Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido contiene: 14 mg de Semaglutida. Los comprimidos de Rybelsus^® de 14 mg son de color blanco a amarillo claro y con forma ovalada. Tienen un «14» en una cara y «novo» en la otra. Lista de excipientes: Salcaprozato de Sodio, Povidona K90, Celulosa Microcristalina, Estearato de Magnesio.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP 1). Código ATC: A10BJ06.

Rybelsus^® está indicado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada, como un complemento a la dieta y el ejercicio: Como monoterapia, cuando se considera que la metformina es inadecuada debido a la intolerancia o las contraindicaciones. En combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes. Para ver los resultados del estudio con respecto a las combinaciones, los efectos sobre el control glucémico y los eventos cardiovasculares y las poblaciones estudiadas, consulte las secciones «Advertencias» y «Precauciones especiales de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacodinámicas».

La dosis inicial de Rybelsus^® es de 3 mg diarios, 1 vez al día. Después de 1 mes, la dosis debe aumentarse a una dosis de mantenimiento de 7 mg diarios, 1 vez al día. Después de al menos 1 mes con una dosis de 7 mg diarios, 1 vez al día, la dosis puede aumentarse a una dosis de mantenimiento de 14 mg diarios, 1 vez al día, para mejorar aún más el control glucémico. La dosis diaria máxima recomendada de semaglutida es 14 mg. No se ha estudiado la toma de 2 comprimidos de 7 mg para lograr el efecto de una dosis de 14 mg, por lo que no se recomienda. Cuando Rybelsus^® se usa en combinación con metformina y/o un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2i) o tiazolidinediona, se puede continuar con la dosis actual de metformina y/o SGLT2i o tiazolidinediona. Cuando Rybelsus^® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, se puede considerar una reducción en la dosis de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (consulte la sección «Interacciones»). Poblaciones especiales: Ancianos: No se requiere ningún ajuste de la dosis según la edad (consulte la sección «Propiedades Farmacodinámicas»). Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada. No se recomienda semaglutida en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (consulte la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Insuficiencia hepática: No se requiere ningún ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Se debe extremar la precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida (consulte la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Rybelsus® en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Modo de administración: Rybelsus^® es un comprimido para uso oral, 1 vez al día. Rybelsus^® debe tomarse con el estómago vacío. Rybelsus^® debe tragarse entero con medio vaso de agua equivalente a 120 ml. No debe partir, triturar ni masticar el comprimido. Espere al menos 30 minutos antes de ingerir la primera comida o bebestible del día, o de tomar otros medicamentos. Si espera menos de 30 minutos, se podría reducir la absorción de la semaglutida. Si olvida tomar una dosis, debe saltar la dosis olvidada y debe tomar la siguiente dosis al día siguiente.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes detallados en la sección «Excipientes».

Rybelsus^® no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes que tuvieron una interrupción rápida o redujeron la dosis de insulina cuando se inició el tratamiento con un agonista del receptor del GLP-1. No hay experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, clase IV de la New York Heart Association (NYHA, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de semaglutida en estos pacientes. No existe experiencia clínica sobre el uso de semaglutida en pacientes sometidos a cirugía bariátrica. Efectos gastrointestinales: El uso de agonistas del receptor de GLP-1 puede estar asociado con reacciones adversas gastrointestinales que pueden causar deshidratación, que en casos raros pueden causar un deterioro de la función renal. Se debe advertir a los pacientes tratados con semaglutida del riesgo potencial de deshidratación en relación con los efectos adversos gastrointestinales y tomar precauciones para evitar una pérdida de líquidos. Pancreatitis aguda: Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, se debe descontinuar el uso de Rybelsus®; si esta se confirma, no se debe reiniciar el uso de Rybelsus®. Se debe extremar la precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis. En ausencia de otras señales y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de las enzimas pancreáticas por sí solas no son predictivas de pancreatitis aguda. Hipoglucemia: Se sabe que la insulina y la sulfonilurea causan hipoglucemia. Los pacientes tratados con Rybelsus® en combinación con una sulfonilurea o insulina pueden tener un mayor riesgo de hipoglucemia. Se puede disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de sulfonilurea o insulina cuando se inicia el tratamiento con Rybelsus®. Retinopatía diabética: Se ha observado un riesgo mayor de desarrollar complicaciones de retinopatía diabética en el caso de los pacientes con dicha enfermedad, tratados con insulina y semaglutida subcutánea. Un riesgo que no se puede excluir con la administración de semaglutida por vía oral. Se debe extremar la precaución al usar semaglutida en pacientes con retinopatía diabética. La rápida mejoría en el control de la glucosa se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética. El buen control glucémico a largo plazo disminuye el riesgo de retinopatía diabética. Se debe monitorear a los pacientes con antecedentes de retinopatía diabética para ver su empeoramiento y se deben tratar según las guías clínicas. Respuesta al tratamiento: Se recomienda el cumplimiento del tratamiento para conseguir un efecto óptimo de semaglutida. Si la respuesta al tratamiento con semaglutida es menor de lo esperado, el médico debe tener en cuenta que la absorción de semaglutida es muy variable y puede ser mínima (2-4 % de los pacientes no tendrán ninguna exposición), y que la biodisponibilidad absoluta de semaglutida es baja. Contenido de sodio: Este medicamento contiene 23 mg de sodio por cada comprimido, equivalentes al 1 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Resumen del perfil de seguridad: En 10 estudios en fase 3a, se expusieron 5707 pacientes a Rybelsus® solo o en combinación con otros medicamentos reductores de glucosa. La duración del tratamiento varió de 26 a 78 semanas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron trastornos gastrointestinales, como náuseas, diarrea y vómitos. En general, estas reacciones fueron de gravedad leve o moderada y de corta duración. Lista tabulada de reacciones adversas: En la Tabla 1 se detallan las reacciones adversas identificadas en todos los estudios en fase 3a en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (se describen con más detalle en la sección «Propiedades farmacocinéticas»). Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en un conjunto de estudios en fase 3a, excluyendo el estudio de resultados cardiovasculares. Las reacciones se detallan a continuación según la clasificación de órganos y sistemas, y la frecuencia absoluta: Las frecuencias se definen como: Muy comunes (≥1/10), comunes (≥1/100 a <1/10), poco comunes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000) y muy raras (< 1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Ver Tabla Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Hipoglucemia: Se observó hipoglucemia grave principalmente cuando se usó Rybelsus® con una sulfonilurea (<0.1 % de sujetos, <0.001 eventos/años-paciente) o insulina (1.1 % de sujetos, 0.013 eventos/años-paciente). Se observaron pocos episodios (0.1 % de sujetos, 0.001 eventos/años-paciente) con Rybelsus® en combinación con antidiabéticos orales que no sean sulfonilurea. Reacciones adversas gastrointestinales: Ocurrieron náuseas en el 15 %, diarrea en el 10 % y vómitos en el 7 % de los pacientes cuando se trataron con Rybelsus®. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve a moderada y de corta duración. Los eventos llevaron a la descontinuación del tratamiento en el 4 % de los sujetos. Los eventos se informaron con mayor frecuencia durante los primeros meses del tratamiento. Se ha notificado pancreatitis aguda confirmada por adjudicación en ensayos de fase 3a, semaglutida (<0.1 %) y comparador (0.2 %). En el ensayo de seguridad cardiovascular la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue 0.1 % para semaglutida y 0.2 % para placebo. Complicaciones de la retinopatía diabética: Se llevó a cabo un ensayo clínico de 2 años de duración con semaglutida subcutánea en el que participaron 3297 pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración, un alto riesgo cardiovascular y un nivel de glucosa en sangre no controlado adecuadamente. En este ensayo, los episodios adjudicados de complicaciones de la retinopatía diabética ocurrieron en más pacientes tratados con semaglutida subcutánea (3.0 %) que en los que recibieron placebo (1.8 %). Esto se observó en pacientes en tratamiento con insulina y con retinopatía diabética conocida. La diferencia de tratamiento apareció de manera temprana y se mantuvo a lo largo del ensayo. La evaluación sistemática de la complicación de la retinopatía diabética solo se realizó en el ensayo de seguridad cardiovascular con semaglutida subcutánea. En ensayos clínicos con Rybelsus® de hasta 18 meses de duración en los que participaron 6352 pacientes con diabetes tipo 2, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con retinopatía diabética en proporciones similares en pacientes tratados con semaglutida (4.2 %) y con los comparadores (3.8 %). Descontinuación debido a un evento adverso: La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue del 9 % para los pacientes tratados con Rybelsus®. Los eventos adversos más frecuentes que provocaron la descontinuación fueron los gastrointestinales. Inmunogenicidad: De conformidad con las potenciales propiedades inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos después del tratamiento con semaglutida. La proporción de sujetos con resultados positivos a anticuerpos contra semaglutida en cualquier punto de tiempo después del inicio del estudio fue baja (0.5 %) y ningún sujeto presentó anticuerpos neutralizantes contra la semaglutida ni anticuerpos contra la semaglutida con efecto neutralizante en el GLP-1 endógeno al final del estudio. Aumento de la frecuencia cardíaca: Se ha observado un aumento de la frecuencia cardíaca con los agonistas del receptor del GLP-1. En los estudios en fase 3a, se observó un aumento medio de 2 latidos por minuto (lpm), entre 0 y 4 latidos por minuto (lpm), con Rybelsus®. Se observó un cambio medio de frecuencias iniciales de entre 69 y 76 lpm. Notificación de sospecha de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento, ya que permite el monitoreo continuo del equilibrio entre los beneficios y riesgos del medicamento. Se les solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil: Se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos mientras se están tratando con semaglutida. Embarazo: Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (consulte la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Hay datos limitados sobre el uso de semaglutida en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se debe usar Rybelsus® durante el embarazo. Se debe descontinuar el uso de Rybelsus® si una paciente desea quedar embarazada o se produce un embarazo. Se debe descontinuar el uso de Rybelsus® al menos 2 meses antes de la planificación de un embarazo debido a la vida media de larga duración (consulte la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Lactancia: En las ratas en período de lactancia, se excretó semaglutida en la leche. Dado a que no se puede excluir el riesgo en un niño que amamanta, no se debe usar Rybelsus® durante la lactancia. Fertilidad: Se desconoce el efecto de la semaglutida sobre la fertilidad en humanos. La semaglutida no afectó la fertilidad en las ratas machos. En las ratas hembras, se observó un aumento en la longitud del estro y una pequeña reducción en el número de ovulaciones en las dosis asociadas con la pérdida de peso corporal materno (consulte la sección «Datos preclínicos de seguridad»). Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: Rybelsus® no tiene ninguna influencia o tiene una influencia insignificante en la capacidad de manejar o usar máquinas. Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea o insulina, se debe aconsejar a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras manejan y usan máquinas (consulte la sección «Advertencias»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: La semaglutida retrasa el vaciado gástrico, lo que puede influir en la absorción de otros medicamentos orales. No se observó ninguna interacción entre medicamentos clínicamente relevante con semaglutida, basándose en los medicamentos evaluados. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de dosis para los medicamentos cuando se toman con Rybelsus®. Efectos de Rybelsus® en otros medicamentos: La exposición total (área bajo la curva, sigla en inglés, AUC) de tiroxina (ajustada por niveles endógenos) aumentó en un 33 % después de la administración de una dosis única de levotiroxina. La exposición máxima (C_máx) no experimentó ningún cambio. Se debe considerar el monitoreo de los parámetros de la tiroides cuando se trata a los pacientes con semaglutida y con levotiroxina al mismo tiempo. No se observó ningún cambio clínicamente relevante en el AUC o la C_máx de warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (que contienen etinilestradiol y levonorgestrel), metformina, furosemida o rosuvastatina, cuando se administran simultáneamente con semaglutida. Efectos de otros medicamentos en la semaglutida: No se observó ningún cambio clínicamente relevante en el AUC o la C_máx de la semaglutida cuando se toma con omeprazol. En un ensayo en el que se investigó la farmacocinética de semaglutida administrada de manera conjunta con otros 5 comprimidos, se redujo la AUC de semaglutida en un 34 % y la C_máx en un 32 %. Esto sugiere que la presencia de varios comprimidos en el estómago influye en la absorción de semaglutida si se administran al mismo tiempo. Después de administrar semaglutida, los pacientes deben esperar 30 minutos antes de tomar otros medicamentos orales. Interacción con los alimentos: La ingesta concomitante de alimentos reduce la exposición de la semaglutida (consulte la sección «Posología»).

Los efectos de la sobredosis con semaglutida en los estudios clínicos pueden estar asociados con los trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con las señales y síntomas clínicos del paciente. Puede ser necesario un período prolongado de observación y tratamiento de los síntomas, teniendo en cuenta la larga semivida de semaglutida de aproximadamente 1 semana. No existe un antídoto específico para la sobredosis de semaglutida.

Blísteres de aluminio/aluminio. Envases conteniendo 30, 60 y 90 comprimidos en blísteres. Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: La semaglutida es un análogo del GLP 1 con una homología de secuencia del 94 % al GLP 1 humano. La semaglutida actúa como un agonista del receptor del GLP 1 que se une selectivamente y activa el receptor del GLP 1, el objetivo para el GLP 1 nativo. El GLP 1 es una hormona fisiológica que tiene múltiples acciones en la regulación de la glucosa y el apetito, así como en el sistema cardiovascular. Los efectos de la glucosa y el apetito están mediados específicamente por los receptores del GLP 1 en el páncreas y el cerebro. La semaglutida reduce la glucosa en la sangre de una manera dependiente de la glucosa, estimulando la secreción de insulina y disminuyendo la secreción de glucagón, cuando la glucosa en la sangre es alta. El mecanismo de disminución de la glucosa en la sangre también implica un menor retraso en el vaciado gástrico en la fase posprandial temprana. Durante la hipoglucemia, la semaglutida disminuye la secreción de insulina y no altera la secreción de glucagón. El mecanismo de la semaglutida es independiente de la vía de administración. La semaglutida reduce el peso corporal y la masa de grasa corporal mediante la menor ingesta de energía, lo que implica un apetito reducido en general. Además, la semaglutida reduce la preferencia por los alimentos ricos en grasas. La semaglutida ha mostrado efectos positivos en el sistema cardiovascular. Los receptores del GLP 1 se expresan en el corazón, la vasculatura, el sistema inmune y los riñones. La semaglutida tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos, disminuye la presión arterial sistólica y reduce la inflamación en los estudios clínicos. En los estudios en animales, la semaglutida atenúa el desarrollo de la aterosclerosis previniendo la progresión de la placa aórtica y reduciendo la inflamación en la placa. No se ha establecido el mecanismo exacto de la reducción del riesgo cardiovascular en humanos. Efectos farmacodinámicos: Rybelsus® reduce la glucosa en ayunas y la glucosa automedida en el plasma. La aparición ocurre tempranamente con una disminución de la glucosa en ayunas dentro de la primera semana de tratamiento. Todas las evaluaciones farmacodinámicas descritas a continuación se realizaron después de 12 semanas de tratamiento (incluyendo el escalamiento de la dosis) en estado estacionario, con la inyección de 1 mg de semaglutida, 1 vez a la semana. Glucosa en ayunas y posprandial: La semaglutida reduce las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con semaglutida resultó en reducciones de glucosa en términos de cambio absoluto desde el inicio del estudio y de reducción relativa, en comparación con el placebo para la glucosa en ayunas (1.6 mmol/l; reducción del 22 %), glucosa posprandial a las 2 horas (4.1 mmol/l; reducción del 37 %), media de la concentración de glucosa a las 24 horas (1.7 mmol/l; reducción del 22 %) y excursiones de glucosa posprandiales en más de 3 comidas (0.6 1.1 mmol/l). Función de las células beta y secreción de insulina: La semaglutida mejora la función de las células beta. En comparación con el placebo, la semaglutida mejoró la respuesta a la insulina tanto de la primera como de la segunda fase, con un aumento de 3 y 2 veces, respectivamente, y una capacidad secretoria máxima de las células beta después de una prueba de estimulación con arginina, en pacientes con diabetes tipo 2. Además, el tratamiento con semaglutida aumentó las concentraciones de insulina en ayunas, en comparación con el placebo. Secreción de glucagón: La semaglutida reduce las concentraciones de glucagón en ayunas y posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, la semaglutida resultó en las siguientes reducciones relativas en el glucagón, en comparación con el placebo: glucagón en ayunas (8-21 %), respuesta del glucagón posprandial (14-15 %) y media de la concentración de glucagón a las 24 horas (12 %). Secreción de glucagón e insulina dependiente de la glucosa: La semaglutida disminuye las altas concentraciones de glucosa en la sangre estimulando la secreción de insulina y disminuyendo la secreción de glucagón de una manera dependiente de la glucosa. Con semaglutida, la tasa de secreción de insulina en pacientes con diabetes tipo 2 fue comparable a la de sujetos sanos. Durante la hipoglucemia inducida, la semaglutida, en comparación con el placebo, no alteró las respuestas contrarreguladoras del aumento de glucagón y no afectó la disminución del péptido C en pacientes con diabetes tipo 2. Vaciado gástrico: La semaglutida provoca un menor retraso en el vaciamiento gástrico posprandial temprano, reduciendo así la velocidad en la que aparece la glucosa en la circulación posprandialmente. Apetito, consumo de energía y elección de alimentos: La semaglutida, en comparación con el placebo, redujo la ingesta de la energía de 3 comidas ad libitum (a voluntad) consecutivas en un 18-35 %. Esto se confirmó por la supresión inducida de la semaglutida del apetito en estado en ayunas y posprandialmente, el mejor control de las comidas, menos antojos de comida y la preferencia relativamente baja por alimentos ricos en grasas. Lípidos en ayunas y posprandiales: La semaglutida, en comparación con el placebo, disminuyó las concentraciones de triglicéridos en ayunas y de colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en un 12 % y un 21 %, respectivamente. La respuesta postprandial de los triglicéridos y el colesterol VLDL a una comida rica en grasas se redujo en >40 %. Electrofisiología cardíaca (QTc): El efecto de la semaglutida en la repolarización cardíaca se probó en un estudio exhaustivo de QTc. A un nivel de exposición en promedio 4 veces mayor que el de la dosis máxima recomendada de Rybelsus®, la semaglutida no prolongó los intervalos de la QTc en ningún grado clínicamente relevante. Seguridad y eficacia clínicas: Tanto la mejoría del control glucémico como la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular son una parte integral del tratamiento de la diabetes tipo 2. Se ha evaluado la eficacia y seguridad de Rybelsus® en 8 estudios globales, aleatorizados, controlados en fase 3a. En 7 estudios, el objetivo primario fue la evaluación de la eficacia glucémica; en 1 estudio, el objetivo primario fue la evaluación de los resultados cardiovasculares. Los estudios incluyeron 8842 pacientes asignados al azar con diabetes mellitus tipo 2 (5169 tratados con Rybelsus®), incluyendo 1164 pacientes con insuficiencia renal moderada. La eficacia de Rybelsus® se comparó con el placebo o los controles activos (sitagliptina, empagliflozina y liraglutida). En todos los estudios, el tratamiento con Rybelsus® demostró mejorías clínicamente significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y el peso corporal. Estos efectos se mantuvieron en toda la duración del estudio de 78 semanas. La eficacia de Rybelsus® no se vio afectada por la edad, sexo, raza, etnia, peso corporal, IMC, duración de la diabetes, enfermedad gastrointestinal superior ni el nivel de la función renal al inicio del estudio. Estudio PIONEER 1: Monoterapia: En un estudio de 26 semanas, doble ciego, 703 pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con dieta y ejercicio, fueron asignados al azar a Rybelsus® de 3 mg, Rybelsus® de 7 mg, Rybelsus® de 14 mg o placebo, 1 vez al día. En la semana 26, la monoterapia con Rybelsus® de 7 mg y 14 mg, 1 vez al día, resultó en reducciones estadística y clínicamente significativas en la HbA1c y el peso corporal, en comparación con el placebo (Tabla 2). Ver Tabla Estudio PIONEER 2: Rybelsus® vs. empagliflozina, ambos en combinación con metformina: En un estudio de 52 semanas, abierto, 822 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 fueron asignados al azar a 14 mg de Rybelsus®, 1 vez al día, o 25 mg de empagliflozina, 1 vez al día, ambos en combinación con metformina. En la semana 26, el tratamiento con Rybelsus® de 14 mg, 1 vez al día, redujo la HbA1c en 1.4 puntos de %; la reducción fue estadística y significativamente mayor que con empagliflozina, con una diferencia de tratamiento estimada de -0.5 puntos de % [-0.7; -0.4]IC del 95 %. En la semana 52, Rybelsus® de 14 mg, 1 vez al día, resultó en reducciones estadística y clínicamente significativas en la HbA1c y el peso corporal, en comparación con la empagliflozina (Tabla 3). Ver Tabla Ver Tabla Estudio PIONEER 3: Rybelsus® vs. sitagliptina, ambos en combinación con metformina o metformina con sulfonilurea: En un estudio de 78 semanas, doble ciego, de doble simulación, 1864 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a Rybelsus® de 3 mg, Rybelsus® de 7 mg, Rybelsus® de 14 mg o sitagliptina de 100 mg, 1 vez al día, todos en combinación con metformina sola o merformina y sulfonilurea. En la semana 26, el tratamiento con Rybelsus® de 7 mg y 14 mg, 1 vez al día, redujo la HbA1c en 1.1 puntos de % y 1.4 puntos de %, respectivamente; la reducción fue significativamente mayor que con sitagliptina, con una diferencia de tratamiento estimada de -0.3 puntos de % [-0.4; -0.2]IC del 95 % y -0.6 puntos de % [-0.7; -0.5]IC del 95, respectivamente. Las reducciones en la HbA1c y el peso corporal se mantuvieron durante toda la duración del estudio de 78 semanas. En la semana 78, Rybelsus® de 7 mg y 14 mg, 1 vez al día, resultaron en reducciones estadística y clínicamente significativas en la HbA1c y el peso corporal, en comparación con la sitagliptina (Tabla 4). Ver Tabla Estudio PIONEER 4: Rybelsus® vs. liraglutida y placebo todos en combinación con metformina o metformina con un inhibidor del SGLT2: En un estudio de 52 semanas, doble ciego, de doble simulación, 711 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a Rybelsus® de 14 mg, liraglutida de 1.8 mg inyección s.c. o placebo, 1 vez al día, todos en combinación con metformina o merformina y un inhibidor del SGLT2. En la semana 26, el tratamiento con Rybelsus® de 14 mg, 1 vez al día, redujo la HbA1c en 1.3 puntos de %; la reducción fue significativamente mayor que con placebo y liraglutida, con una diferencia de tratamiento estimada de -1.2 puntos de % [-1.4; -1.0] IC del 95 % y -0.2 puntos de % [-0.3; -0.1] IC del 95, respectivamente. En la semana 52, Rybelsus® de 14 mg, 1 vez al día, resultó en reducciones estadística y clínicamente significativas en la HbA1c y el peso corporal, en comparación con ambos, placebo y liraglutida (Tabla 5). Ver Tabla Ver Tabla Estudio PIONEER 5: Rybelsus® vs. placebo, ambos en combinación con insulina basal sola, metformina e insulina basal o metformina y/o sulfonilurea, en pacientes con insuficiencia renal moderada: En un estudio de 26 semanas, doble ciego, 324 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (TFGe 30-59 ml/min/1.73 m²) fueron asignados al azar a Rybelsus® de 14 mg o placebo, 1 vez al día. El producto de prueba se agregó al régimen antidiabético estable de antes del estudio del paciente. En la semana 26, el tratamiento con Rybelsus® de 14 mg, 1 vez al día, resultó en reducciones estadística y clínicamente significativas en la HbA1c y el peso corporal, en comparación con el placebo (Tabla 6). El perfil de eficacia y seguridad de Rybelsus® en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada estuvo en línea con el perfil de la clase del agonista del receptor del GLP-1. Ver Tabla Estudio PIONEER 7: Rybelsus® vs. sitagliptina, ambos en combinación con metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas. Estudio de ajuste flexible de la dosis: En un estudio de 52 semanas, abierto, 504 pacientes con diabetes tipo 2 fueron asignados al azar a Rybelsus® (ajuste flexible de la dosis de 3 mg, 7 mg y 14 mg, 1 vez al día) o sitagliptina de 100 mg, 1 vez al día, todos en combinación con 1-2 medicamentos orales para reducir la glucosa (metmorfina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas). La dosis de Rybelsus® se ajustó cada 8 semanas basándose en la respuesta glucémica y la tolerabilidad del paciente. Se fijó la dosis de 100 mg de sitagliptina. La eficacia y seguridad de Rybelsus® se evaluaron en la semana 52. En la semana 52, la proporción de pacientes en tratamiento con Rybelsus® de 3 mg, 7 mg y 14 mg fue del 9 %, 30 % y 59 %, respectivamente. La proporción observada de pacientes que lograron un nivel de HbA1c <7.0 % para la semana 52 fue mayor con Rybelsus®, en comparación con sitagliptina. Las probabilidades de lograr una HbA1c <7.0 % fueron estadística y significativamente mayores con Rybelsus® que con sitagliptina (Tabla 7). Para los pacientes tratados con Rybelsus®, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la satisfacción total del tratamiento, la conveniencia y la flexibilidad, en comparación con sitagliptina en la semana 52. Además, Rybelsus® redujo significativamente la frecuencia de hiperglucemia percibida por el paciente, en comparación con sitagliptina en la semana 52. Ver Tabla Estudio PIONEER 8: Rybelsus® vs. placebo, ambos en combinación con insulina con o sin metformina: En un estudio de 52 semanas, doble ciego, 731 pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con insulina (basal, basal/en bolo o premezclada) con o sin metmorfina fueron asignados al azar a Rybelsus® de 3 mg, Rybelsus® de 7 mg, Rybelsus® de 14 mg o placebo, 1 vez al día. En la semana 26, el tratamiento con Rybelsus® de 7 mg y 14 mg, 1 vez al día, redujo la HbA1c en 1.0 puntos de % y 1.4 puntos de %, respectivamente; la reducción fue estadística y significativamente mayor que con placebo con una diferencia de tratamiento estimada de -1.0 puntos de % [-1.2; -0.8] IC del 95 % y -1.4 puntos de % [1.6; 1.2] IC del 95 %, respectivamente. En la semana 52, Rybelsus® de 7 mg y 14 mg resultaron en reducciones estadística y clínicamente significativas en la HbA1c y el peso corporal, en comparación con el placebo. Rybelsus® de 7 mg y 14 mg estadística y significativamente mejoraron la satisfacción total del tratamiento, en comparación con el placebo en la semana 52. Además, Rybelsus® de 7 mg y 14 mg redujeron estadística y significativamente la frecuencia percibida por el paciente de hiperglucemia más que con el placebo en la semana 52 (Tabla 8). Rybelsus® redujo la dosis diaria total de insulina requerida estadística y significativamente más que el placebo en la semana 52. Rybelsus® de 7 mg y 14 mg estadística y significativamente mejoraron la satisfacción total del tratamiento, en comparación con el placebo en la semana 52. Además, Rybelsus® de 7 mg y 14 mg redujeron estadísticamente significativamente la frecuencia percibida por el paciente de hiperglucemia más que con el placebo en la semana 52. Ver Tabla Prevención de eventos cardiovasculares: Se han realizado 2 estudios de resultados cardiovasculares que examinaron los efectos de la semaglutida versus el placebo sobre el riesgo de eventos cardiovasculares; el estudio SUSTAIN 6 con inyección de semaglutida y el estudio PIONEER 6 con semaglutida en una formulación de comprimido (Rybelsus®). Estudio SUSTAIN 6: En un estudio de 104 semanas, doble ciego, 3297 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en alto riesgo cardiovascular fueron asignados al azar a una inyección de semaglutida de 0.5 mg, 1 vez a la semana, o una inyección de semaglutida de 1 mg, 1 vez a la semana, o placebo además del estándar de cuidado seguido a partir de entonces por 2 años. El criterio de valoración primario fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera ocurrencia de un evento cardiovascular adverso mayor (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. Los pacientes aptos para ingresar en el estudio debían tener: 50 años de edad o más y con enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica, o bien, 60 años de edad o más y solo con factores de riesgo cardiovascular. En total, 1940 pacientes (58.8 %) tenían enfermedad cardiovascular establecida sin enfermedad renal crónica; 353 (10.7 %) tenían enfermedad renal crónica solamente y 442 (13.4 %) tenían ambas, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal. 562 pacientes (17.0 %) tenían factores de riesgo cardiovascular solamente. La media de edad al inicio del estudio fue de 65 años y el 61 % de los pacientes eran hombres. La duración media de la diabetes fue de 13.9 años y la media del IMC fue de 33 kg/m2. El historial médico incluyó accidente cerebrovascular (12.2 %), infarto de miocardio (32.5 %) y enfermedad arterial periférica (13.7 %). El número total del primer MACE fue de 254: 108 (6.6 %) con semaglutida y 146 (8.9 %) con placebo. El tratamiento con semaglutida resultó en una reducción del 26 % en el riesgo de MACE que comprendió muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal (HR: 0.74 [0.58; 0.95]IC del 95 %). Ver Tabla El efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario y sus componentes en el estudio SUSTAIN 6 se muestra en la Figura 4. Ver Tabla Figura 4: Diagrama de bosque: Efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario, sus componentes y la muerte por todas las causas (SUSTAIN 6). Estudio PIONEER 6: En un estudio doble ciego, 3183 pacientes con diabetes tipo 2 en alto riesgo cardiovascular fueron asignados al azar a Rybelsus® de 14 mg, 1 vez al día, o placebo además del estándar de cuidado. La media del período de observación fue de 16 meses. El criterio de valoración primario fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un evento MACE: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. Los pacientes aptos para ingresar en el estudio debían tener: 50 años de edad o más y con enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica, o bien, 60 años de edad o más y solo con factores de riesgo cardiovascular. En total, 1797 pacientes (56.5 %) tenían enfermedad cardiovascular establecida sin enfermedad renal crónica; 354 (11.1 %) tenían enfermedad renal crónica solamente y 544 (17.1 %) tenían ambas, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal. 488 pacientes (15.3 %) tenían factores de riesgo cardiovascular solamente. La media de edad al inicio del estudio fue de 66 años y el 68 % de los pacientes eran hombres. La duración media de la diabetes fue de 14.9 años y la media del IMC fue de 32.2 kg/m². El historial médico incluyó accidente cerebrovascular (11.7 %) e infarto de miocardio (36.1 %). El número total del criterio de valoración del primer MACE fue de 137: 61 (3.8 %) con Rybelsus® y 76 (4.8 %) con placebo. El análisis del tiempo hasta el primer MACE resultó en una HR de 0.79 [0.57; 1.11]IC del 95 %, lo que indicó una reducción del 21 % en el riesgo de MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal) con Rybelsus®. Ver Tabla Figura 5: Incidencia acumulada del tiempo hasta la primera aparición de un MACE en el estudio PIONEER 6. El efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario y sus componentes en el estudio PIONEER 6 se muestra en la Figura 6. Ver Tabla Figura 6: Diagrama de bosque: Efecto del tratamiento para el criterio de valoración compuesto primario, sus componentes y la muerte por todas las causas (PIONEER 6): Análisis combinado de los estudios SUSTAIN 6 y PIONEER 6: Se demostró una reducción consistente del riesgo cardiovascular en los estudios SUSTAIN 6 y PIONEER 6, que se corroboró por un análisis que incluyó datos de ambos estudios. En este análisis, los pacientes tratados con semaglutida tuvieron un menor riesgo estadísticamente significativo de la primera aparición de MACE, en comparación con el placebo. La HR estimada fue de 0.76 [0.62; 0.92]IC del 95 %. Proporción de pacientes que lograron los objetivos de HbA1c: Hasta el 80 % de los pacientes lograron una HbA1c <7.0 %. Las probabilidades de lograr una HbA1c <7.0 % fueron significativamente mayores con Rybelsus® que con sitagliptina, empagliflozina y placebo. Hasta el 68 % de los pacientes lograron una HbA1c ≤6.5 %. Las probabilidades de lograr una HbA1c <6.5 % fueron significativamente mayores con Rybelsus® que con sitagliptina, empagliflozina, liraglutida y placebo. Hasta el 73 % de los pacientes lograron una HbA1c ≤7.0 % sin hipoglucemia grave o sintomática confirmada por la glucosa en la sangre y sin aumento de peso. Las probabilidades de lograr el objetivo fueron significativamente mayores con Rybelsus® que con placebo, sitagliptina, empagliflozina y liraglutida. Peso corporal (kg): Rybelsus® de 14 mg se asoció con una reducción sostenida del peso en la duración de los estudios (hasta -5.0 kg desde el inicio del estudio hasta el punto de tiempo final). Rybelsus® de 14 mg, usado como monoterapia o en combinación con 1-2 productos reductores de glucosa, resultó en una reducción estadísticamente significativa del peso corporal, en comparación con placebo, sitagliptina, liraglutida y empagliflozina. Hasta un 49 % y un 18 % de los pacientes lograron una pérdida de peso de ≥5 % y ≥10 %, respectivamente. Las probabilidades de lograr una pérdida de peso de ≥5 % y ≥10 % fueron significativamente mayores con Rybelsus® de 14 mg que con placebo, sitagliptina y liraglutida. Glucosa plasmática en ayunas: El tratamiento con Rybelsus® redujo la FPG en hasta 2.5 mmol/l en los estudios en fase 3a. Las reducciones se mantuvieron hasta la semana 78. Función de las células beta y resistencia a la insulina: La función de las células beta medida por la evaluación del modelo homeostático para la función de las células beta (HOMA-B) y la resistencia a la insulina medida por la evaluación del modelo homeostático para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) en general, mejoró con Rybelsus® de 7 mg y Rybelsus® de 14 mg. Factores de riesgo cardiovascular: El tratamiento con Rybelsus® redujo la presión arterial sistólica en hasta 7 mmHg y las concentraciones de proteína C reactiva en hasta un 35 % y mejoró el perfil de los lípidos en ayunas (por ejemplo, la reducción de triglicéridos en hasta cerca del 13 %). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La semaglutida está coformulada con salcaprozato sódico que facilita la absorción de la semaglutida después de la administración oral. La absorción de semaglutida ocurre predominantemente en el estómago. La farmacocinética de la semaglutida se ha caracterizado ampliamente en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración oral, la concentración plasmática máxima de la semaglutida se produjo 1 hora después de la dosis. La exposición del estado estacionario se alcanzó después de 4 a 5 semanas de administración, 1 vez al día. En los pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones promedio del estado estacionario fueron aproximadamente 6.7 nmol/l y 14.6 nmol/l, respectivamente. La exposición sistémica de la semaglutida aumentó de manera proporcional a la dosis. La biodisponibilidad absoluta estimada de la semaglutida es aproximadamente el 1 % después de la administración oral. La variabilidad en la absorción entre sujetos fue alta (el coeficiente de variación fue de aproximadamente 100 %). La estimación de la biodisponibilidad intraindividual no fue fidedigna. La absorción de la semaglutida disminuye si se toma con alimentos. Distribución: El volumen absoluto estimado de distribución es de aproximadamente 8 l en sujetos con diabetes tipo 2. La semaglutida se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (>99 %). Biotransformación/Metabolismo: La semaglutida se metaboliza a través del clivaje proteolítico del esqueleto peptídico y la beta-oxidación secuencial de la cadena lateral de los ácidos grasos. Se espera que la enzima endopeptidasa neutra (NEP) participe en el metabolismo de la semaglutida. Eliminación: Las principales vías de excreción del material relacionado con la semaglutida son a través de la orina y las heces. Aproximadamente el 3 % de la dosis absorbida se excreta como semaglutida intacta a través de la orina. Con una vida media de eliminación de aproximadamente 1 semana, la semaglutida estará presente en la circulación durante aproximadamente 5 semanas después de la última dosis. La depuración de la semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 es aproximadamente 0.04 l/h. Cambio entre administración oral y subcutánea: No se puede predecir fácilmente el efecto del cambio entre semaglutida oral y subcutánea por la alta variabilidad farmacocinética de semaglutida oral. La exposición después de semaglutida oral 14 mg, 1 vez al día, es comparable con semaglutida subcutánea 0.5 mg, 1 vez a la semana. No se ha establecido una dosis oral equivalente a semaglutida subcutánea 1.0 mg. Poblaciones especiales: Ancianos: La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la semaglutida según los datos de los estudios clínicos que estudiaron pacientes de hasta 92 años de edad. Género: El género no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de la semaglutida. Raza y etnia: La raza (blanca, negra o afroamericana, asiática) y el origen étnico (hispano o latino, no hispano ni latino) no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de la semaglutida. Peso corporal: El peso corporal tuvo un efecto sobre la exposición de la semaglutida. El mayor peso corporal se asoció con una menor exposición. La semaglutida proporcionó una exposición sistémica adecuada sobre el rango del peso corporal de 40-188 kg evaluada en los estudios clínicos. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afectó la farmacocinética de la semaglutida de una manera clínicamente relevante. La farmacocinética de la semaglutida se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal, en un estudio de 10 días consecutivos con una dosis diaria de semaglutida. Esto también se demostró para sujetos con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal según los datos de los estudios en fase 3a. Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afectó la farmacocinética de la semaglutida de una manera clínicamente relevante. La farmacocinética de la semaglutida se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, en comparación con sujetos con función hepática normal, en un estudio de 10 días consecutivos con una dosis diaria de semaglutida. Enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) superior: La enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) superior (gastritis crónica y/o enfermedad por reflujo gastroesofágico) no impactó la farmacocinética de la semaglutida de una manera clínicamente relevante. La farmacocinética se evaluó en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin enfermedad del tracto GI superior, dosificados durante 10 días consecutivos con una dosis diaria de semaglutida. Esto también se demostró para sujetos con diabetes tipo 2 y enfermedad del tracto GI superior según los datos de los estudios en fase 3a. Población pediátrica: La semaglutida no se ha estudiado en pacientes pediátricos. Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los humanos basándose en los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas o genotoxicidad. Los tumores de células C tiroideas no letales, observados en roedores, son un efecto de la clase para los agonistas del receptor del GLP-1. En estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratas y ratones, la semaglutida causó tumores de células C tiroideas en exposiciones clínicamente relevantes. No se observaron otros tumores relacionados con el tratamiento. Los tumores de células C de roedores son causados por un mecanismo mediado por el receptor del GLP-1 no genotóxico específico al cual los roedores son particularmente sensibles. La relevancia para los humanos se considera baja, pero no se puede excluir por completo. En estudios de fertilidad en ratas, la semaglutida no afectó el apareamiento ni la fertilidad masculina. En las ratas hembras, se observó un aumento en la longitud del ciclo estral y una pequeña reducción en el corpora lutea (ovulaciones) en las dosis asociadas con la pérdida del peso corporal materno. En estudios de desarrollo embriofetal en ratas, la semaglutida causó embriotoxicidad por debajo de las exposiciones clínicamente relevantes. La semaglutida causó reducciones marcadas en el peso corporal materno y reducciones en la supervivencia y el crecimiento embrionarios. En los fetos, se observaron malformaciones esqueléticas y viscerales importantes, que incluyen efectos sobre huesos largos, costillas, vértebras, cola, vasos sanguíneos y ventrículos cerebrales. Las evaluaciones mecanísticas indicaron que la embriotoxicidad implicó un deterioro mediado por el receptor del GLP-1 del suministro de nutrientes al embrión a través del saco vitelino de la rata. Debido a las diferencias de las especies en la anatomía y la función del saco vitelino, y debido a la falta de expresión del GLP-1 en el saco vitelino de primates no humanos, se considera poco probable que este mecanismo sea relevante para los humanos. Sin embargo, no se puede excluir un efecto directo de semaglutida en el feto. En estudios de la toxicidad del desarrollo en conejos y monos cynomolgus, se observó un aumento de la pérdida de la gestación y una incidencia ligeramente mayor de anormalidades fetales en exposiciones clínicamente relevantes. Los resultados coincidieron con una marcada pérdida de peso corporal materno de hasta el 16 %. Se desconoce si estos efectos están relacionados con la disminución del consumo de alimentos maternos como un efecto directo del GLP-1. El crecimiento y el desarrollo postnatales se evaluaron en monos cynomolgus. Los crías fueron ligeramente más pequeñas al momento de nacer, pero se recuperaron durante el período de lactancia. En ratas juveniles, la semaglutida causó retraso en la maduración sexual tanto en machos como en hembras. Estos retrasos no tuvieron ningún impacto en la fertilidad ni en la capacidad reproductiva de ninguno de los dos sexos, ni en la capacidad de las hembras para mantener la gestación.

Precauciones especiales de eliminación: No hay requisitos especiales.

Vida útil: De acuerdo a lo indicado en el envase. Precauciones especiales de almacenamiento: No almacenar a temperatura superior a 30 °C. Almacenar en el envase blíster original para protegerlo de la humedad y la luz.

No aplicable.