Mercados del Sur S.A.

Cada frasco-ampolla con liofilizado para solución inyectable contiene: Caspofungina (como acetato) 50 mg. Excipientes: Sacarosa, Manitol, Ácido Clorhídrico, Hidróxido de Sodio, Dióxido de Carbono.

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos vía sistémica. Código ATC: J02AX04.

En adultos: Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes que son refractarios o intolerantes a otros tratamientos. Tratamiento de candidiasis invasiva, incluyendo candidemia en pacientes neutropénicos y no neutropénicos. Tratamiento de la candidiasis esofágica. Terapia empírica de presuntas infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles. Este medicamento no ha sido estudiado para terapia inicial de aspergillosis invasiva. En niños desde los 3 meses de edad hasta los 17 años está indicado para: Terapia empírica en infecciones fúngicas sospechadas en pacientes neutropénicos febriles. Tratamiento de candidemia y de las siguientes infecciones provocadas por Candida: abscesos intraabdominales, peritonitis e infecciones del espacio pleural. Tratamiento de candidiasis esofágica. Tratamiento de aspergillosis invasiva en pacientes refractarios o con intolerancia a otras terapias. Este medicamento no ha sido estudiado para terapia inicial de aspergillosis invasiva.

La administración de caspofungina debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras. Recomendaciones generales para pacientes adultos: Terapia empírica: Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente. La terapia empírica debe continuarse hasta la resolución de la neutropenia. Los pacientes en los que se encuentre una infección fúngica deben ser tratados durante un mínimo de 14 días; el tratamiento debe continuar por lo menos 7 días después de la resolución de la neutropenia y los síntomas clínicos. Si la dosis de 50 mg es bien tolerada pero no provee una respuesta clínica adecuada, la dosis diaria puede ser aumentada a 70 mg. Si bien no se ha demostrado un aumento en la eficacia con 70 mg diarios, los limitados datos de seguridad sugieren que un aumento de la dosis a 70 mg es bien tolerado. Candidiasis invasiva: Una dosis de carga única de 70 mg debe ser administrada el Día 1, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento de la candidiasis invasiva debe ser dictaminada por la respuesta clínica y microbiológica del paciente. En general, la terapia antimicótica debe continuar por lo menos durante 14 días después del último cultivo positivo. En los pacientes que permanezcan neutropénicos persistentes se podría justificar un curso de tratamiento más largo hasta la resolución de la neutropenia. Candidiasis esofágica: Se deben administrar 50 mg diarios. Aspergilosis invasiva: En el Día 1 debe administrarse una dosis de carga única de 70 mg, seguida de 50 mg diarios de allí en adelante. La duración del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad subyacente del paciente, la recuperación de la inmunosupresión y la respuesta clínica. Aunque no existe información que demuestre que dosis mayores aumentan la eficacia, los datos de seguridad disponibles sugieren que, en aquellos pacientes sin evidencia de respuesta clínica y en quienes caspofungina haya sido bien tolerado, puede considerarse un aumento de la dosis a 70 mg diarios. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda caspofungina 70 mg a diario. No es necesario ningún ajuste de dosis en función del sexo o de la raza. Pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años): En los pacientes pediátricos (de 12 3 meses a 17 años), la dosificación se deberá basar en la superficie corporal del paciente (ver Instrucciones de uso, Fórmula de Mosteller). En todas las indicaciones, se debe administrar una dosis de carga única de 70 mg/m² (sin superar una dosis real de 70 mg) el día 1, seguida de 50 mg/m² al día a partir de ese momento (sin superar una dosis real de 70 mg al día). La duración del tratamiento debe ser individualizada para la indicación, como está descrito para cada indicación en los adultos. Si la dosis de 50 mg/m² al día se tolera bien pero no ofrece una respuesta clínica suficiente, la dosis diaria se puede aumentar hasta 70 mg/m² (sin superar una dosis real diaria de 70 mg). La seguridad y la eficacia de caspofungina no han sido estudiadas suficientemente en ensayos clínicos que incluyan a recién nacidos y lactantes menores de 3 meses. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En pacientes de edad avanzada (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30% aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay pocos datos del tratamiento de pacientes de 65 años o mayores. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis por insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de caspofungina basándose en los datos farmacocinéticos. Se debe administrar una dosis de carga inicial de 70 mg en el día 1. No existe experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) ni en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática (ver sección Advertencias). Coadministración con inductores de enzimas metabólicas: Los pocos datos sugieren que, cuando se coadministra caspofungina en pacientes adultos con ciertos inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de caspofungina hasta 70 mg, después de la dosis de carga de 70 mg. Cuando se coadministra caspofungina a pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años) con los mismos inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar la posibilidad de una dosis de caspofungina de 70 mg/m² al día (sin superar una dosis real de 70 mg al día). Forma de administración: Después de la reconstitución y la dilución, la solución se debe administrar mediante perfusión intravenosa lenta a lo largo de aproximadamente 1 hora. Se dispone de viales tanto de 70 mg como de 50 mg. Caspofungina se debe administrar como perfusión diaria única.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Se ha notificado anafilaxia durante la administración de caspofungina. Si esto ocurre, se debe interrumpir el tratamiento con caspofungina y administrar el tratamiento apropiado. Se han notificado reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina, incluyendo erupción, tumefacción facial, angioedema, prurito, sensación de calor, o broncoespasmo y pueden requerir interrupción y/o administración del tratamiento apropiado. Los limitados datos sugieren que levaduras y hongos menos frecuentes y distintos de Candida y de Aspergillus no son evitados con caspofungina. No se ha establecido la eficacia de caspofungina frente a estos patógenos fúngicos. Se ha evaluado el uso concomitante de caspofungina con ciclosporina en voluntarios adultos sanos y en pacientes adultos. Algunos voluntarios adultos sanos que recibieron 2 dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con caspofungina y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17.5 días), no se observaron reacciones adversas hepáticas graves. Estos datos sugieren que caspofungina puede utilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el posible beneficio supera el posible riesgo. Si caspofungina y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20% y un 75%, respectivamente. Se recomienda una reducción de la dosis diaria a 35 mg en adultos con insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en adultos con insuficiencia hepática grave ni en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática. Se espera una mayor exposición que en la insuficiencia hepática moderada y caspofungina se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Se han observado anomalías de laboratorio en las pruebas de función hepática de voluntarios sanos y pacientes pediátricos y adultos tratados con caspofungina. Se han notificado casos de disfunción hepática clínicamente significativa, hepatitis e insuficiencia hepática en algunos pacientes pediátricos y adultos con enfermedades subyacentes graves que estaban recibiendo medicación concomitante múltiple con caspofungina; no se ha establecido una relación causal con caspofungina. Se debe monitorizar a los pacientes que presenten pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con caspofungina para confirmar el empeoramiento de la función hepática, y se debe reevaluar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento de caspofungina.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y reacciones adversas posiblemente mediadas por histamina). En pacientes con aspergilosis invasora también se han notificado edema pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos. Pacientes adultos: En estudios clínicos, 1.865 individuos adultos recibieron dosis únicas o múltiples de caspofungina: 564 pacientes neutropénicos con fiebre (estudio de tratamiento empírico), 382 pacientes con candidiasis invasora, 228 pacientes con aspergilosis invasora, 297 pacientes con infecciones localizadas por Candida y 394 individuos incluidos en estudios en Fase I. En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas (incluyendo 39 trasplantes alógenos). En los estudios participaron pacientes con infecciones por Candida documentadas, la mayoría de los pacientes con infecciones invasoras por Candida tenía enfermedades subyacentes graves (p. ej., neoplasia hematológica o de otro tipo, cirugía mayor reciente, VIH) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes en el estudio no comparativo de Aspergillus a menudo tenían enfermedades graves desencadenantes (p. ej., transplantes de médula ósea o de células madre, neoplasia hematológica, tumores sólidos o transplantes de órganos) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. La flebitis fue la reacción adversa local, en el lugar de inyección, frecuentemente notificada en toda la población de pacientes. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor. Las anomalías clínicas y de laboratorio notificadas en todos los pacientes tratados con caspofungina (total 1.780) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco. Se han notificado las siguientes reacciones adversas: [Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)] Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: descenso de hemoglobina, descenso del hematocrito, descenso del recuento de leucocitos. Poco frecuentes: anemia, trombocitopenia, coagulopatía, leucopenia, elevación del recuento de eosinófilos, descenso del recuento plaquetario, elevación del recuento plaquetario, descenso del recuento de linfocitos, elevación del recuento de leucocitos, descenso del recuento de neutrófilos. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hipocalemia. Poco frecuentes: hipervolemia, hipomagnesemia, anorexia, desequilibrio electrolítico, hiperglucemia, hipocalcemia, acidosis metabólica. Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: ansiedad, desorientación, insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: mareos, disgeusia, parestesia, somnolencia, temblor, hipoestesia. Trastornos oculares: Poco frecuentes: ictericia ocular, visión borrosa, edema en el párpado, aumento del lagrimeo. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: palpitaciones, taquicardia, arritmia, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva. Trastornos vasculares: Frecuentes: flebitis. Poco frecuentes: tromboflebitis, sofocos, rubor, hipertensión, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: disnea. Poco frecuentes: congestión nasal, dolor faringolaríngeo, taquipnea, broncoespasmo, tos, disnea paroxística nocturna, hipoxia, estertores, sibilancias. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos. Poco frecuentes: dolor abdominal, dolor abdominal superior, sequedad de boca, dispepsia, malestar estomacal, distensión abdominal, ascitis, estreñimiento, disfagia, flatulencia. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: elevación de los valores hepáticos (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina conjugada y total). Poco frecuentes: colestasis, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, ictericia, función hepática anormal, hepatotoxicidad, trastorno hepático glutamiltransferasa gamma elevada. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: erupción, prurito, eritema, hiperhidrosis. Poco frecuentes: eritema multiforme, erupción macular, erupción maculopapular, erupción prurítica, urticaria, dermatitis alérgica, prurito generalizado, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción morbiliforme, lesión cutánea. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: artralgia. Poco frecuentes: dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor de huesos, debilidad muscular, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: pirexia, escalofríos, prurito en el lugar de infusión. Poco frecuentes: dolor, dolor en el lugar del catéter, fatiga, sensación de frío, sensación de calor, eritema en el lugar de infusión, induración en el lugar de infusión, dolor en el lugar de infusión, hinchazón en el lugar de infusión, flebitis en el lugar de inyección, edema periférico, sensibilidad a la presión, malestar en el pecho, dolor de pecho, edema facial, sensación de cambios en la temperatura corporal, induración, extravasación en el lugar de infusión, irritación en el lugar de infusión, flebitis en el lugar de infusión, erupción en el lugar de infusión, urticaria en el lugar de infusión, eritema en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, hinchazón en el lugar de inyección, malestar, edema. Exploraciones complementarias: Frecuentes: disminución del potasio en sangre, disminución de la albúmina sérica. Poco frecuentes: elevación de la creatinina sérica, presencia de glóbulos rojos en orina, descenso de proteínas totales, presencia de proteínas en orina, prolongación del tiempo de protrombina, acortamiento del tiempo de protrombina, disminución del sodio en sangre, elevación del sodio en sangre, disminución del calcio en sangre, elevación del calcio en sangre, disminución del cloro en sangre, elevación de la glucosa en sangre, disminución del magnesio en sangre, disminución del fósforo en sangre, elevación del fósforo en sangre, elevación de la urea en sangre, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, disminución del bicarbonato en sangre, elevación del cloro en sangre, elevación del potasio en sangre, elevación de la presión arterial, disminución del ácido úrico en sangre, presencia de sangre en orina, sonidos de la respiración anormales, disminución del dióxido de carbono, elevación del nivel de fármacos inmunosupresores, elevación del ratio internacional normalizado, cilindros urinarios, presencia de glóbulos blancos en orina y elevación del pH en orina. Pacientes pediátricos: Las experiencias adversas clínicas más frecuentes relacionadas con el fármaco que se notificaron en pacientes pediátricos tratados con caspofungina fueron pirexia (11.7%), erupción (4.7%) y cefalea (2.9%). Se han notificado las siguientes reacciones adversas: [Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10)]. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: aumento de eosinófilos. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea. Trastornos cardíacos: Frecuentes: taquicardia. Trastornos vasculares: Frecuentes: sofocos, hipotensión. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumento en los niveles de las enzimas hepáticas (AST, ALT). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: erupción, prurito. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: fiebre. Frecuentes: escalofríos, dolor en el lugar del catéter. Exploraciones complementarias: Frecuentes: hipopotasemia, hipomagnesemia, hiperglucemia, hipofosfemia e hiperfosfemia. Experiencia tras la comercialización: Se han notificado las siguientes reacciones adversas después de la comercialización: Trastornos hepatobiliares: Disfunción hepática, glutamiltransferasa gamma elevada. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Hinchazón y edema periférico. Exploraciones complementarias: Hipercalcemia.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Se dispone de pocos o ningún dato sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Caspofungina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. En estudios en animales se ha demostrado que existe toxicidad en el desarrollo. En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Lactancia: Se desconoce si caspofungina se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado que la caspofungina se excreta en la leche. Las mujeres que reciban caspofungina no deben dar el pecho. Fertilidad: No se han observado efectos de caspofungina sobre la fertilidad en los estudios realizados en ratas macho y hembra. No existen datos clínicos sobre caspofungina para valorar su impacto sobre la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas. En 2 estudios clínicos realizados en sujetos adultos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o 2 dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35%. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. Caspofungina no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente caspofungina y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con caspofungina y ciclosporina durante 1 a 290 días (mediana de 17.5 días), no se observaron reacciones adversas hepáticas graves. Si las 2 especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas. Caspofungina redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26% en voluntarios adultos sanos. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias. Hay ensayos clínicos en voluntarios adultos sanos que demuestran que la farmacocinética de caspofungina no se ve alterada en una medida clínicamente relevante por itraconazol, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrólimo. Caspofungina no tuvo influencia sobre la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol, rifampicina o micofenolato mofetilo. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece ser que no hacen falta precauciones especiales cuando se coadministra amfotericina B, itraconazol, nelfinavir o micofenolato mofetilo con caspofungina. Rifampicina provocó un aumento del 60% en la AUC y un aumento del 170% en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas en voluntarios adultos sanos. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de 2 semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30% menores que en los sujetos adultos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de caspofungina con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar un aumento en la dosis diaria de caspofungina a 70 mg en pacientes adultos, tras la dosis de carga de 70 mg. Todos los estudios de interacción de fármacos en adultos descritos anteriormente fueron realizados a dosis diarias de 50 ó 70 mg de caspofungina. No ha sido formalmente estudiada la interacción de dosis más altas de caspofungina con otros medicamentos. En pacientes pediátricos, los resultados de los análisis de regresión de los datos farmacocinéticos sugieren que la coadministración de dexametasona con caspofungina puede dar lugar a reducciones clínicamente significativas de las concentraciones mínimas de caspofungina. Estos resultados pueden indicar que los pacientes pediátricos van a presentar con los inductores reducciones similares a las que se observan en los adultos. Cuando se coadministra caspofungina a pacientes pediátricos (de 3 meses a 17 años) con inductores del aclaramiento de fármacos, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona o carbamazepina, se debe considerar la posibilidad de una dosis de caspofungina de 70 mg/m² al día (sin superar una dosis real diaria de 70 mg).

Se ha notificado la administración accidental de hasta 400 mg de caspofungina en 1 día. Estos acontecimientos no resultaron en reacciones adversas clínicamente importantes. Caspofungina no es dializable.

Mecanismo de acción: El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1.3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1.3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos. Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios in vivo e in vitro demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular. Efectos farmacodinámicos: Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] y Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungina también tiene actividad in vitro frente a especies de Candida (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] y Candida tropicalis [N = 258]), incluyendo aislados con mutaciones del transporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol, amfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificación del método M38-A2 (para especies de Aspergillus) y del método M27-A3 (para especies de Candida) del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, conocido anteriormente como National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]). Se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para levaduras por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Sin embargo, puntos de corte interpretativos para caspofungina no han sido aprobados por el EUCAST. Se han identificado aislados de Candida con sensibilidad reducida a caspofungina en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento (CIMs para caspofungina > 2 mg/l (incrementos de 4 a 30 veces la CIM) han sido notificadas utilizando técnicas de prueba de CIM estandarizadas aprobadas por el CLSI). El mecanismo de resistencia identificado fue mutación del gen FKS1/FKS2. Estos casos han sido asociados con resultados clínicos deficientes. Se ha identificado in vitro el desarrollo de la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, se ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasora. No se ha establecido el mecanismo de la resistencia. La incidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Candida y de Aspergillus es rara. Propiedades farmacocinéticas: Distribución: Caspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción de caspofungina no unida en plasma varía desde el 3.5% en voluntarios sanos al 7.6% en pacientes con candidiasis invasora. La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1.5 ó 2 días después de la dosis cuando el 92% de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en la distribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmente imposible de obtener. Biotransformación: Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínas plasmáticas de menor nivel. Eliminación: La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de infusiones intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la infusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación. Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75% de una dosis radiactiva: el 41% en orina y el 34% en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción o biotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fue de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededor del 1.4 % de la dosis). Caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación al aumentar la dosis y es dependiente de la dosis en el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio tras la administración de múltiples dosis. Poblaciones especiales: Se observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes adultos con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no lo suficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis. Peso: En el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a la farmacocinética de caspofungina en pacientes adultos con candidiasis. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al aumentar el peso. En un paciente adulto que pesa 80 kg se predijo que la exposición media era un 23% menor que en un paciente adulto que pesa 60 kg. Insuficiencia hepática: En pacientes adultos con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75%, respectivamente. No hay experiencia clínica en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave ni en pacientes pediátricos con cualquier grado de insuficiencia hepática. En un estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis diaria a 35 mg en pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetos adultos con función hepática normal que recibían el régimen estándar. Insuficiencia renal: En un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofungina fue similar en voluntarios adultos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en sujetos control. Las insuficiencias renales moderadas (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), avanzado (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49% para el área bajo la curva). Sin embargo, en pacientes adultos con candidiasis invasora, candidiasis esofágica o aspergilosis invasora que recibieron múltiples dosis diarias de caspofungina 50 mg, no hubo efectos significativos de insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones de caspofungina. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional. Sexo: Las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 % mayores en mujeres que en hombres. Pacientes de edad avanzada: Se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28%) y en la C_24h (32%) en pacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasora, se observó un efecto de edad moderado similar en pacientes ancianos en relación con los pacientes más jóvenes. Raza: Los datos de la farmacocinética de los pacientes indicaron que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de caspofungina entre individuos de raza blanca, negra, hispanoamericana y mestizos. Pacientes pediátricos: En adolescentes (de 12 a 17 años) que recibieron caspofungina a una dosis de 50 mg/m² al día (máximo 70 mg al día), el AUC_0-24hr de caspofungina en plasma fue comparable por lo general al que se observó en adultos que recibieron caspofungina a una dosis de 50 mg al día. Todos los adolescentes recibieron dosis de >50 mg al día y, de hecho, 6 de 8 recibieron la dosis máxima de 70 mg/al día. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina en estos adolescentes se redujeron en relación con los adultos que recibieron 70 mg al día, que es la dosis que se administra a adolescentes con más frecuencia. En niños (de 2 a 11 años) que recibieron caspofungina a una dosis de 50 mg/m² al día (máximo 70 mg al día), el AUC_0-24hr de caspofungina en plasma después de múltiples dosis fue comparable al que se observó en adultos que recibieron caspofungina a una dosis de 50 mg al día. En niños de corta edad y niños que comenzaban a andar (de 12 a 23 meses) que recibieron caspofungina a una dosis de 50 mg/m² al día (máximo 70 mg al día), el AUC_0-24hr de caspofungina en plasma después de múltiples dosis fue comparable al que se observó en adultos que recibieron caspofungina a una dosis de 50 mg al día y al que se observó en niños mayores (2 a 11 años) que recibieron una dosis de 50 mg/m² al día. En general, los datos disponibles de farmacocinética, eficacia y seguridad son limitados en pacientes de entre 3 y 10 meses. Los datos farmacocinéticos de un niño de 10 meses que recibió una dosis de 50 mg/m² al día mostraron un AUC_0-24hr dentro del mismo rango al observado en niños mayores y adultos a las dosis de 50 mg/m² y 50 mg respectivamente, mientras que en un niño de 6 meses recibiendo una dosis de 50 mg/m² el AUC_0-24hr fue algo superior. Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y monos utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ambos, signos de liberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos de liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales. Caspofungina fue negativa en análisis in vitro para posible genotoxicidad, así como en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. No se han desarrollado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. La caspofungina no presentó efectos sobre la fertilidad en los estudios realizados en ratas macho y hembra a dosis de hasta 5 mg/kg/día.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Reconstitución de Caspovitae: No utilizar diluyentes que contengan glucosa, ya que Caspovitae no es estable en diluyentes que contengan glucosa. No mezcle ni perfunda conjuntamente Caspovitae con ningún otro medicamento, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de Caspovitae con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Instrucciones de uso en pacientes adultos: Paso 1: Reconstitución de los frascos-ampolla: Para reconstituir el liofilizado, llevar el frasco-ampolla a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10.5 ml de agua para inyección. La concentración de los viales reconstituidos será de 5.2 mg/ml. El liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclar suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. Paso 2 Adición de Caspovitae reconstituido a la solución de perfusión al paciente: Los diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección o solución de Ringer lactato. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de que sea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg o 35 mg. No utilizar si la solución está turbia o ha precipitado. Preparación de la solución para perfusión en adultos: Dosis* / volumen de Caspovitae reconstituido para transferir a una bolsa o frasco intravenoso / preparación estándar: (Caspovitae reconstituido añadido a 250 ml) concentración final / perfusión de volumen reducido (Caspovitae reconstituido añadido a 100 ml) concentración final: 50 mg / 10 ml / 0.20 mg/ml / -; 50 mg en volumen reducido / 10 ml / - / 0.47 mg/ml; 35 mg para insuficiencia hepática moderada (de un vial de 50 mg) / 7 ml / 0.14 mg/ml / -; 35 mg para insuficiencia hepática moderada (de un vial de 50 mg) en volumen reducido / 7 ml / - / 0.34 mg/ml. *Se deben utilizar 10.5 ml para la reconstitución de todos los viales. Instrucciones de uso en pacientes pediátricos: Cálculo de la superficie corporal (SC) para la dosificación pediátrico: Antes de preparar la perfusión, calcular la superficie corporal (SC) del paciente utilizando la Fórmula de Mosteller. Preparación de la perfusión de 70 mg/m² para pacientes pediátricos de >3 meses (utilizando un vial de 50 mg): Determinar la dosis de carga real a utilizar en el paciente pediátrico utilizando la SC del paciente (tal como se ha calculado arriba) y la siguiente ecuación: SC (m²) X 70 mg/m² = dosis de carga. La dosis de carga máxima en el día 1 no debe superar los 70 mg independientemente de la dosis que se haya calculado para el paciente.1. Esperar a que el vial refrigerado de Caspovitae alcance la temperatura ambiente. 2. Asépticamente, añadir 10.5 ml de agua para preparaciones inyectables. ^a Esto dará lugar a una concentración final de caspofungina en el vial de 5.2 mg/ml. 3. Extraer del vial un volumen de medicamento igual a la dosis de carga calculada (Paso 1). Transferir asépticamente este volumen (ml)^c de Caspovitae reconstituido a una bolsa (o frasco) IV que contenga 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0.9%, 0.45%, ó 0.225%, o solución de Ringer lactato. Alternativamente, el volumen (ml)^c de Caspovitae reconstituido se puede añadir a un volumen reducido de solución inyectable de cloruro sódico al 0.9%, o solución de Ringer lactato, sin superar una concentración final de 0.5 mg/ml. Esta solución para infusión se debe utilizar en un plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C o en un plazo de 48 horas si se conserva refrigerada entre 2 y 8°C. Preparación de la perfusión de 50 mg/m² para pacientes pediátricos de >3 meses (utilizando un vial de 50 mg): Determinar la dosis diaria de mantenimiento real a utilizar en el paciente pediátrico utilizando la SC del paciente (tal y como se ha calculado arriba) y la siguiente ecuación: SC (m²) X 50 mg/m² = Dosis diaria de mantenimiento. 2. La dosis diaria de mantenimiento no debe superar los 70 mg independientemente de la dosis calculada para el paciente. 3. Esperar a que el vial refrigerado de Caspovitae alcance la temperatura ambiente. 4. Asépticamente, añadir 10.5 ml de agua para preparaciones inyectables. a Esto dará lugar a una concentración final de caspofungina en el vial de 5.2 mg/ml. 4. Extraer del vial un volumen del medicamento igual a la dosis diaria de mantenimiento calculada (Paso 1). Transferir asépticamente este volumen (ml)^c de Caspovitae reconstituido a una bolsa (o frasco) IV que contenga 250 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0.9%, o solución de Ringer lactato. Alternativamente, el volumen (ml)^c de Caspovitae reconstituido se puede añadir a un volumen reducido de solución inyectable de cloruro sódico al 0.9%, 0.45%, ó 0.225%, o solución de Ringer lactato, sin superar una concentración final de 0.5 mg/ml. Esta solución para perfusión se debe utilizar en un plazo de 24 horas si se conserva refrigerada entre 2 y 8° C. Notas de preparación: ^a. la torta de color blanco a color hueso se va a disolver por completo. Mezclar suavemente hasta que se obtener una solución transparente. ^b. Inspeccionar visualmente la solución reconstituida para ver si aparece materia en partículas o se decolora durante la reconstitución y antes de la perfusión. No utilizar si la solución está turbia o se ha precipitado. ^c. Caspovitae está formulado para proporcionar la dosis completa del frasco de vidrio que aparece en la ficha técnica (50 mg) cuando se extraen 10 ml del vial.

Período de validez: 36 meses. Solución diluida para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que el producto reconstituido con agua para inyectable y diluido con cloruro de sodio 0.9% o solución Ringer lactato, en condiciones asépticas controladas y validadas, es estable por 24 horas almacenado entre 2-8ºC. Caspovitae no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8º C, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Precauciones especiales de conservación: Frasco de vidrio sin abrir: conservar refrigerado entre 2° C y 8° C.

No mezclar con diluyentes que contengan glucosa, ya que Caspovitae no es estable en diluyentes que contengan glucosa. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.