METOTREXATO

Composición

Indicaciones

Dosis

Efectos Adversos

Muy comunes ( 10%): Parestesia. Poco frecuentes ( 0.1% y 1%): Infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fatales, linfoma, incluyendo linfoma reversible, anemia, hematopoyesis suprimida, trombocitopenia, reacciones anafilactoides, convulsiones (solo administración parenteral), encefalopatía/leucoencefalopatía (solo administración parenteral), dolor de cabeza, hemiparesia, neumonitis intersticial (incluyendo fallecimientos), derrame pleural, anorexia, diarrea, estomatitis, vómitos, pancreatitis, elevaciones de la enzima hepática, alopecia, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), nefropatía severa, insuficiencia renal, defectos fetales. Raros ( 0.01% y 0.1%): Sepsis, diabetes, alteración del estado de ánimo, disfunción cognitiva transitoria, somnolencia, paresia, problema del habla, incluyendo disartria y afasia, leucoencefalopatía (solo administración oral), visión borrosa, cambios visuales serios de etiología desconocida, hipotensión, eventos tromboembólicos (incluyendo tromboflebitis, trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa retiniana), faringitis, fibrosis respiratoria, enteritis, ulceración y sangrado gastrointestinal, gingivitis, melena, hepatitis aguda, fibrosis crónica y cirrosis, hepatotoxicidad, acné, equimosis, eritema multiforme, erupción eritematosa, nodulosis, erosión dolorosa de placas psoriásicas, fotosensibilidad, cambios pigmentarios, prurito, ulceración, cutánea, urticaria, artralgia/mialgia, osteoporosis, fracturas de estrés, disuria, aborto, disfunción menstrual. Muy raras ( 0.01%): Síndrome de lisis tumoral (solo administración parenteral), anemia aplásica, hipogamaglobulinemia, sensaciones craneanas inusuales, conjuntivitis, ceguera transitoria/pérdida de la visión, derrame pericárdico, pericarditis, vasculitis, alveolitis, hematemesis, disminución en la albúmina sérica, forunculosis, telangiectasia, azotemia, cistitis, hematuria, ovogénesis/espermatogénesis defectuosa, impotencia, infertilidad, pérdida de la libido, oligospermia transitoria, descarga vaginal, muerte súbita.

Contraindicaciones

Advertencias

Se han informado casos de toxicidad mortal relacionada con dosis diarias inadvertidas, en lugar de dosis semanales, especialmente en pacientes geriátricos. Se le debe destacar al paciente que la dosis recomendada se debe tomar 1 vez a la semana en casos de artritis reumatoide o psoriasis. Se han informado casos de toxicidad mortal relacionada con un cálculo incorrecto de las dosis por vía intravenosa e intratecal. Se debe prestar especial atención al cálculo de las dosis. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves (que pueden causar la muerte), el metotrexato se debe usar únicamente para el tratamiento de alteraciones neoplásicas potencialmente mortales o en pacientes diagnosticados con psoriasis o artritis reumatoide con una afección grave, rebelde o discapacitante, los cuales no responden satisfactoriamente a otras formas de terapia. Se han informado casos de muerte debido al uso de metotrexato en el tratamiento de tumores malignos, psoriasis y artritis reumatoide. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves, el médico debe informar al paciente acerca de los riesgos implicados y debe ser supervisado estrictamente por un médico. Se ha informado que el metotrexato causa muerte fetal y anomalías congénitas. No se recomienda su administración para el tratamiento de alteraciones neoplásicas en mujeres en edad de procrear, a menos que se disponga de pruebas médicas evidentes que indiquen que los beneficios previstos superan a los riesgos implicados. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el metotrexato puede causar síndrome de lisis tumoral en pacientes con tumores de crecimiento acelerado. Las medidas farmacológicas o de apoyo apropiadas pueden prevenir o mitigar esta complicación. Se han informado casos de reacciones cutáneas graves, ocasionalmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), después de dosis únicas o múltiples de metotrexato. Pueden presentarse infecciones oportunistas, potencialmente mortales, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii, debido al tratamiento con metotrexato. Se han informado casos graves no previstos de supresión de la médula ósea (en ocasiones, mortales), anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal durante la administración concomitante de metotrexato (generalmente en dosis altas) y antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). El metotrexato causa hepatotoxicidad, fibrosis hepática y cirrosis, pero estas alteraciones generalmente se presentan después de una administración prolongada. Con frecuencia, se observa un incremento agudo de las enzimas hepáticas. Por lo general, son transitorios y asintomáticos, y no indicarían una subsiguiente alteración hepática. La biopsia del hígado después de un uso sostenido revela alteraciones histológicas, y se han informado casos de fibrosis y cirrosis; estas últimas lesiones podrían no estar precedidas de síntomas ni resultados anormales en las pruebas de la función hepática en la población diagnosticada con psoriasis. Se recomiendan biopsias hepáticas a intervalos regulares en los pacientes diagnosticados con psoriasis que reciben un tratamiento a largo plazo. Es posible que ciertas anormalidades en las pruebas de la función hepática precedan la manifestación de fibrosis o cirrosis en la población diagnosticada con artritis reumatoide. El metotrexato ha causado la reactivación de la infección con la hepatitis B o el agravamiento de infecciones con la hepatitis C y, en algunos casos, ha provocado la muerte. Se han informado casos de reactivación de la hepatitis B después de la interrupción del metotrexato. Se deben llevar a cabo evaluaciones clínicas y de laboratorio para analizar las afecciones hepáticas preexistentes en pacientes que manifestaron infecciones previas con el virus de la hepatitis B o C. Según estas evaluaciones, el tratamiento con metotrexato podría no ser apropiado en algunos pacientes. Las afecciones pulmonares inducidas por el metotrexato, incluyendo neumonitis intersticial crónica o aguda y derrame pleural, pueden presentarse en cualquier momento durante la terapia, y se han informado durante el tratamiento con dosis bajas. No siempre estas afecciones se pueden revertir, y se han informado casos de muerte. Los síntomas pulmonares (especialmente la tos seca no productiva) podrían requerir la interrupción del tratamiento y una investigación exhaustiva. La diarrea y la estomatitis ulcerativa requieren la interrupción del tratamiento de lo contrario, el paciente podría manifestar enteritis hemorrágica y muerte debido a una perforación intestinal. El metotrexato se debe usar con mucho cuidado en presencia de enfermedad por úlcera péptica o colitis ulcerativa. El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de tejido blando y osteonecrosis. El metotrexato se elimina lentamente de los compartimientos del tercer espacio (p. ej., derrames pleurales, ascitis). Ello genera una vida media terminal prolongada y toxicidad imprevista. En pacientes con acumulación apreciable en el tercer espacio, se recomienda drenar el líquido antes del tratamiento y supervisar las concentraciones plasmáticas del metotrexato. El tratamiento con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal se debe aplicar con mucho cuidado, y en dosis reducidas, debido a que la insuficiencia renal puede disminuir la eliminación del medicamento. Es necesario llevar a cabo un seguimiento estricto de los pacientes que reciben metotrexato. El metotrexato tiene el potencial de causar toxicidad grave. Los efectos tóxicos pueden relacionarse en frecuencia e intensidad con la dosis o con la frecuencia de administración, pero se han observado en todas las dosis y pueden manifestarse en cualquier momento durante el tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas se pueden revertir si se las detecta oportunamente. Cuando se presenta este tipo de reacción, la dosis se debe reducir o interrumpir, y se deben implementar medidas correctivas apropiadas. Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, éste se debe implementar con cuidado, y se debe analizar la necesidad del medicamento, con mayor atención a una posible recurrencia de toxicidad. Se debe informar a los pacientes acerca de los riesgos y beneficios posibles del metotrexato (incluyendo los síntomas e indicios primarios de toxicidad), la necesidad de consultar oportunamente al médico en caso de manifestarlos y acerca de la necesidad de un seguimiento estricto, incluyendo análisis de laboratorio a intervalos regulares, a fin de supervisar la toxicidad del medicamento. El riesgo de manifestar efectos sobre el aparato reproductor se debe analizar con los pacientes masculinos y femeninos que reciban metotrexato. Se les debe destacar a los pacientes que tomen la dosis recomendada 1 vez a la semana si tienen psoriasis o artritis reumatoide, y que el uso diario incorrecto de la dosis recomendada ha causado toxicidad mortal en algunos pacientes. La posología con dosis altas de metotrexato recomendada para casos de osteosarcoma requiere una atención exhaustiva. Las posologías con dosis elevadas indicadas para alteraciones neoplásicas están en fase de investigación y todavía no se ha determinado si existe una ventaja terapéutica. Los linfomas malignos, que podrían regresar después de interrumpir el tratamiento con metotrexato, pueden manifestarse en pacientes que reciben dosis bajas y, por lo tanto, podrían no requerir tratamiento citotóxico. Primero se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato y, si el linfoma no regresa, se debe implementar un tratamiento apropiado. Las deficiencias de folato podrían aumentar la toxicidad del metotrexato.

Precauciones

Toxicidad en sistema de órganos: Gastrointestinal: Si el paciente manifiesta vómitos, diarrea o estomatitis, con subsiguiente deshidratación, se debe interrumpir la administración de metotrexato hasta que se recupere. Hematológico: El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis y causar anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. El metotrexato se debe usar con precaución (y, de ser posible, no se le debe usar) en pacientes con tumores malignos e insuficiencia hematopoyética previa. En el tratamiento de alteraciones neoplásicas, se debe interrumpir la administración de metotrexato solamente si el beneficio potencial supera los riesgos de mielosupresión grave. En pacientes diagnosticados con psoriasis y artritis reumatoide, se debe interrumpir inmediatamente la administración de metotrexato si se detecta una reducción considerable en el recuento de eritrocitos. Hepatotoxicidad: El metotrexato tiene el potencial de causar hepatitis aguda y hepatotoxicidad crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal; generalmente se ha presentado después del uso prolongado (usualmente, 2 años o más) y después de 1 dosis acumulativa total de al menos (1500 mg). En estudios de pacientes diagnosticados con psoriasis, la hepatotoxicidad sería una función de la dosis acumulativa total y sería agravada por el alcoholismo, la obesidad, la diabetes y la edad avanzada. Con frecuencia, se observan resultados transitorios anormales de los parámetros hepáticos después de la administración de metotrexato y, en general, no justifican una modificación del tratamiento. Las anormalidades hepáticas persistentes o la reducción de la albúmina sérica pueden sugerir toxicidad hepática grave. En pacientes diagnosticados con psoriasis, se deben llevar a cabo pruebas funcionales y del daño hepático varias veces antes de administrar el medicamento, incluyendo la albúmina sérica y el tiempo de protrombina. Con frecuencia, las pruebas de la función hepática son normales en pacientes que desarrollan fibrosis o cirrosis. Estas lesiones solamente se pueden detectar mediante una biopsia. Se recomienda llevar a cabo una biopsia del hígado: 1) antes de iniciar el tratamiento o breve tiempo después de haberlo iniciado (2 a 4 meses); 2) después de alcanzar 1 dosis acumulativa total de 1500 mg; y 3) después de cada dosis acumulativa total y adicional de 1000 a 1500 mg. En caso de manifestación de fibrosis moderada o cirrosis de cualquier intensidad, se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato; generalmente, los casos de fibrosis leve sugieren la necesidad de una nueva biopsia en 6 meses. Ciertas observaciones histológicas más leves, como la alteración grasa y una inflamación portal de grado leve, son relativamente frecuentes antes del inicio del tratamiento. Si bien estas alteraciones leves generalmente no justifican evitar o interrumpir el tratamiento con metotrexato, el medicamento se debe usar con precaución. En pacientes con artritis reumatoide: En el momento de recibir la primera dosis de metotrexato la edad y la duración del tratamiento se informaron como factores de riesgo de hepatotoxicidad. Es posible que ciertas anormalidades en las pruebas de la función hepática precedan la manifestación de fibrosis o cirrosis en la población diagnosticada con artritis reumatoide. Las pruebas de la función hepática se deben llevar a cabo en el punto de partida (valor de referencia) y a intervalos de 4 a 8 semanas en pacientes diagnosticados con artritis reumatoide que reciben metotrexato. La biopsia del hígado antes del tratamiento se debe llevar a cabo en pacientes con antecedentes de consumo excesivo de alcohol, valores persistentemente anormales en las pruebas de la función hepática o infectados con el virus de la hepatitis B o C. Durante el tratamiento, se debe llevar a cabo una biopsia del hígado si se detectan valores persistentemente anormales en la prueba de la función hepática, o bien si se observa una reducción de la concentración de albúmina sérica por debajo del rango normal (en un entorno de artritis reumatoide bien controlada). Si los resultados de la biopsia del hígado revelan alteraciones leves (grados Roenigk I, II y IIIa), se podría interrumpir la administración de metotrexato y el paciente se debe supervisar de conformidad con las recomendaciones anteriores. La terapia con metotrexato se debe interrumpir en todo paciente que presente valores persistentemente anormales en la prueba de la función hepática y que se niegue a una biopsia del hígado, o bien en todo paciente cuyos resultados de la prueba de la función hepática revelen alteraciones moderadas o graves (grados Roenigk III b o IV). Infecciones o estado inmunológico: El metotrexato se debe usar con mucho cuidado en presencia de una infección activa y, en general, está contraindicado en pacientes con pruebas evidentes o de laboratorio de síndromes de inmunodeficiencia. Inmunización: Las vacunas deben ser menos inmunogénicas cuando se administran durante el tratamiento con metotrexato. Por lo general, no se recomienda administrar vacunas elaboradas con virus vivos. Se han informado casos de infecciones diseminadas por virus vacunal después de la vacunación contra la viruela en pacientes que reciben tratamiento con metotrexato. Infección: Podría presentarse neumonía (en algunos casos provoca insuficiencia respiratoria). Durante el tratamiento con metotrexato, podrían presentarse infecciones oportunistas mortales, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii. Cuando un paciente manifiesta síntomas pulmonares, se debe considerar la presencia de Pneumocystis carinii. Neurológico: Se han informado casos de leucoencefalopatías después de la administración de metotrexato por vía intravenosa a pacientes sometidos a irradiación craneoespinal. Se han informado casos de neurotoxicidad grave, frecuentemente manifestada como convulsiones localizadas o generalizadas con un aumento imprevisto en la frecuencia en pacientes pediátricos diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda tratados con metotrexato por vía intravenosa en dosis intermedias (1 gm/m²). Se observó que los pacientes sintomáticos generalmente tenían leucoencefalopatía o calcificaciones microangiopáticas en los estudios de diagnóstico por imágenes. También se han informado casos de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron dosis elevadas de metotrexato con rescate de leucovorina, incluyendo sin irradiación craneoespinal. También hay casos registrados de leucoencefalopatía en pacientes que recibieron metotrexato por vía oral. La interrupción del tratamiento con metotrexato no siempre genera una recuperación completa. Se ha observado un síndrome neurológico agudo y transitorio en pacientes tratados con las dosis elevadas de metotrexato. Entre las manifestaciones de este síndrome neurológico, se incluyen anormalidades del comportamiento, signos sensitivomotores localizados, incluyendo ceguera transitoria y reflejos anormales. Se desconoce la causa específica. Después de la administración de metotrexato por vía intratecal, se podría presentar toxicidad del sistema nervioso central, según se clasifica a continuación: Aracnoiditis química aguda manifestada como, por ejemplo, dolor de cabeza, dolor de espalda, rigidez de la nuca y fiebre; mielopatía subaguda caracterizada, por ejemplo, por paraparesia/paraplejia asociada con la afectación de una o más raíces de los nervios raquídeos; leucoencefalopatía crónica manifestada, por ejemplo, por confusión, irritabilidad, somnolencia, ataxia, demencia, convulsiones y coma. Este tipo de toxicidad del sistema nervioso central puede ser progresivo e incluso causar la muerte. Hay pruebas que indican que el uso combinado de radiación craneal y metotrexato por vía intratecal aumenta la incidencia de leucoencefalopatía. Los signos de neurotoxicidad (irradiación meníngea, paresia transitoria o permanente, encefalopatía) se deben supervisar después de la administración de metotrexato. La administración de metotrexato por vía intratecal e intravenosa también puede causar encefalitis aguda y encefalopatía aguda con resultado de muerte. Se han informado casos de pacientes con linfoma periventricular del sistema nervioso central que manifestaron hernia cerebral cuando se administró metotrexato por vía intratecal. Se han informado casos de reacciones neurológicas adversas y graves que variaron de dolor de cabeza a parálisis y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, mayormente en niños y adolescentes que recibieron metotrexato de forma concomitante con citarabina. Pulmonar: Los síntomas y signos pulmonares, como tos seca no productiva, fiebre, dolor de pecho, disnea, hipoxemia y un infiltrado en la radiografía de tórax, o una neumonitis inespecífica durante el tratamiento con metotrexato, pueden ser indicativos de una lesión potencialmente peligrosa y podrían requerir la interrupción del tratamiento y una investigación exhaustiva. Las lesiones pulmonares pueden manifestarse con todas las dosis.112 Se debe excluir la presencia de infecciones (incluyendo neumonía). Renal: El metotrexato puede causar daño renal y una subsiguiente insuficiencia renal aguda. Se recomienda un control estricto de la función renal, incluyendo hidratación adecuada, alcalinización de la orina y medición del metotrexato sérico y de la función renal. Cutáneo: Se han informado casos de reacciones dermatológicas graves, ocasionalmente mortales, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, en un plazo de días de haberse administrado el metotrexato por vía oral, intramuscular, intravenosa o intratecal. Las lesiones de la psoriasis podrían agravarse debido a la exposición concomitante a la radiación ultravioleta. Las quemaduras y la dermatitis por radiación podrían volver a manifestarse por el uso de metotrexato. Control de laboratorio: General: Los pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato deben ser estrictamente controlados para detectar oportunamente los efectos tóxicos. En la evaluación del valor de referencia, se debe incluir un recuento de sangre completo con recuento diferencial y recuento de plaquetas; enzimas hepáticas, pruebas de detección del virus de la hepatitis B o C, pruebas de la función renal; y una radiografía de tórax. Psoriasis y artritis reumatoide: Durante el tratamiento contra la artritis reumatoide y la soriasis, se recomienda la supervisión de los siguientes parámetros: hematología al menos 1 vez al mes, concentraciones de enzimas hepáticas y función renal cada 1 a 2 meses. Durante un tratamiento antineoplásico, generalmente se recomienda un control más frecuente. Durante la dosis inicial o el ajuste de la dosis, o bien durante períodos de mayor riesgo de incremento de las concentraciones sanguíneas de metotrexato (p. ej., deshidratación), también se indica un control más frecuente. Pruebas de la función pulmonar: Las pruebas de la función pulmonar podrían ser de utilidad en casos de presunta afección pulmonar, especialmente si se dispone de las mediciones del valor de referencia. Concentración de metotrexato: El control de las concentraciones séricas de metotrexato puede reducir considerablemente la mortalidad y la toxicidad como consecuencia de la administración de metotrexato. Los pacientes sometidos a las siguientes condiciones están predispuestos a desarrollar concentraciones elevadas o prolongadas de metotrexato y a beneficiarse de un control sistemático de la concentración del medicamento: por ejemplo, derrame pleural, ascitis, obstrucción del tubo digestivo, tratamiento previo con cisplatino, deshidratación, aciduria, insuficiencia renal. Algunos pacientes pueden presentar eliminación retardada del metotrexato en ausencia de estas características. Es importante que los pacientes sean detectados en un plazo de 48 horas, puesto que la toxicidad al metotrexato podría no revertirse si se demora el rescate con leucovorina más de 42 a 48 horas. El método de control de las concentraciones de metotrexato varía de institución a institución . Debería incluir la determinación de una concentración de metotrexato a las 24, 48 ó 72 horas, y una evaluación del índice de reducción de las concentraciones de metotrexato (para determinar el período de rescate con leucovorina).

Interacciones

Los AINEs no deben administrarse antes o simultáneamente con altas dosis de metotrexato, como las que se utilizan en el tratamiento de osteosarcoma. Se ha informado que la administración simultánea de AINEs con una terapia de metotrexato de dosis alta eleva y prolonga las concentraciones séricas de metotrexato, lo que da como resultado muertes por toxicidad gastrointestinal o hematológica grave. Se ha informado que los AINEs y los salicilatos reducen la secreción tubular de metotrexato en un modelo animal y pueden incrementar su toxicidad al aumentar las concentraciones de metotrexato. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administran simultáneamente con dosis más bajas de metotrexato. Al tratar la artritis reumatoide con metotrexato, puede continuarse el uso de as pirina, AINEs o esteroides de dosis baja. La posibilidad de aumento de la toxicidad con el uso simultáneo de AINEs, incluidos los salicilatos, no se ha explorado completamente. Los esteroides pueden reducirse gradualmente en pacientes que responden al metotrexato. El uso combinado de metotrexato con oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina o agentes citotóxicos no se ha estudiado y puede aumentar la incidencia de efectos adversos. A pesar de las posibles interacciones, los estudios del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide en general han incluido el uso concurrente de pautas posológicas constantes de AINEs, sin dificultad. Sin embargo, las dosis de metotrexato utilizadas en la artritis reumatoide (7.5 a 15 mg/semana) son algo más bajas que las dosis utilizadas en la psoriasis, y las dosis más altas podrían provocar una toxicidad inesperada. Leflunomida: El metotrexato en combinación con leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia. Medicamentos altamente unidos a proteínas plasmáticas: El metotrexato está parcialmente unido a albúmina sérica, y la toxicidad puede aumentar debido al desplazamiento por otros medicamentos altamente afines, como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína y sulfonamidas. Probenecid: El transporte por los túbulos renales disminuye con probenecid; el uso de metotrexato con este medicamento debe controlarse cuidadosamente. Penicilinas y sulfonamidas: Las penicilinas y las sulfonamidas pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato; se ha observado toxicidad hematológica y gastrointestinal en combinación con dosis altas y bajas de metotrexato. Ciprofloxacino: El transporte por los túbulos renales disminuye con ciprofloxacino; el uso de metotrexato con este medicamento debe controlarse cuidadosamente. Antibióticos orales: Los antibióticos orales, como la tetraciclina, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por la inhibición de la flora intestinal y la supresión del metabolismo de metotrexato por bacterias. Se ha informado que la trimetoprima y el sulfametoxazol rara vez aumentan la supresión de la médula ósea en pacientes que reciben metotrexato, probablemente por la secreción tubular reducida o el efecto antifolato aditivo. Agentes quimioterapéuticos: Puede observarse mejora de la nefrotoxicidad cuando se administran altas dosis de metotrexato en combinación con un quimioterapéutico potencialmente nefrotóxico (por ej., cisplatino). Mercaptopurina: El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurina. Por lo tanto, la combinación de metotrexato y mercaptopurina puede requerir ajuste de dosis. Hepatotoxinas: No se ha evaluado el potencial de aumento de hepatotoxicidad cuando se administra metotrexato con otros agentes hepatótoxicos. Sin embargo, se ha informado hepatotoxicidad en esos casos. Por lo tanto, los pacientes que reciben terapia concomitante con metotrexato y otro agente hepatotóxico potencial (por ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) deben controlarse cuidadosamente por posible aumento del riesgo de hepatotoxicidad. Teofilina: El metotrexato puede disminuir la eliminación de teofilina; se debe controlar la concentración de teofilina cuando se utiliza simultáneamente con metotrexato. Vitaminas: Las preparaciones de vitamina que contienen ácido fólico o sus derivados pueden disminuir las respuestas al metotrexato administrado sistémicamente; sin embargo, estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Las altas dosis de leucovorina pueden disminuir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal. Leucovorina: Estudios preliminares en animales y humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administrada por vía intravenosa entran en el LCF principalmente como 5-metiltetrahidrofolato y, en humanos, permanecen 1 a 3 órdenes de magnitud más bajos que las concentraciones usuales de metotrexato después de la administración intratecal. Radioterapia: El metotrexato administrado simultáneamente con radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de tejido blando y osteonecrosis. Citarabina: El metotrexato administrado simultáneamente con citarabina puede aumentar el riesgo de eventos adversos neurológicos severos, como dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios cerebrovasculares.

Sobredosificacion

En la experiencia posterior a la comercialización, la sobredosis con metotrexato generalmente ha ocurrido con administración oral e intratecal, aunque también se han informado sobredosis intravenosas e intramusculares. Los informes de sobredosis indican administración diaria accidental en lugar de semanal (dosis únicas o divididas). Los síntomas comúnmente informados después de la sobredosis oral incluyen aquellos síntomas y signos informados en dosis farmacológicas, en particular reacciones hematológicas y gastrointestinales. Entre algunos ejemplos se incluyen leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, supresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, ulceración bucal, náuseas, vómitos, ulceración gastrointestinal y sangrado gastrointestinal. En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido informes de fallecimiento después de la sobredosis. En estos casos, también se informaron eventos como sepsis o shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica. Los síntomas de sobredosis intratecal en general son síntomas del sistema nervioso central (SNC), que incluyen dolor de cabeza, náuseas y vómitos, ataque o convulsión y encefalopatía tóxica aguda. En algunos casos, no se informaron síntomas. Ha habido informes de fallecimiento después de la sobredosis intratecal. En estos casos, también se ha informado hernia cerebelar asociada con aumento de la presión intracraneal y encefalopatía tóxica aguda. Tratamiento recomendado: Se ha indicado que la leucovorina disminuye la toxicidad y contrarresta el efecto de sobredosis de metotrexato administradas de manera inadvertida. La administración de leucovorina debe comenzar tan pronto como sea posible. A medida que aumenta el intervalo entre la administración de metotrexato y el inicio con leucovorina, disminuye la efectividad de la leucovorina para contrarrestar la toxicidad. El control de la concentración sérica de metotrexato es fundamental para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con leucovorina. En los casos de sobredosis masiva, pueden ser necesarias la hidratación y la alcalinización urinaria para prevenir la precipitación de metotrexato o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que la hemodiálisis estándar ni la diálisis peritoneal mejoren la eliminación del metotrexato. Sin embargo, se ha informado aclaramiento de metotrexato eficaz con hemodiálisis intermitente aguda con dializador de alto flujo. La sobredosis intratecal accidental puede requerir soporte sistémico intensivo, leucovorina sistémica de alta dosis, diuresis alcalina y drenaje rápido del LCF y perfusión ventriculolumbar. Hay informes de casos publicados de tratamiento con carboxipeptidasa G2 intravenosa y oral para promover el aclaramiento de metotrexato en casos de sobredosis.

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