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Los comprimidos recubiertos de Enclyna^® contienen: Empagliflozina 10 mg. Excipientes: Hidroxipropilcelulosa, Croscarmelosa Sódica, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Celulosa Microcristalina, Lactosa Monohidrato, Hipromelosa, Dióxido de Titanio, Talco, Macrogol, Óxido de Hierro Amarillo, c.s.

Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2). Código ATC: A10BK03.

Diabetes mellitus tipo 2: Control glicémico: Enclyna^® está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en adultos y niños de 10 años y más con diabetes mellitus tipo 2. Prevención de eventos cardiovasculares: Enclyna^® está indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y alto riesgo cardiovascular para reducir el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Insuficiencia cardíaca (IC): Enclyna^® está indicado en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la New York Heart Association -NYHA, por sus siglas en inglés-) independiente de la fracción de eyección ventricular izquierda, con o sin diabetes mellitus tipo 2 para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y para demorar el deterioro de la función renal. Enfermedad renal crónica: Enclyna^® está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido en la tasa estimada de filtración glomerular [TFGe], insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte cardiovascular y la hospitalización por cualquier causa.

Enclyna^® puede tomarse con o sin alimentos. Diabetes mellitus tipo 2: La dosis inicial recomendada de Enclyna^® es de 10 mg 1 vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg 1 vez al día con TFGe ≥ 30 ml/min/1.73 m² y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg 1 vez al día. Insuficiencia cardíaca (IC): La dosis recomendada de Enclyna^® es de 10 mg 1 vez al día (ver estudios clínicos). Enfermedad renal crónica: La dosis recomendada de Enclyna^® es de 10 mg 1 vez al día (ver estudios clínicos). Pacientes con insuficiencia renal: Se puede utilizar empagliflozina 10 mg independientemente de la función renal. Sin embargo, dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con Enclyna^® en pacientes sometidos a diálisis. La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con insuficiencia renal grave. Si la TFGe cae por debajo de los 30 ml/min/1.73 m², la dosis recomendada de empagliflozina se limita a 10 mg y se debe considerar el tratamiento hipoglucemiante adicional cuando fuera necesario (ver Advertencias y precauciones especiales). Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad. Terapia combinada: Cuando Enclyna^® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia (ver secciones Interacciones y Reacciones adversas). Dosis omitidas: Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en ese mismo día. Población pediátrica: Diabetes mellitus tipo 2: La dosis inicial recomendada de Enclyna^® es de 10 mg 1 vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg 1 vez al día y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg 1 vez al día (ver información general en Posología y administración más arriba). No se cuenta con datos disponibles para niños con TFGe <60 ml/min/1.73 m² ni niños menores de 10 años. Insuficiencia cardíaca (IC): La seguridad y la eficacia de Enclyna^® para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en niños menores de 18 años no han sido establecidas. Enfermedad renal crónica: La seguridad y la eficacia de Enclyna^® para el tratamiento de la enfermedad renal crónica en niños menores de 18 años no han sido establecidas.

Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes. En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (sírvase consultar Advertencias y precauciones especiales), el uso de este producto está contraindicado.

Enclyna^® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1. Cetoacidosis: Se han informado casos de cetoacidosis, una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización, en pacientes con diabetes mellitus tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Si bien es menos probable que la cetoacidosis se produzca en pacientes sin diabetes mellitus, también se han informado casos en estos pacientes. Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia. En caso de presentarse estos síntomas, los pacientes deben evaluarse de inmediato para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa sanguínea. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe suspender el uso de Enclyna^®, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato. Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman Enclyna^® son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de la dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. Enclyna^® se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina (ver Posología y administración). En los pacientes tratados con Enclyna^®, considere descartar cetoacidosis y la interrupción temporal de Enclyna^® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la cetoacidosis (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía). En estas situaciones, se debe considerar el monitoreo de cuerpos cetónicos, incluso si se ha suspendido el tratamiento con Enclyna^®. Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier): Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada «gangrena de Fournier») en pacientes hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo, empagliflozina. Es una infección necrotizante infrecuente pero grave y potencialmente mortal. Entre los resultados graves, se incluyen hospitalización, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe evaluar el diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con Enclyna^® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de Enclyna^® se debe interrumpir y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). Uso en pacientes con insuficiencia renal: Dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en pacientes sometidos a diálisis. La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con TFGe <30 ml/min/1.73 m² (ver Posología y administración). Monitoreo de la función renal: Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con Enclyna^® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, como mínimo 1 vez al año. Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen: Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la tensión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la tensión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años en adelante. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de tensión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con Enclyna^® hasta que se corrija la pérdida de líquidos. Infecciones complicadas de las vías urinarias: Se han informado casos de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluidas la pielonefritis y la urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina (ver Reacciones adversas). Debe considerarse la suspensión temporal de Enclyna^® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 75 años o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, Enclyna^® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver Reacciones adversas). Excipientes: Lactosa (como monohidrato): Los comprimidos de 10 mg contienen 162.5 mg de lactosa por cada dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, p. ej., galactosemia, no deben tomar este medicamento. Sodio: Enclyna^® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir que esencialmente es «libre de sodio».

Diabetes mellitus tipo 2: Un total de 15 582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10 004 fueron tratados con empagliflozina, sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPAR y con inhibidores de la DPP-4 o con insulina. Este grupo combinado incluye el estudio EMPA-REG OUTCOME^® realizado en 7020 pacientes con alto riesgo cardiovascular (media de edad: 63.1 años, el 9.3 % de los pacientes tenía al menos 75 años, el 28.5 % eran mujeres) tratados con Enclyna^® 10 mg/día (n = 2345), Enclyna^® 25 mg/día (n = 2342) o placebo (n = 2333) durante un plazo de hasta 4.5 años. El perfil de seguridad general de la empagliflozina en este estudio fue comparable al perfil de seguridad ya conocido. En los estudios detallados anteriormente, la frecuencia de los EA que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre los grupos de tratamiento con placebo, Enclyna^® 10 mg y Enclyna^® 25 mg. Los estudios clínicos con diseño doble ciego, comparativos con placebo, de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3534 pacientes, de los cuales 1183 recibieron placebo, 1185 fueron tratados con Enclyna^® 10 mg y 1166 fueron tratados con Enclyna^® 25 mg. La reacción adversa al medicamento producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (ver la descripción de las reacciones adversas seleccionadas). Insuficiencia cardíaca (IC): Los estudios EMPEROR incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (N = 3726) o fracción de eyección preservada (N = 5985) quienes recibieron tratamiento con empagliflozina de 10 mg o placebo. Aproximadamente, la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2. La reacción adversa al medicamento más frecuente fue depleción del volumen (empagliflozina 10 mg: 11.4 %; placebo: 9.7 %). Enfermedad renal crónica: El estudio EMPA-KIDNEY incluyó pacientes con enfermedad renal crónica (N = 6609), quienes recibieron tratamiento con 10 mg de empagliflozina o placebo. Aproximadamente, el 44 % de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2. No se identificaron nuevas reacciones adversas en el estudio EMPA-KIDNEY. En general, el perfil de seguridad global de Enclyna^® fue consistente para todas las indicaciones estudiadas. Ver Tabla Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad. Hipoglicemia: La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para Enclyna^® y para placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de metformina, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con Enclyna^® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea (ver la sección Posología y administración; ver la tabla a continuación). Hipoglicemia grave (eventos que requieren asistencia): La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (<1 %) y similar para Enclyna^® y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con Enclyna^® en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- una sulfonilurea. Ver Tabla Infección de las vías urinarias: La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con Enclyna^® 25 mg y placebo (7.0 % y 7.2 %), y más alta en los pacientes tratados con Enclyna^® 10 mg (8.8 %). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para Enclyna^® en los pacientes con antecedentes de infecciones de las vías urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave para dicho tipo de infección. Los eventos de infecciones de las vías urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino. Candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: Los casos de candidiasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con Enclyna^® 10 mg (4.0 %) y Enclyna^® 25 mg (3.9 %) que con placebo (1.0 %), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino y la diferencia en la frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad grave. Aumento de la micción: Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Enclyna^® 10 mg (3.5 %) y Enclyna^® 25 mg (3.3 %) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1.4 %). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y Enclyna^® (< 1%). Depleción del volumen: La frecuencia general de la depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la tensión arterial [ambulatoria], descenso de la tensión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar a la observada en el caso del placebo (Enclyna^® 10 mg 0.6 %, Enclyna^® 25 mg 0.4 % y placebo 0.3 %). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está asociado con diuresis osmótica, el cual podría afectar el estado de hidratación en los pacientes de 75 años en adelante. En los pacientes de ≥75 años (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n = 13 402), la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para Enclyna^® 10 mg (2.3 %) en comparación con el placebo (2.1 %), pero estuvo incrementada en el caso de Enclyna^® 25 mg (4.3 %). Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular: La frecuencia total de pacientes con un aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0.6 %, empagliflozina 25 mg 0.1 %, placebo 0.5 %; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0.1 %, empagliflozina 25 mg 0 %, placebo 0.3 %). En los estudios doble ciego, controlados con placebo, de hasta 76 semanas de duración, se han observado aumentos iniciales transitorios en la creatinina (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0.02 mg/dl, empagliflozina 25 mg 0.01 mg/dl) y disminuciones iniciales transitorias en tasas estimadas de filtración glomerular (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg -1.34 ml/min/1.73m², empagliflozina 25 mg -1.37 ml/min/1.73m²). Generalmente, estos cambios fueron reversibles durante el tratamiento continuo o después de la interrupción del fármaco (ver sección Estudios clínicos, Figura 6, para el cuadro de TFGe en el estudio de EMPA-REG OUTCOME^®). Población pediátrica: En el estudio DINAMO, se trataron 157 niños de 10 años y más con diabetes tipo 2, de los cuales 52 recibieron empagliflozina, 52 linagliptina y 53 placebo (ver la sección de estudios clínicos). Durante la fase comparativa con placebo, la reacción adversa al medicamento más frecuente fue la hipoglucemia (empagliflozina 10 mg y 25 mg, combinadas: 21 %, placebo 9.4 %). Ninguno de estos eventos fue grave ni requirió asistencia. En general, el perfil de seguridad en niños fue similar al perfil de seguridad en adultos con DM₂.

Embarazo, lactancia y fertilidad: Embarazo: Los datos sobre el uso de Enclyna^® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de Enclyna^® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Lactancia: No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna en los seres humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir el riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Enclyna^®. Fertilidad: No se han realizado estudios sobre los efectos de Enclyna^® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

Interacciones farmacodinámicas: Diuréticos: La empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los del asa y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión. Insulina y secretagogos de insulina: La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o un secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con empagliflozina (ver secciones Posología y administración y Reacciones adversas). Interferencia con el ensayo de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG): No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, dado que las mediciones de 1,5-AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se debe utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico. Interacciones farmacocinéticas: Litio: El uso concomitante de los inhibidores del SGLT2, que incluye la empagliflozina, con litio puede reducir los niveles sanguíneos de litio a través de un aumento de la excreción renal de litio. Por lo tanto, la concentración sérica de litio se debe monitorizar con mayor frecuencia después del inicio con empagliflozina o de los posteriores cambios de dosis. Derive el paciente al médico que le prescribió el litio para que le monitorice la concentración sérica de litio. Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7. Con dosis terapéuticas, el potencial de que la empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remoto. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante. La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas. Sobre la base de los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina provoque alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de captación OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores humanos de captación en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas con los sustratos de estos transportadores de captación. Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros medicamentos de uso frecuente. Con base en los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de Enclyna^® cuando este medicamento se coadministra con medicamentos frecuentemente recetados. La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos, y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en los pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59 %), rifampicina (35 %) o probenecid (53 %). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos. La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni en los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. Población pediátrica: Se realizaron estudios de interacción en pacientes adultos únicamente.

Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina fueron bien toleradas. Tratamiento: En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de apoyo que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. La eliminación de la empagliflozina del organismo mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.

Modo de acción: La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT2, con un valor de IC₅₀ de 1.3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al SGLT1 humano (IC₅₀ de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en el intestino. También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de la glucosa (GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos. La expresión de SGLT2 en los riñones es elevada, mientras que la expresión en otros tejidos está ausente o es muy baja. Este transportador es el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente sanguíneo. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hiperglucemia, es mayor la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe. La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con DMT2 mediante la reducción de la reabsorción de la glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético depende de la concentración de glucosa en sangre y la TFG. Mediante la inhibición del SGLT2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina. En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo constante durante el intervalo de dosificación de 24 horas. El aumento de la excreción de la glucosa urinaria se mantenía al final del período de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en 1 toma diaria. Este incremento de la excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en los pacientes con DMT2. La empagliflozina (10 mg y 25 mg) mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto en ayunas como posprandiales. El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y la vía metabólica de la insulina, y esto contribuye a que el riesgo de hipoglucemia con este fármaco sea bajo. Se observó una mejoría de los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluyendo el Modelo de Evaluación de la Homeostasis B (HOMA-B) y el cociente proinsulina insulina. Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena una pérdida calórica, asociada con una pérdida de grasa corporal y la reducción del peso corporal. La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que puede contribuir a una reducción moderada y sostenida de la tensión arterial. La empagliflozina también reduce la reabsorción de sodio y aumenta el transporte de sodio hacia el túbulo distal. Esto puede tener un efecto sobre varias funciones fisiológicas, entre otras: el aumento de la retroalimentación tubuloglomerular y la reducción de la presión intraglomerular, el descenso de la precarga y poscarga cardíacas, la regulación por disminución de la actividad simpática y la reducción de la tensión parietal ventricular izquierda según se evidencia por los valores más bajos de NT-proBNP, lo que puede tener efectos beneficiosos en la remodelación cardíaca, las presiones de llenado y la función diastólica, así como en la preservación de la estructura y función renales. Además, otros efectos tales como un aumento de los hematocritos, un descenso en el peso corporal y la tensión arterial pueden contribuir a los efectos cardíacos y renales beneficiosos. Ensayos clínicos: Diabetes mellitus tipo 2: Un total de 17 331 pacientes con diabetes tipo 2 fueron evaluados en 15 estudios clínicos doble ciego, comparativo con tratamiento activo y con placebo, de los cuales 4603 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 5567 recibieron empagliflozina 25 mg. 6 estudios tuvieron una duración del tratamiento de 24 semanas; en las extensiones de los estudios pertinentes y de otros estudios, los pacientes fueron expuestos a Enclyna^® por un lapso de hasta 102 semanas. El tratamiento con empagliflozina (10 mg y 25 mg) como monoterapia y en combinación con metformina, pioglitazona, sulfonilurea, inhibidores de la DPP 4 e insulina condujo a mejorías clínicamente relevantes en los valores de HbA_1c, glucosa plasmática en ayunas (GPA), peso corporal y presión arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD, respectivamente). La administración de empagliflozina 25 mg condujo a una mayor proporción de pacientes que alcanzaron un valor objetivo de HbA_1c de < 7 % y a una menor cantidad de pacientes que requirieron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. Hubo una mejoría clínicamente significativa en los valores de HbA_1c en todos los subgrupos de sexo, raza, región geográfica, tiempo desde el diagnóstico de DMT2, índice de masa corporal, resistencia a la insulina con base en el HOMA-IR y función de las células beta en base al HOMA-B. La presencia de HbA_1c inicial más elevada se asoció con un mayor grado de reducción de los valores de HbA_1c. Se observó una reducción clínicamente significativa de los niveles de HbA_1c en los pacientes con TFGe >30 ml/min/1.73 m² (ver Posología y administración, Pacientes con insuficiencia renal). En los pacientes de 75 años y más, se observó una menor eficacia de Enclyna^®. Empagliflozina como monoterapia: La eficacia y la seguridad de la empagliflozina (10 mg y 25 mg) como monoterapia se evaluaron en un estudio doble ciego, comparativo con tratamiento activo y placebo, de 24 semanas de duración, en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento con Enclyna^® condujo a reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c, peso corporal y PAS en comparación con el placebo (Tabla 3) y a una reducción clínicamente significativa en los valores de GPA. Se observó un descenso numérico en la PAD, pero no alcanzó una significancia estadística frente al placebo (1.0 mmHg para empagliflozina 10 mg, 1.9 mmHg para empagliflozina 25 mg, 0.5 mmHg para el placebo y +0.7 mmHg para sitagliptina). En un análisis preespecificado de pacientes (N = 201) con un valor inicial de HbA_1c ≥8.5 % a ≤10 %, la empagliflozina condujo a una reducción en los valores de HbA_1c respecto del nivel inicial de 1.44 % para empagliflozina 10 mg, de 1.43 % para empagliflozina 25 mg, de +0.01 % para el placebo y de 1.04 % para la sitagliptina. En la extensión doble ciego, comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA_1c (cambio respecto del nivel inicial de 0.65 % para empagliflozina 10 mg, de 0.76 % para empagliflozina 25 mg, de +0.13 % para placebo y de 0.53 % para sitagliptina), peso corporal (cambio respecto del nivel inicial de 2.24 kg para empagliflozina 10 mg, de 2.45 kg para empagliflozina 25 mg, de 0.43 kg para placebo y de +0.10 kg para sitagliptina) y tensión arterial (PAS: cambio respecto del nivel inicial de 4.1 mmHg para empagliflozina 10 mg, de 4.2 mmHg para empagliflozina 25 mg, de 0.7 mmHg para placebo y de 0.3 mmHg para sitagliptina, PAD: cambio respecto del nivel inicial de 1.6 mmHg para empagliflozina 10 mg, de 1.6 mmHg para empagliflozina 25 mg, de 0.6 mmHg para placebo y de 0.1 mmHg para sitagliptina) se mantuvieron hasta la semana 76. El tratamiento con Enclyna^® en un régimen diario mejoró significativamente los marcadores de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-B. Ver Tabla Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: Se realizó un estudio doble ciego, comparativo con placebo, de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con metformina. El tratamiento con Enclyna^® condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA_1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de GPA y tensión arterial en comparación con el placebo (Tabla 4). En la extensión doble ciego, comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA_1c (cambio respecto del nivel inicial de 0.62 % para empagliflozina 10 mg, de 0.74 % para empagliflozina 25 mg y de 0.01 % para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel inicial de 2.39 kg para empagliflozina 10 mg, de 2.65 kg para empagliflozina 25 mg y de 0.46 kg para placebo) y tensión arterial (PAS: cambio respecto del nivel inicial de 5.2 mmHg para empagliflozina 10 mg, de 4.5 mmHg para empagliflozina 25 mg y de 0.8 mmHg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel inicial de 2.5 mmHg para empagliflozina 10 mg, de 1.9 mmHg para empagliflozina 25 mg y de 0.5 mmHg para placebo) se mantuvieron hasta la semana 76. Ver Tabla Tratamiento combinado de empagliflozina y metformina en pacientes sin tratamiento previo: Se realizó un estudio de diseño factorial de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento combinado de empagliflozina y metformina (5 mg y 500 mg; 5 mg y 1000 mg; 12.5 mg y 500 mg, y 12.5 mg y 1000 mg 2 veces al día) produjo mejoras estadísticamente significativas en la HbA_1c y condujo a reducciones significativamente mayores en la GPA y el peso corporal en comparación con los componentes individuales. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA_1c ≥7.0% y tratados empagliflozina combinada con metformina logró un valor objetivo de HbA_1c de <7 % en comparación con los componentes individuales (Tablas 5 y 6). Ver Tabla Ver Tabla Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de metformina y una sulfonilurea: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. El tratamiento con Enclyna^® condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA_1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de GPA y presión arterial en comparación con el placebo (Tabla 7). En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA_1c (cambio respecto del nivel basal de -0.74 % para empagliflozina 10 mg, de -0.72 % para empagliflozina 25 mg y de -0.03 % para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.44 kg para empagliflozina 10 mg, de -2.28 kg para empagliflozina 25 mg y de -0.63 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -3.8 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -3.7 mmHg para empagliflozina 25 mg y de -1.6 mmHg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2.6 mmHg para empagliflozina 10 mg, de -2.3 mmHg para empagliflozina 25 mg y de -1.4 mmHg para placebo) se mantuvieron hasta la semana 76. Ver Tabla Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/- metformina): La eficacia y la seguridad de la empagliflozina se evaluaron en un estudio doble ciego, comparativo con placebo, de 24 semanas de duración en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con un régimen de una combinación de metformina y pioglitazona o de pioglitazona sola. La empagliflozina en combinación con pioglitazona (dosis ≥30 mg) con o sin metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en la HbA_1c, la GPA y el peso corporal y a reducciones clínicamente significativas en la tensión arterial en comparación con el placebo (Tabla 8). En la extensión doble ciego, comparativa con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA_1c (cambio respecto del nivel inicial de 0.61 % para empagliflozina 10 mg, de 0.70 % para empagliflozina 25 mg y de 0.01 % para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel inicial de 1.47 kg para empagliflozina 10 mg, de 1.21 kg para empagliflozina 25 mg y de +0.50 kg para placebo) y tensión arterial (PAS: cambio respecto del nivel inicial de 1.7 mmHg para empagliflozina 10 mg, de 3.4 mmHg para empagliflozina 25 mg y de +0.3 mmHg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel inicial de 1.3 mmHg para empagliflozina 10 mg, de 2.0 mmHg para empagliflozina 25 mg y de +0.2 mmHg para placebo) se mantuvieron hasta la semana 76. Ver Tabla Empagliflozina y linagliptina en pacientes sin tratamiento previo: Luego de 24 semanas de tratamiento, un régimen de empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg en pacientes sin tratamiento previo brindó una mejoría estadísticamente significativa en términos de HbA_1c en comparación con linagliptina 5 mg, pero no hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre la FDC de empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y empagliflozina 25 mg (Tabla 9). En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de la FDC de empagliflozina/linagliptina brindaron mejorías estadísticamente relevantes en lo que respecta al peso corporal. Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, se observó una reducción de la PAS y de la PAD, 2.9/1.1 mmHg (no especif. versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y 3.6/0.7 mmHg (p<0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. El uso de terapia de rescate se produjo en 2 (1.5 %) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 1 (0.7 %) paciente tratado con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg en comparación con 11 (8.3 %) pacientes tratados con linagliptina 5 mg, 1 (0.8 %) paciente tratado con empagliflozina 25 mg y 4 (3.0 %) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg. Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA_1c (Tabla 9) y de PAS en la semana 52, 2.0 mmHg (no especif. versus linagliptina 5 mg) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y 1.7 mmHg (no especif. versus linagliptina 5 mg) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Ver Tabla En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA_1c de 8.5 % o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA_1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del -1.9 % a las 24 semanas (p<0.0001 versus linagliptina 5 mg, no especifica versus empagliflozina 25 mg) y del -2.0 % a las 52 semanas (p<0.0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0.05 versus empagliflozina 25 mg) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg fue -1.9 % a las 24 semanas (p<0.0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0.05 versus empagliflozina 10 mg) y -2.0 % a las 52 semanas (p<0.0001 versus linagliptina 5 mg, p < 0.05 versus empagliflozina 10 mg). Empagliflozina y linagliptina como complemento del tratamiento con metformina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina, el tratamiento durante 24 semanas con las 2 dosis de la FDC de empagliflozina/linagliptina brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA_1c y GPA, en comparación con linagliptina 5 mg y también en comparación con empagliflozina 10 o 25 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de la FDC de empagliflozina/linagliptina brindaron mejorías estadísticamente significativas en términos de peso corporal. Una mayor proporción de pacientes con un valor inicial de HbA_1c ≥7.0 % y tratados con la FDC de empagliflozina/linagliptina logró un valor objetivo de HbA_1c de <7 % en comparación con los componentes individuales (Tabla 10). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina/linagliptina, tanto la PAS como la PAD evidenciaron una disminución, que fue de 5.6/3.6 mmHg (p<0.001 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de 4.1/2.6 mmHg (p<0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Se observaron reducciones clínicamente significativas en los valores de HbA_1c (Tabla 10) y en la PAS y la PAD en la semana 52, de 3.8/1.6 mmHg (p<0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de 3.1/1.6 mmHg (p<0.05 versus linagliptina 5 mg para PAS, no especif. para PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 1 (0.7 %) paciente tratado con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 3 (2.2 %) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 4 (3.1 %) pacientes tratados con linagliptina 5 mg y 6 (4.3 %) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg y 1 (0.7 %) paciente tratado con empagliflozina 10 mg. Ver Tabla En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel inicial de HbA_1c de 8.5 % o más, la reducción respecto del nivel inicial en el parámetro HbA_1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del 1.8 % a las 24 semanas (p<0.0001 versus linagliptina 5 mg, p<0.001 versus empagliflozina 25 mg) y del 1.8 % a las 52 semanas (p<0.0001 versus linagliptina 5 mg, p<0.05 versus empagliflozina 25 mg) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg fue 1.6 % a las 24 semanas (p<0.01 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 10 mg) y 1.5 % a las 52 semanas (p<0.01 versus linagliptina 5 mg, no especif. versus empagliflozina 10 mg). Empagliflozina vs. placebo en pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina: En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina y linagliptina, el tratamiento durante 24 semanas con ambas dosis (10 mg y 25 mg) de empagliflozina brindó mejorías estadísticamente significativas en los parámetros de HbA_1c, GPA y peso corporal en comparación con el placebo (tratamiento de base de linagliptina 5 mg). Una cantidad mayor y estadísticamente significativa de pacientes con un valor inicial de HbA_1c ≥7.0 % y tratados con empagliflozina logró un valor objetivo de HbA_1c de <7 % en comparación con el placebo (tratamiento de base de linagliptina 5 mg) (Tabla 11). Luego de 24 semanas de tratamiento con empagliflozina, tanto la PAS como la PAD evidenciaron una disminución de 2.6/1.1 mmHg (no especif. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y de 1.3/0.1 mmHg (no especif. versus placebo para PAS y PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Después de 24 semanas, se observó el uso de terapia de rescate en 4 (3.6 %) pacientes tratados con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg y en 2 (1.8 %) pacientes tratados con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, en comparación con 13 (12.0 %) pacientes tratados con placebo (tratamiento de base de linagliptina 5 mg). Ver Tabla En un subgrupo preespecificado de pacientes con un nivel basal de HbA_1c de 8.5 % o más, la reducción respecto del nivel basal en el parámetro HbA_1c lograda con empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg fue del -1.3 % a las 24 semanas (p<0.0001 versus placebo [tratamiento de base de linagliptina 5 mg]) y con empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg del -1.3 % a las 24 semanas (p<0.0001 versus placebo [tratamiento de base de linagliptina 5 mg]). Datos de 2 años de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en comparación con la glimepirida: En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente a la glimepirida (4 mg) en pacientes con un control glicémico inadecuado con monoterapia de metformina, el tratamiento con un régimen diario de empagliflozina 25 mg condujo a una reducción no inferior en los valores de HbA_1c, y a una reducción clínicamente significativa en los valores de GPA, en comparación con la glimepirida (Tabla 12). La empagliflozina 25 mg en un régimen diario condujo a una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, la presión arterial sistólica y diastólica (cambio respecto del nivel basal en la PAD de -1.8 mmHg para empagliflozina y de +0.9 mmHg para glimepirida, p<0.0001). El tratamiento con empagliflozina 25 mg 1 vez al día condujo a una proporción significativamente menor desde el punto de vista estadístico de pacientes con eventos hipoglicémicos en comparación con la glimepirida (2.5 % para empagliflozina, 24.2 % para glimepirida, p < 0.0001). Ver Tabla Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de MDI de insulina y metformina: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de dosis diarias múltiples de insulina (multiple daily insulin, MDI) con o sin administración de una terapia concomitante de metformina (el 71.0 % de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base de metformina) se evaluaron en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración. Durante las primeras 18 semanas y las últimas 12 semanas, la dosis de insulina debía mantenerse estable, pero se ajustó para lograr niveles de glucosa preprandial <100 mg/dl [5.5 mmol/l] y niveles de glucosa posprandial <140 mg/dl [7.8 mmol/l] entre las semanas 19 y 40. En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA_1c en comparación con el placebo (Tabla 13). Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA_1c ≥7.0 % (19.5 % de los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg y 31.0 % de los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg) lograron un valor objetivo de HbA_1c de <7 % en comparación con el placebo (15.1 %). En la semana 52, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso estadísticamente significativo en los valores de HbA_1c y de la reducción de la necesidad de insulina en comparación con el placebo y a una reducción en los valores de GPA (cambio respecto del nivel basal de -0.3 mg/dl [-0.02 mmol/l] para el placebo, -19.7 mg/dl [-1.09 mmol/l] para empagliflozina 10 mg, y -23.7 mg/dl [-1.31 mmol/l] para empagliflozina 25 mg), peso corporal y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -2.6 mmHg para el placebo, -3.9 mmHg para empagliflozina 10 mg y -4.0 mmHg para empagliflozina 25 mg, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.0 mmHg para el placebo, -1.4 mmHg para empagliflozina 10 mg y -2.6 mmHg para empagliflozina 25 mg). Ver Tabla Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal: La eficacia y seguridad de la empagliflozina (10 mg o 25 mg) como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin administración de una terapia concomitante de metformina y/o una sulfonilurea se evaluaron en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 78 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr un valor de GPA <110 mg/dl en las 60 semanas siguientes. En la semana 18, la empagliflozina (10 mg o 25 mg) brindó una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA_1c en comparación con el placebo. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA_1c ≥ 7.0 % logró un valor objetivo de HbA_1c de < 7 % en comparación con el placebo. A las 78 semanas, la empagliflozina brindaba una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA_1c y una reducción de la necesidad de insulina en comparación con el placebo (Tabla 14). En la semana 78, la empagliflozina brindó una reducción en los valores de GPA (de -10.51 mg/dl [-0.58 mmol/l] para empagliflozina 10 mg, de -17.43 mg/dl [-0.3 mmol/l] para empagliflozina 25 mg y de -5.48 mg/dl [-0.97 mmol/l] para el placebo), en el peso corporal (-2.47 kg para empagliflozina 10 mg, -1.96 kg para empagliflozina 25 mg y +1.16 kg para placebo, p< 0.0001), en la presión arterial (PAS: -4.1 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2.4 mmHg para empagliflozina 25 mg y +0.1 mmHg para placebo, PAD: -2.9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1.5 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0.3 mmHg para placebo). Ver Tabla Empagliflozina como complemento del tratamiento con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4): La eficacia y seguridad de empagliflozina como tratamiento complementario de los inhibidores de la DPP-4 más metformina, con o sin un antidiabético oral adicional, se evaluó en 160 pacientes con riesgo cardiovascular alto. El tratamiento con empagliflozina durante 28 semanas redujo los niveles de HbA_1c en comparación con el placebo (cambio respecto del nivel basal de -0.54 % para empagliflozina 10 mg, de -0.52 % para empagliflozina 25 mg y de -0.02 % para placebo). Pacientes con insuficiencia renal, datos de 52 semanas en un estudio controlado con placebo: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen antidiabético se evaluaron en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 52 semanas de duración. El tratamiento con Enclyna^® condujo a una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA_1c y a una mejoría clínicamente significativa en la GPA (glucosa plasmática en ayunas), el peso corporal y la presión arterial en comparación con el placebo para la semana 24 (Tabla 15). La mejoría en la HbA_1c, la GPA, el peso corporal y la presión arterial se mantuvo hasta la semana 52. Ver Tabla Glucosa posprandial de 2 horas: El tratamiento con empagliflozina (10 mg o 25 mg) como tratamiento complementario a un régimen de metformina o de metformina más una sulfonilurea condujo a una mejoría clínicamente significativa en los valores de glucosa posprandial de 2 horas (prueba de tolerancia a los alimentos) a las 24 semanas (tratamiento complementario de un régimen de metformina, placebo (n=57) +5.9 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n=52): -46.0 mg/dl, empagliflozina 25 mg (n=58) -44.6 mg/dl; tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, placebo (n=35) -2.3 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n=44): -35.7 mg/dl, empagliflozina 25 mg (n=46) -36.6 mg/dl). Pacientes con valores basales elevados de HbA_1c >10 %: En un análisis preespecificado de datos combinados de 3 estudios de fase 3, el tratamiento con un régimen de diseño abierto de empagliflozina 25 mg en pacientes con hiperglicemia severa (N=184, valor basal de HbA_1c de 11.15 %) condujo a una reducción clínicamente significativa en los valores de HbA_1c respecto del nivel basal (-3.27 %) en la semana 24. Peso corporal: En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso del peso corporal en comparación con el placebo para la semana 24 (-2.04 kg para empagliflozina 10 mg, -2.26 kg para empagliflozina 25 mg y -0.24 kg para placebo) que se mantuvo hasta la semana 52 (-1.96 kg para empagliflozina 10 mg, -2.25 kg para empagliflozina 25 mg y -0.16 kg para placebo). Circunferencia de cintura: El tratamiento con empagliflozina como monoterapia o como tratamiento complementario de un régimen de metformina, pioglitazona o metformina más una sulfonilurea condujo a una reducción sostenida de la circunferencia de cintura durante el lapso de duración de los estudios con valores que se ubicaron dentro de un rango de -1.7 cm a -0.9 cm en el caso de la empagliflozina y de -0.5 cm a +0.2 cm para el placebo. Presión arterial: La eficacia y seguridad de la empagliflozina (10 mg o 25 mg) se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial que estaban recibiendo diferentes tratamientos antidiabéticos y hasta 2 tratamientos antihipertensivos (Tabla 16). El tratamiento con empagliflozina en un régimen de 1 toma diaria condujo a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA_1c y en los valores medios de 24 horas de presión arterial sistólica y diastólica determinados por monitoreo ambulatorio de la presión arterial. El tratamiento con empagliflozina se tradujo en reducciones en los valores de PAS en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -0.67 mmHg para el placebo, de -4.60 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -5.47 mmHg para la empagliflozina 25 mg) y en los valores de PAD en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -1.13 mmHg para el placebo, de -3.06 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -3.02 mmHg para la empagliflozina 25 mg). Ver Tabla En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina condujo a una reducción en los valores de presión arterial sistólica (empagliflozina 10 mg -3.9 mmHg, empagliflozina 25 mg -4.3 mmHg) en comparación con el placebo (-0.5 mmHg), y en los valores de presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg -1.8 mmHg, empagliflozina 25 mg 2.0 mmHg) en comparación con el placebo (-0.5 mmHg), en la semana 24, que se mantuvo hasta la semana 52. Parámetros de laboratorio: Incremento del hematocrito: En un análisis de seguridad (pool de todos los pacientes con diabetes, n=13 402), los cambios promedio desde la línea de base en el hematocrito fueron de 3.4 % y 3 6 % para empagliflozina 10 mg y 25 mg, respectivamente, en comparación con el -0.1 % para el placebo. En el estudio EMPA-REG OUTCOME^®, los valores de hematocrito volvieron hacia los valores basales después de un período de seguimiento de 30 días después de suspender el tratamiento. Aumento de lípidos en suero: En un análisis de seguridad (pool de todos los pacientes con diabetes, n=13 402), los aumentos promedio respecto al inicio para empagliflozina 10 mg y 25 mg versus placebo, respectivamente, fueron: colesterol total, un 4.9 % y 5.7 % versus 3.5 %; HDL-colesterol 3.3% y 3.6 % frente a 0.4 %; LDL-colesterol, en un 9.5 % y un 10.0 % frente a 7.5 %; y triglicéridos 9.2 % y 9.9 % frente a 10.5 %. Resultados de seguridad cardiovascular: El estudio EMPA-REG OUTCOME^® fue un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que investigó el efecto de Enclyna^® como tratamiento complementario a la terapia estándar para reducir los eventos cardiovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 y 1 o más factores de riesgo cardiovascular, incluyendo arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, antecedentes de infarto de miocardio (IM) o antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV). El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento en el criterio compuesto de muerte CV, IM no fatal, ACV no fatal (episodios cardiovasculares graves [MACE-3]). Otros criterios de valoración preespecificados que analizaron resultados clínicamente relevantes evaluados de manera exploratoria fueron la muerte CV, el compuesto de insuficiencia cardíaca que requería internación o muerte CV, mortalidad por todas las causas y el compuesto de nefropatía nueva o empeoramiento del cuadro de nefropatía. Se trató a un total de 7020 pacientes con Enclyna^® (empagliflozina 10 mg: 2345, empagliflozina 25 mg: 2342, placebo: 2333) y permanecieron en seguimiento por una mediana de 3.1 años. La población incluía un 72.4 % de personas de raza blanca, 21.6 % asiática y 5.1 % negra. La edad promedio era 63 años y el 71.5 % de los pacientes eran de sexo masculino. En la condición inicial, aproximadamente el 81 % de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina, el 65 % con betabloqueadores, el 43 % con diuréticos, el 89 % con anticoagulantes y el 81 % con hipolipemiantes. Aproximadamente, el 74 % de los pacientes estaba recibiendo tratamiento con metformina en la condición inicial, el 48 % con insulina y el 43 % con sulfonilurea. Alrededor de la mitad de los pacientes (52.2 %) tenía un valor de TFGe de 60-90 ml/min/1.73 m², el 17.8 % de 45-60 ml/min/1.73 m² y el 7.7 % de 30-45 ml/min/1.73 m². La presión arterial sistólica media fue de 136 mmHg, la presión arterial diastólica fue de 76 mmHg, el valor de LDL fue de 86 mg/dl, el valor de HDL fue de 44 mg/dl, y la relación albúmina urinaria-creatinina (UACR) fue de 175 mg/g en la condición inicial. Disminución del riesgo de muerte CV y de la mortalidad por todas las causas: Enclyna^® fue superior en cuanto a la reducción del criterio de valoración compuesto primario de muerte cardiovascular, IM no fatal o ACV no fatal en comparación con el placebo. El efecto del tratamiento reflejó una reducción significativa de las muertes cardiovasculares sin una modificación significativa en el IM no fatal o el ACV no fatal (Tabla 17 y Figura 1). Enclyna^® también mejoró la sobrevida general (Tabla 17 y Figura 2) como consecuencia de la reducción en las muertes cardiovasculares observada con Enclyna^®. No se detectó una diferencia estadísticamente significativa entre la empagliflozina y el placebo en la mortalidad no cardiovascular. Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Disminución del riesgo de insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización o muerte CV: Enclyna^® redujo significativamente el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo (Tabla 18 y Figura 3). Ver Tabla Ver Tabla Los beneficios cardiovasculares observados con Enclyna^® fueron consistentes entre los subgrupos, tal como se detalla en la Figura 4. Ver Tabla Enfermedad renal diabética: En la población de estudio del EMPA-REG OUTCOME^®, el riesgo de nefropatía nueva o de empeoramiento del cuadro de nefropatía (definido como la aparición de macroalbuminuria, duplicación del valor sérico de creatinina e inicio de una terapia de reemplazo renal (es decir, hemodiálisis) se redujo de manera significativa en el grupo tratado con empagliflozina en comparación con el placebo (Tabla 19 y Figura 5). Enclyna^® comparado con el placebo mostró una aparición significativamente mayor de normo o microalbuminuria sostenida en los pacientes con macroalbuminuria inicial (HR: 1.82, IC del 95 %: 1.40, 2.37). Ver Tabla Ver Tabla El tratamiento con empagliflozina mantuvo el valor de TFGe, valor que aumentó durante el seguimiento de 4 semanas posterior al tratamiento. Sin embargo, el grupo de placebo mostró una disminución gradual del valor de TFG durante el transcurso del estudio sin otras variaciones durante el seguimiento de 4 semanas (ver la Figura 6). Ver Tabla Datos obtenidos de un estudio de observación: En un estudio de observación con datos de la vida real (EMPRISE-Europa y Asia) en pacientes adultos con diabetes tipo 2, se evaluó la efectividad y la seguridad de empagliflozina en comparación con inhibidores de la DPP-4. Se evaluaron a los pacientes que iniciaron tratamiento con empagliflozina o inhibidores de la DPP-4, después del emparejamiento por puntuación de propensión para equilibrar las características demográficas al nivel inicial. Los pacientes que iniciaron tratamiento con empagliflozina presentaron un menor riesgo de mortalidad cardiovascular (CV), mortalidad por cualquier causa, hospitalización por insuficiencia cardíaca y evolución de insuficiencia renal terminal cuando se comparó con los pacientes que habían comenzado el tratamiento con inhibidores de la DPP-4 (Tabla 20). Estos resultados fueron congruentes en los pacientes con o sin antecedentes de enfermedades cardiovasculares. Ver Tabla Estas observaciones son congruentes con los resultados cardiovasculares establecidos para la empagliflozina, según lo demostrado previamente en el estudio EMPA-REG OUTCOME^® cuando se comparó con el tratamiento habitual de referencia. Estudio del QTc completo: En un estudio aleatorizado, comparativo con placebo, con comparador activo, de diseño cruzado en el que se evaluaron 30 sujetos sanos, no se observó prolongación del QTc con la dosis de 25 mg ni con la dosis de 200 mg de empagliflozina. Insuficiencia cardíaca (IC): Empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo (EMPEROR-reduced) en 3730 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clasificación II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) y fracción de eyección reducida (fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] ≤ 40 %) para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina 10 mg 1 vez al día como tratamiento complementario a la terapia estándar para insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento adjudicado de muerte cardiovascular (CV) o bien hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). En las pruebas confirmatorias se incluyó el evento adjudicado de HIC (primera vez y recurrencia) y la pendiente de cambio desde el nivel basal para TFGe (CKD-EPI)cr. El tratamiento para la insuficiencia cardíaca al inicio incluyó inhibidores de la ECA/bloqueadores del receptor de angiotensina/inhibidores de la neprilisina y del receptor de angiotensina (88.3 %), betabloqueadores (94.7 %), antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (71.3 %) y diuréticos (95.0 %). Se aleatorizó a un total de 1863 pacientes a empagliflozina 10 mg (placebo: 1867), quienes recibieron un seguimiento por una mediana de 15.7 meses. La población del estudio consistió en un 76.1 % de hombres y 23.9 % de mujeres, con una media de edad de 66.8 años (intervalo: 25-94 años), 26.8 % tenía 75 años o más, el 70.5 % de la población del estudio era de raza blanca, el 18.0 % era asiático y el 6.9 % era de raza negra/afroamericana. Al momento de la aleatorización, el 75.1 % de los pacientes tenía clase II según la NYHA, 24.4 % tenía clase III y 0.5 % tenía clase IV. La media de FEVI era de 27.5 %. Al inicio, la media de TFGe era de 62.0 ml/min/1.73 m² y la mediana de la relación albúmina urinaria creatinina (UACR) era de 22 mg/g. Cerca de la mitad de los pacientes (51.7 %) tenía una TFGe de ≥60 ml/min/1.73 m², 24.1 % tenía TFGe de 45 a <60 ml/min/1.73 m², 18.6 % tenía TFGe de 30 a <45 ml/min/1.73 m² y 5.3 % tenía TFGe de 20 a <30 ml/min/1.73 m². La empagliflozina fue superior en la reducción del riesgo del criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con placebo. Asimismo, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de ocurrencia de HIC (primera vez y recurrencia) y redujo significativamente la tasa de descenso de la TFGe (ver Tabla 21). Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Los resultados del criterio de valoración primario compuesto fueron, en general, consistentes con un cociente de probabilidades (hazard ratio, HR) inferior a 1 para todos los subgrupos preespecificados, con inclusión de los pacientes con insuficiencia cardíaca con y sin diabetes mellitus tipo 2 (ver Figura 9). Ver Tabla Resultado renal: Durante el tratamiento, el descenso en la TFGe a lo largo del tiempo fue inferior en el grupo de empagliflozina en comparación con el grupo de placebo (ver Figura 10). El tratamiento con empagliflozina 10 mg redujo significativamente la tasa de descenso de TFGe y el efecto fue consistente para todos los subgrupos preespecificados (ver Tabla 21). Los pacientes tratados con empagliflozina experimentaron una caída inicial en la TFGe que regresó al valor basal después de la interrupción del tratamiento, lo que respalda la teoría de que los cambios hemodinámicos juegan un papel en los efectos agudos de empagliflozina sobre la TFGe. Ver Tabla Enclyna redujo el riesgo del criterio de valoración primario compuesto definido como el tiempo transcurrido hasta el primer evento de diálisis crónica o trasplante renal o reducción sostenida en la TFGe en comparación con placebo (Tabla 22 y Figura 11). Ver Tabla Ver Tabla El efecto de empagliflozina sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca a la semana 52 fue evaluado en base al resultado informado por el paciente, y se utilizó el cambio con respecto al valor basal del puntaje clínico resumido (Clinical Summary Score, CSS) del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ), por medio del cual se mide el promedio de la frecuencia de los síntomas y la carga de edema, fatiga y disnea, y las limitaciones físicas. Se observó una mejoría superior en el puntaje clínico resumido con respecto al valor basal en el grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo a la semana 52 (cambio en la media ajustada corregida con placebo desde el valor basal 1.75, IC del 95 % 0.51 a 2.99, valor p nominal = 0.0058), que fue impulsada por todos los dominios incluidos en el análisis (frecuencia de los síntomas, carga de los síntomas y limitaciones físicas). Empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo (EMPEROR-Preserved) en 5988 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clasificación II-IV de la NYHA) y fracción de eyección preservada (FEVI >40 %) para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozin 10 mg 1 vez al día como tratamiento complementario a la terapia estándar. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento adjudicado de muerte cardiovascular (CV) o bien hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). En las pruebas confirmatorias, se incluyó el evento adjudicado de HIC (primera vez y recurrencia) y la pendiente de cambio desde el nivel basal para TFGe (CKD-EPI)cr. El tratamiento inicial incluyó inhibidores de la ECA/bloqueadores del receptor de angiotensina/inhibidores de la neprilisina y del receptor de angiotensina (80.7 %), betabloqueadores (86.3 %), antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (37.5 %) y diuréticos (86.2 %). Se aleatorizó a un total de 2997 pacientes a empagliflozina 10 mg (placebo: 2991), quienes recibieron un seguimiento por una mediana de 26.2 meses. La población del estudio consistió en un 55.3 % de hombres y 44.7 % de mujeres con una media de edad de 71.9 años (intervalo: 22-100 años), el 43.0 % tenía 75 años o más; el 75.9 % de la población del estudio era de raza blanca, el 13.8 % era asiático y el 4.3 % era de raza negra/afroamericana. Al momento de la aleatorización, el 81.5 % de los pacientes tenía enfermedad clase II según la NYHA, el 18.1 % tenía enfermedad clase III y el 0.3 % tenía enfermedad clase IV. La población del estudio EMPEROR-Preserved incluyó pacientes con una FEVI <50 % (33.1 %), con una FEVI 50 a <60 % (34.4 %) y una FEVI ≥60 % (32.5 %). Al inicio, la media de TFGe fue 60.6 ml/min/1.73 m² y la mediana de relación albúmina urinaria creatinina (UACR) era de 21 mg/g. Cerca de la mitad de los pacientes (50.1 %) tenía una TFGe de ≥60 ml/min/1.73 m², 26.1 % de 45 a <60 ml/min/1.73 m², 18.6 % de 30 a <45 ml/min/1.73 m² y 4.9 % de 20 a <30 ml/min/1.73 m². La empagliflozina fue superior en la reducción del riesgo del criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con placebo. Asimismo, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de ocurrencia de HIC (primera vez y recurrencia) y redujo significativamente la tasa de descenso de la TFGe (ver Tabla 23). Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Los resultados del criterio de valoración primario compuesto fueron consistentes para cada subgrupo preespecificado, por ejemplo, FEVI, condición de la diabetes o función renal disminuida a una TFGe de 20 ml/min/1.73 m² (ver Figura 14). Ver Tabla Resultado renal: Durante el tratamiento, el descenso en la TFGe a lo largo del tiempo fue más lento en el grupo de empagliflozina en comparación con el grupo de placebo (ver Figura 15). El tratamiento con empagliflozina 10 mg redujo significativamente la tasa de descenso de TFGe y el efecto fue consistente para todos los subgrupos preespecificados (ver Tabla 23). Los pacientes tratados con empagliflozina experimentaron una caída inicial en la TFGe que regresó al valor basal después de la interrupción del tratamiento, lo que respalda la teoría de que los cambios hemodinámicos juegan un papel en los efectos agudos de empagliflozina sobre la TFGe. Ver Tabla En un análisis del criterio de valoración renal compuesto (definido como el tiempo transcurrido hasta el primer evento de diálisis crónica o trasplante renal o reducción sostenida en la TFGe), el cociente de probabilidades fue de 0.95 (IC del 95 %, 0.73 a 1.24, valor p nominal 0.7243). El efecto de empagliflozina sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca a la semana 52 fue evaluado con base en el resultado informado por el paciente, y se utilizó el cambio con respecto al valor basal del puntaje clínico resumido (CSS) del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ), por medio del cual se mide el promedio de la frecuencia de los síntomas y la carga de hinchazón, fatiga, disnea y las limitaciones físicas. Se observó una mejoría superior en el puntaje clínico resumido con respecto al valor basal en el grupo de empagliflozina que en el grupo de placebo a la semana 52 (cambio en la media ajustada corregida con placebo desde el valor basal 1.32, IC del 95 % 0.45 a 2.19, valor p nominal = 0.0028), que fue impulsada por los dominios frecuencia de los síntomas y carga de los síntomas. Empagliflozina en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda que han sido estabilizados: Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo (EMPULSE) en 530 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca aguda independientemente de la FEVI (33.0 % con insuficiencia cardíaca de nueva aparición y 67.0 % con insuficiencia cardíaca crónica descompensada) que han sido estabilizados. El estudio evaluó el beneficio clínico y la seguridad de empagliflozina 10 mg administrada 1 vez al día como tratamiento complementario a la terapia estándar. El tratamiento se inició en el hospital y continuó por un período de 90 días. El criterio de valoración primario fue el beneficio clínico, una combinación de muerte, cantidad de eventos de insuficiencia cardíaca (incluidas hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, visitas urgentes por insuficiencia cardíaca y visitas ambulatorias no programadas), tiempo transcurrido hasta el primer evento de insuficiencia cardíaca y cambio con respecto al valor basal del puntaje total de síntomas del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-TSS) luego de 90 días de tratamiento evaluado por el criterio de «razón de ganancia». El tratamiento inicial incluyó inhibidores de la ECA/bloqueadores del receptor de angiotensina/inhibidores de la neprilisina y del receptor de angiotensina (70.0 %), betabloqueadores (79.4 %) y diuréticos (90.6 %). Se aleatorizó a un total de 265 pacientes a empagliflozina 10 mg o placebo, quienes recibieron un seguimiento por una mediana de 98 días. La población del estudio consistió en un 66.2 % de hombres y 33.8 % de mujeres con una media de edad de 68.5 años (intervalo: 22-98 años); el 37.2 % tenía 75 años o más. El 77.9 % de la población del estudio era de raza blanca, el 10.8 % era asiático y el 10.2 % era de raza negra/afroamericana. Al momento de la aleatorización, el 2.6 % de los pacientes tenía enfermedad clase I según la NYHA, el 35.1 % tenía enfermedad clase II, el 52.6 % tenía enfermedad clase III, el 9.2 % tenía enfermedad clase IV, y 45.3 % tenía DMT2. La población del estudio EMPULSE incluyó 66.8 % de pacientes con una FEVI ≤40 % y 31.9% con una FEVI >40 %. Al inicio, el 36.6 % de los pacientes tenía una TFGe de ≥ 60 ml/min/1.73 m², el 22.8 % de 45 a < 60 ml/min/1.73 m², el 25.3 % de 30 a < 45 ml/min/1.73 m² y el 8.3 % de 20 a < 30 ml/min/1.73 m². En el análisis primario, cada paciente del grupo empagliflozina fue comparado a cada paciente del grupo placebo en cada estrato (insuficiencia cardíaca de nueva aparición o crónica descompensada). Las comparaciones por pares se realizaron de manera jerárquica utilizando el tiempo transcurrido hasta la muerte seguido de la cantidad de eventos de insuficiencia cardíaca, tiempo transcurrido hasta el primer evento de insuficiencia cardíaca y una diferencia de ≥5 puntos en el cambio respecto del valor basal en el KCCQ-TSS para determinar el peso y la frecuencia de los síntomas de insuficiencia cardíaca. Luego se calculó la razón de ganancia estratificada por la combinación de la cantidad de «ganancias» en el grupo Enclyna^® divididas por la cantidad de «pérdidas» en todos los estratos. Los pacientes que recibieron empagliflozina tuvieron un 36 % más de probabilidad de experimentar beneficios en comparación con los que recibieron placebo (razón de ganancia 1.36, IC del 95 % 1.09-1.68; p = 0.0054 [ver Tabla 24]). Ver Tabla Los resultados del criterio de valoración primario en general fueron uniformes en todos los subgrupos preespecificados, incluida la insuficiencia cardíaca de nueva aparición y la insuficiencia cardíaca crónica descompensada, y fueron independientes de la FEVI. Los datos de seguridad de este estudio fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de la empagliflozina. Enfermedad renal crónica: Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo de empagliflozina 10 mg 1 vez al día (EMPA-KIDNEY) en 6609 pacientes con enfermedad renal crónica (TFGe ≥20 - <45 ml/min/1.73 m²; o TFGe ≥45 - <90 ml/min/1.73 m² con una relación albúmina urinaria creatinina [UACR] ≥200 mg/g) para evaluar los resultados cardíacos y renales como tratamiento complementario al tratamiento habitual de referencia. Se permitió continuar el tratamiento en pacientes que recibían diálisis. El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta la primera aparición de progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido ≥40 % en la TFGe desde la aleatorización, TFGe sostenida <10 ml/min/1.73 m², insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte CV. La hospitalización por cualquier causa (primera vez y recurrencia), la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca o la muerte CV y la mortalidad por todas las causas se incluyeron en las pruebas confirmatorias. El tratamiento inicial incluyó un uso apropiado de un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS) (85.2 % inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina). Se aleatorizó a un total de 3304 pacientes a empagliflozina 10 mg (placebo: 3305), quienes recibieron un seguimiento durante una mediana de 24.3 meses. La población del estudio consistió en un 66.8 % de hombres y en un 33.2 % de mujeres con una media de edad de 63.3 años (intervalo: 18-94 años), el 23.0 % tenía 75 años o más. El 58.4 % de la población del estudio era de raza blanca, el 36.2 % era asiático y el 4.0 % era de raza negra/afroamericana. Al momento del nivel inicial, la media de TFGe fue de 37.3 ml/min/1.73 m², el 21.2 % de los pacientes tenía una TFGe de ≥45 ml/min/1.73 m², el 44.3 % de 30 a <45 ml/min/1.73 m² y el 34.5 % de <30 ml/min/1.73 m², lo que incluyó a 254 pacientes con una TFGe de <20 ml/min/1.73 m². La mediana de UACR fue de 329 mg/g, el 20.1 % de los pacientes tenía una UACR de <30 mg/g, el 28.2 % tenía una UACR de 30 a ≤300 mg/g y el 51.7 % tenía una UACR de >300 mg/g; el 41.1 % de los pacientes tenía una UACR de <200 mg/g. Las causas principales de enfermedad renal fueron la nefropatía diabética/enfermedad renal diabética (31 %), enfermedad glomerular (25 %), enfermedad hipertensiva/vasculorrenal (22 %) y otra/desconocida (22 %). La empagliflozina fue superior para reducir el riesgo del criterio de valoración compuesto primario de progresión de la enfermedad renal o muerte CV en comparación con el placebo. En un análisis preespecificado, el tratamiento con empagliflozina redujo el riesgo de insuficiencia renal terminal o muerte CV en un 27 % en comparación con el placebo (HR 0.73, IC del 95 % 0.59 a 0.89, valor p nominal = 0.0023). Asimismo, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de hospitalización por cualquier causa (primera vez y recurrencia) (ver la Tabla 25). Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Los resultados del criterio de valoración primario compuestos fueron, en general, congruentes con los subgrupos preespecificados, lo que incluye las categorías de TFGe, la causa subyacente de la enfermedad renal, el estado de la diabetes o el uso de inhibidores del RAS de base. Los beneficios del tratamiento fueron más claramente evidentes en pacientes con niveles más altos de albuminuria. La empagliflozina redujo la tasa anual de deterioro de la TFGe en comparación con el placebo en 1.37 ml/min/1.73 m²/año (IC del 95 % 1.16, 1.59), con base en un análisis preespecificado de todas las mediciones de TFGe tomadas desde la visita a los 2 meses hasta la visita de seguimiento final. El efecto observado fue congruente independientemente de la albuminuria, la TFGe o el estado de la diabetes. Estos datos también respaldan la conclusión de que es probable que Enclyna^® también sea efectivo en pacientes con albuminuria menos pronunciada. Población pediátrica: Se han estudiado la eficacia y la seguridad clínicas de empagliflozina 10 mg con un posible incremento de la dosis a 25 mg o linagliptina 5 mg 1 vez al día en niños y adolescentes de 10 a 17 años con DM₂ en un estudio doble ciego, aleatorizado, comparativo con placebo, de grupos paralelos (DINAMO) durante 26 semanas, con un período de extensión de seguridad con tratamiento activo doble ciego de hasta 52 semanas. Se trataron un total de 157 pacientes con empagliflozina (10 mg o 25 mg; N = 52), linagliptina ( N = 52) o placebo (N = 53). Los tratamientos de base fueron complementarios a un régimen de dieta y ejercicio físico; incluyeron metformina (51 %), una combinación de metformina e insulina (40.1 %), insulina (3.2 %) o ninguna (5.7 %). La media de HbA_1c fue de 8.03 % en el nivel inicial. La población del estudio consistió en un 38.2 % pacientes hombres y un 61.8 % pacientes mujeres con una media de edad de 14.5 años (intervalo: 10 a 17 años); el 51.6 % tenía 15 años o más. El 49.7 % de la población del estudio era de raza blanca, el 5.7 % asiática y el 31.2 % negra/afroamericana. La media de IMC fue de 36.04 kg/m², la media de peso corporal fue de 99.92 kg. Solo los pacientes con una TFGe ≥60 ml/min/1.73 m² se incluyeron en el estudio DINAMO. La empagliflozina fue superior al placebo en la reducción del cambio en el criterio de valoración primario de HbA_1c respecto del valor inicial hacia el final de las 26 semanas, independientemente de la terapia de rescate o la discontinuación del tratamiento. Asimismo, el tratamiento con Enclyna^® llevó a una reducción clínicamente significativa en la GPA (Tabla 26). Ver Tabla Farmacocinética: Absorción: La farmacocinética de empagliflozina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas en una mediana de t_máx de 1.5 horas posdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El valor medio en estado de equilibrio dinámico del AUC en plasma fue 4.740 nmol.h/l y para la C_máx fue 687 nmol/l con un régimen de 25 mg de empagliflozina 1 vez al día. La exposición sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al tiempo se refiere. No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con DMT2. La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el AUC se redujo en aproximadamente un 16 % y el valor de C_máx se redujo en aproximadamente un 37 %, en comparación con los valores preprandiales registrados en ayunas. Este efecto de la ingesta de alimentos que se observó sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, con lo cual la empagliflozina puede tomarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de 73.8 l, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de [¹⁴C]-empagliflozina a sujetos sanos, el particionamiento en los glóbulos rojos fue de aproximadamente el 36.8 % y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del 86.2 %. Biotransformación: No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron 3 conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10 % del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la glucuronidación a través de las uridino 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. Eliminación: La vida media de eliminación terminal aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de 12.4 horas, y la depuración oral aparente fue de 10.6 l/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de la empagliflozina fueron del 39.1 % y del 35.8 %, respectivamente. Con un régimen de 1 toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la empagliflozina se alcanzaron en la quinta dosis. En concordancia con su vida media, en el estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta un 22 %, con respecto al AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [14^C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95.6 % de la radioactividad relacionada con el fármaco fue eliminada en las heces (41.2 %) o en la orina (54.4 %). La mayor parte de la radioactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía a fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado. Poblaciones específicas: Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe: 60 - <90 ml/min/1.73 m²), moderada (TFGe: 30 - <60 ml/min/1.73 m²) y severa (TFGe: <30 ml/min/1.73 m²) y en los pacientes con falla renal/enfermedad renal en estadio final, el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18 %, un 20 %, un 66 % y un 48 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y en los sujetos con falla renal/enfermedad renal en estadio final en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20 % más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y severa en comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en el TFGe que condujo a un incremento en la exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética observados. Insuficiencia hepática: En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh, el AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 23 %, 47 % y 75 % y la C_máx se incrementó aproximadamente un 4 %, 23 % y 48 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia hepática sobre la base de los datos de farmacocinética observados. Índice de masa corporal (IMC): No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal. El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional. Género: No se requiere ningún ajuste de la posología en función del género. El género no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional. Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. Sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional, se estimó que el AUC fue un 13.5 % más alto en los pacientes asiáticos con un IMC de 25 kg/m² en comparación con los pacientes de raza no asiática con un IMC de 25 kg/m². Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional. Pacientes pediátricos: Se investigaron la farmacocinética y la farmacodinámica de una dosis única de empagliflozina de 5 mg, 10 mg y 25 mg en niños y adolescentes de 10 a 17 años con DM₂. La farmacocinética observada y la relación farmacocinética-farmacodinámica (excreción de glucosa en la orina) de los pacientes adultos y pediátricos fue comparable luego de contabilizar las covariables significativas. Se investigaron la farmacocinética y la farmacodinámica (cambio en la HbA_1c respecto del valor inicial) de la empagliflozina 10 mg con un posible incremento de la dosis a 25 mg en niños y adolescentes de 10 a 17 años con DM₂. La relación de exposición-respuesta observada, en general, fue comparable entre adultos, y niños y adolescentes. La administración oral de empagliflozina llevó a una exposición dentro del intervalo observado en pacientes adultos. La media geométrica de las concentraciones valle observada y la media geométrica de las concentraciones observada 1.5 horas luego de la administración en estado de equilibrio fueron de 26.6 nmol/l y 308 nmol/l con empagliflozina 10 mg 1 vez al día y 67.0 nmol/l y 525 nmol/l con empagliflozina 25 mg 1 vez al día. Toxicología: En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria relacionada con la pérdida de glucosa urinaria, y comprendió el descenso del peso corporal y la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios electrolíticos, cambios urinarios tales como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en el riñón. Carcinogénesis: La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 72 y 182 veces la exposición clínica sobre la base del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios linfáticos mesentéricos relacionadas con el tratamiento con 700 mg/kg/día, lo que corresponde a aproximadamente 42 y 105 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Estos tumores son frecuentes en las ratas y es improbable que este hallazgo sea de relevancia para los seres humanos. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 62 y 158 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. La empagliflozina indujo tumores renales en los ratones macho con 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 45 y 113 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. El modo de acción para estos tumores es dependiente de la predisposición natural de los ratones macho a las patologías renales y a una vía metabólica que no se refleja en los seres humanos. Los tumores renales observados en los ratones macho no se consideran relevantes para los seres humanos. Genotoxicidad: La empagliflozina no es genotóxica. Toxicidad para la reproducción: Los estudios preclínicos indican que la empagliflozina atraviesa la barrera placentaria durante las últimas etapas de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que refiere al desarrollo embriológico temprano. Empagliflozina administrada durante el período de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor corresponde a aproximadamente 48 y 122 veces o 128 y 325 veces la dosis clínica de empagliflozina sobre la base de la exposición del AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones de huesos de extremidades curvados en exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la exposición asociada con la dosis clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento de las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la exposición asociada con la dosis clínica de 25 mg y 10 mg, respectivamente. En estudios de toxicidad pre y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la exposición asociada con la dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. En un estudio de toxicidad juvenil en ratas, en el que se administró empagliflozina desde el día 21 al día 90 posnatal, se observó dilatación pélvica y tubular renal mínima a leve y no adversa en ratas jóvenes solo con la dosis de 100 mg/kg/día, lo que se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos hallazgos no estaban presentes luego de un período de recuperación sin el fármaco de 13 semanas.

Almacenar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.