes. Alteraciones en las pruebas de laboratorio: Se deberán realizar hemogramas completos, incluyendo recuentos de neutrófilos, plaquetarios y pruebas de química periódicas en todos los pacientes que reciben pemetrexed. Los pacientes deberán ser monitoreados para determinar el nadir y la recuperación, los cuales fueron evaluados en el estudio clínico antes de cada dosis y en los días 8 y 15 de cada ciclo. Los pacientes no deberán comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento absoluto de neutrófilos sea ≥1500 células/mm³, el recuento plaquetario sea ≥100000 células/mm³, y el clearance de creatinina sea ≥45 ml/min.

El pemetrexed se elimina sin alteraciones, por vía renal principalmente mediante secreción tubular y, en menor medida, mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente. La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej. probenecid, penicilina) pueden potencialmente resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina. En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥80 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (≥1.3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílico con pemetrexed en pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ de 45 a 79 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (p. ej. Ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y 2 días después de la administración de pemetrexed. En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos los 5 días anteriores, el mismo día y 2 días después de la administración de pemetrexed. El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2. Interacciones comunes a todos los citotóxicos: Debido al aumento de riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo de tratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional), si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales. Uso concomitante no recomendado: Vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la fiebre amarilla, cuyo uso concomitante está contraindicado) debido a: riesgo de padecer la enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunodeprimidos por la enfermedad que sufren. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomelitis).

Sintomas y tratamiento de dosis excesivas: Los síntomas de sobredosis que se han comunicado incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En el caso de sospecha de sobredosis, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de apoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio/ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis por pemetrexed.

Envase conteniendo 1 frasco-ampolla.

Precauciones de preparación y administración: Al igual que con otros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, se deberá tener cuidado en la manipulación y preparación de las soluciones para infusión de pemetrexed. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, lavar la piel de inmediato y en su totalidad con jabón y agua. Si pemetrexed entra en contacto con las membranas mucosas, enjuagar bien con agua. Se recomienda seguir las pautas de manipulación y disposición de los agentes antineoplásicos. Pemetrexed no es un vesicante. No existe un antídoto específico para el caso de extravasación de pemetrexed. Hasta el momento, se han informado pocos casos de extravasación de pemetrexed, los cuales no fueron considerados serios por el investigador. Para la extravasación de pemetrexed se deberá implementar la práctica estándar local utilizada para otros no vesicantes. Preparación para la administración de la infusión intravenosa: Emplear una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para la administración de la infusión intravenosa. Calcular la dosis y la cantidad de frascos ampolla de pemetrexed necesarios. Cada frasco-ampolla contiene 500 mg de pemetrexed. Reconstituir cada frasco-ampolla de 500 mg con 20 ml de cloruro de sodio al 0.9% para la inyección (sin preservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Hacer girar suavemente cada frasco ampolla hasta la disolución completa del polvo. La solución resultante es clara y su color varía de incolora a amarillo o amarillo-verdoso sin afectar de manera adversa la calidad del producto. La solución reconstituida de pemetrexed tiene un pH que oscila entre 6.6 y 7.8. Se requiere dilución posterior. El volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed deberá ser luego diluido hasta completar 100 ml con solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección (sin preservantes) y administrado como infusión intravenosa durante 10 minutos. Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y cambio de color. Si se observan partículas, el producto no deberá ser administrado. La reconstitución y posterior dilución antes de infusión intravenosa sólo se recomienda con cloruro de sodio solución inyectable al 0.9% (libre de preservantes). El pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluyendo las soluciones inyectables Ringer lactato y Ringer, no se recomienda la coadministración de pemetrexed con otros medicamentos y diluyentes debido a que no se han realizado estudios de compatibilidad. El pemetrexed es compatible con el cloruro de polivinilo estándar (PVC), de los sets de administración y bolsas de las soluciones intravenosas. Desde el punto de vista microbiológico el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente tras su reconstitución: Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. La solución reconstituida de pemetrexed en cloruro de sodio al 0.9% para inyección (sin preservantes) tiene una estabilidad fisicoquímica de hasta 24 horas luego de su reconstitución inicial, cuando se la conserva bajo refrigeración (entre 2 y 8°C) o a temperatura ambiente (≤25°C). Como las soluciones reconstituidas y para infusión de pemetrexed no contienen preservantes antimicrobianos, desechar cualquier porción remanente.

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C para el liofilizado. 24 horas refrigerado entre 2°C y 8°C ó a no más de 25°C para la solución reconstituida (25 mg/ml) y diluida (5 mg/ml) en solución NaCl 0.9%.