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Cada jeringa prellenada contiene: 10 mg de Midazolam en 2 ml de solución.

Milda solución bucal se usa para detener una crisis convulsiva prolongada súbita en lactantes, niños y adolescentes (de 3 meses a menos de 18 años). En lactantes de 3 meses a menos de 6 meses, solo debe usarse en un entorno hospitalario donde sea posible el monitoreo y haya equipos de reanimación disponibles. Este medicamento solo debe ser utilizado por los padres/cuidadores en caso de que el niño haya sido diagnosticado con epilepsia.

Tratamiento de las crisis convulsivas agudas y prolongadas en lactantes, niños y adolescentes (de 3 meses a <18 años). Milda solución bucal solo debe ser utilizado por padres/cuidadores donde el paciente haya sido diagnosticado con epilepsia. Para lactantes entre 3 y 6 meses de edad, el tratamiento debe realizarse en un hospital donde sea posible el monitoreo y se disponga de equipos de reanimación.

La dosis estándar se indica a continuación: Ver Tabla Los cuidadores solo deben administrar 1 dosis única de Milda. Si la crisis convulsiva no se ha detenido dentro de los 10 minutos posteriores a la administración de Milda, se debe buscar asistencia médica de emergencia y se debe entregar la jeringa vacía al profesional de la salud para proporcionar información sobre la dosis recibida por el paciente. Una segunda dosis o una dosis repetida cuando las convulsiones vuelven a ocurrir después de una respuesta inicial no debe administrarse sin consejo médico previo. Método de administración: Milda solución bucal es para uso por vía bucal. La cantidad total de solución debe insertarse lentamente en el espacio entre la encía y la mejilla. Se debe evitar la inserción laringotraqueitis para evitar la aspiración accidental de la solución. Si es necesario para volúmenes más grandes y/o pacientes más pequeños, aproximadamente la mitad de la dosis se debe administrar lentamente en un lado de la boca, luego la otra mitad se debe administrar lentamente en el otro lado.

Hipersensibilidad al principio activo, a las benzodiazepinas o alguno de los excipientes.

Resumen del perfil de seguridad: Los estudios clínicos publicados muestran que se administró midazolam por vía bucal a aproximadamente 443 niños con crisis convulsivas. La depresión respiratoria ocurre a una tasa de hasta el 5 %, aunque esta es una complicación conocida de las crisis convulsivas, además de estar relacionada con el uso de midazolam. Un episodio de prurito posiblemente se atribuyó al uso de midazolam bucal. Listas tabuladas de reacciones adversas, las reacciones adversas que se informaron cuando se administró midazolam por vía bucal a niños en estudios clínicos en la experiencia posterior a la comercialización. La frecuencia de las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: Frecuentes: 1/1000 a < 1/10. Poco frecuentes: 1/1000 a < 1/100. Muy raros: 1/10.000. Frecuencia no conocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles dentro de cada grupo de frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad: Trastornos psiquiátricos: Muy raros: Agresión, agitación, ira, estado de confusión, estado de ánimo eufórico, alucinación, hostilidad, trastornos del movimiento, agresión física. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Sedación, somnolencia, niveles deprimidos de conciencia, depresión respiratoria. Muy raros: Amnesia anterógrada, ataxia, mareos, dolor de cabeza, convulsiones, reacciones paradójicas. Trastornos cardiacos: Muy raros: Bradicardia, paro cardiaco, hipotensión, vasodilatación. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raros: Apnea, disnea, lánguido espasmo, paro respiratorio. Trastornos gastrointestinales frecuentes: náuseas y vómitos muy raros, estreñimiento, boca seca. Trastornos piel y tejido subcutáneo poco frecuentes: Prurito, erupción cutánea y urticaria. Frecuencia no conocida: Angioedema. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy raros: Fatiga, hipo. Se han informado que estas reacciones adversas ocurren cuando se inyecta midazolam en niños y adultos, lo que puede ser relevante para la administración bucal. RAM identificada tras la comercialización. Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Se ha registrado un mayor riesgo de caídas y fracturas en usuarios mayores de benzodiazepinas. Es más probable que ocurran incidentes potencialmente mortales en aquellos con insuficiencia respiratoria preexistente o insuficiencia cardiaca, particularmente cuando se administra una dosis alta. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite la monitorización continua del equilibrio beneficio/riesgo del medicamento. Se pide los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: El midazolam tiene una gran influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La sedación, la amnesia, la atención deficiente y la fusión muscular deficiente pueden afectar negativamente la capacidad de conducir, andar en bicicleta o usar máquinas. Antes de recibir midazolam, se debe advertir al paciente que no conduzca un vehículo ni opere una máquina hasta que esté completamente recuperado. Fertilidad, embarazo y lactancia: No hay o hay una cantidad limitada de datos sobre el uso del midazolam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican un efecto teratogénico con respecto a la toxicidad reproductiva, pero se ha observado un efecto de toxicidad en humanos como con otras benzodiazepinas. No hay datos disponibles sobre embarazos expuestos durante los primeros 2 trimestres del embarazo. Se ha informado que la administración de altas dosis de midazolam en el último trimestre del embarazo o durante el trabajo de parto produce reacciones adversas maternas o fetales (riesgo de aspiración de líquidos y contenido estomacal durante el trabajo de parto en la madre, irregularidades en la frecuencia cardiaca fetal, hipotonía, mala absorción, hipotermia y depresión respiratoria en el recién nacido). Midazolam puede usarse durante el embarazo si es claramente necesario. El riesgo para los recién nacidos debe tenerse en cuenta en caso de administración del midazolam en el tercer trimestre del embarazo. Amamantamiento/lactancia: El midazolam se excreta en pequeñas cantidades (0.6 %) en la leche humana. Como resultado, puede no ser necesario dejar de amamantar después de una dosis única de midazolam. Fertilidad: Los estudios en animales no mostraron un deterioro de la fertilidad.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Midazolam es metabolizada por CYP34A. Los inhibidores e inductores de CYP34A tienen el potencial de aumentar y disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas y, posteriormente, los efectos del midazolam, por lo tanto, requiere ajustes de dosis en consecuencia. Las interacciones farmacocinéticas con los inhibidores o inductores del CYP34A son más pronunciadas para el midazolam oral que el bucal o parenteral, ya que las enzimas CYP34A también están presentes en el tracto gastrointestinal superior. Después de la administración bucal, solo se verá afectado el aclaramiento sistémico. Después de una dosis única de midazolam bucal, la consecuencia sobre el efecto clínico máximo debido a la inhibición de CIP será menor, mientras que la duración del efecto puede ser prolongada, por lo tanto, se recomienda un control cuidadoso de los efectos clínicos y los signos vitales durante el uso de Milda con un inhibidor de CYP34A incluso después de una dosis única. Anestésicos y analgésicos narcóticos: El fentanilo puede reducir el aclaramiento de midazolam. Antiepilépticos: La administración conjunta con midazolam puede causar sedación mejorada o depresión respiratoria o cardiovascular. El midazolam puede interactuar con otros medicamentos metabolizado hepáticamente, p. ej., fenitoína, que provoca la potenciación. Bloqueadores de los canales de calcio: Se ha demostrado que el diltiazem y el verapamilo reducen el aclaramiento del midazolam y otras benzodiazepinas y pueden potenciar sus acciones. Medicamentos para curar úlceras: Se ha demostrado que la cimetidina, la ranitidina y el omeprazol reducen el aclaramiento del midazolam y otras benzodiazepinas y pueden potenciar sus acciones. Xantinas: El metabolismo del midazolam y otras benzodiazepinas es acelerado por las xantinas. Medicamentos dopaminérgicos: El midazolam causa inhibición de levodopa. Relajantes musculares: P. ej., baclofeno: Milda puede causar una potenciación de los relajantes musculares, con un aumento de los efectos depresores del SNC. Nabilona: La administración conjunta con midazolam puede causar sedación mejorada o depresión respiratoria y cardiovascular. Medicamentos que inhiben el CYP34A: Es probable que las interacciones entre medicamentos después de la administración bucal de midazolam sean similares a las observadas después de la administración intravenosa de midazolam en lugar de la administración oral. Comida: El jugo de pomelo reduce el aclaramiento del midazolam y potencia su acción. Antifúngicos azólicos: El ketoconazol aumentó las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en 5 veces, mientras que la vida media terminal aumentó en aproximadamente 3 veces. El voriconazol aumentó la exposición de midazolam intravenoso en 3 veces, mientras que su vida media de eliminación aumentó en aproximadamente 3 veces. El fluconazol y el itraconazol aumentaron las concentraciones plasmáticas de midazolam por vía intravenosa en 2 a 3 veces, asociado con un aumento de la vida media terminal en 2.4 veces para el itraconazol y 1.5 veces para el fluconazol. El posaconazol aumentó las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en aproximadamente 2 veces. Antibióticos macrólidos: La eritromicina produjo un aumento en las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en aproximadamente 1.6 a 2 veces asociados con un aumento de la vida media terminal de midazolam en 1.5 a 1.8 veces. La claritromicina aumentó las concentraciones plasmáticas de midazolam por vía intravenosa en hasta 2.5 veces asociada con un aumento en la vida media terminal en 1.5 a 2 veces. Inhibidores de la proteasa del VIH: La administración conjunta con inhibidores de la proteasa (por ejemplo, saquinavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH) puede causar un gran aumento en la concentración del midazolam. Tras la administración conjunta con lopinavir potenciado con ritonavir, las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso aumentaron en 5.4 veces, lo que se asocia con un aumento similar en la vida media terminal. Bloqueadores de los canales de calcio: Una dosis única de diltiazem aumentó las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en aproximadamente un 25 % y la vida media terminal se prolongó en un 43 %. Otros medicamentos: La atorvastatina demostró un aumento de 1.4 veces en las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en comparación con el grupo control. Medicamentos que inducen CYP34A: Rifampicina 7 días de 600 mg 1 vez al día disminuyeron las concentraciones plasmáticas de Milda intravenoso en aproximadamente un 60 %. La vida media terminal disminuyó en aproximadamente 50-60 %. Plantas medicinales: La hierba de San Juan disminuyó las concentraciones plasmáticas de Milda en aproximadamente un 20-40 % asociado con una disminución en la vida media terminal de aproximadamente 15-17%. Dependiendo del extracto específico de hierba de San Juan, el efecto inductor de CYP34A puede variar. Interacciones farmacodinámicas y farmacológicas (DDI): Es probable que la administración conjunta de midazolam con otros medicamentos sedantes hipnóticos y depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol, produzca una sedación mejorada y depresión respiratoria. Los ejemplos incluyen derivados de opiáceos (utilizados como analgésicos, antitusivo o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato, antidepresivos sedantes, antihistamínicos H1 no Recientes y medicamentos antihipertensivos de acción central. El alcohol (incluidos los medicamentos que contienen alcohol) puede aumentar notablemente el efecto sedante del midazolam. Debe evitarse la ingesta de alcohol en caso de administración del midazolam. El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (MAC) de anestésicos por inhalación. El efecto de los inhibidores del CYP34A puede ser mayor en los lactantes, ya que parte de la dosis bucal probablemente se traga y se absorbe en el tracto gastrointestinal.

La sobredosis de midazolam puede representar una amenaza para la vida si el paciente tiene insuficiencia respiratoria o cardiaca preexistente o cuando se combina con otros depresores del SNC (incluido el alcohol). La sobredosis de benzodiazepinas generalmente se manifiesta por grados de depresión del sistema nervioso central que van desde somnolencia hasta coma. En casos leves, los síntomas incluyen somnolencia, confusión mental y letargo, en casos más graves, los síntomas pueden incluir ataxia, hipomanía, hipotensión, depresión respiratoria, rara vez y muy raramente, la muerte. Tratamiento: En el tratamiento de la sobredosis con cualquier medicamento, debe tenerse en cuenta que pueden haberse tomado múltiples agentes. Después de una sobredosis oral, se debe inducir el vómito (dentro de 1 hora) si el paciente está consciente o realizar un lavado gástrico con la vía aérea protegida si el paciente está inconsciente. Si no hay mejora al vaciar el estómago, se debe administrar carbón activado para reducir la absorción. Se debe prestar especial atención a las funciones respiratorias y cardiovasculares en cuidados intensivos. El flumazenil puede ser útil como antídoto.

Naturaleza y contenido del envase: Jeringa para uso oral ámbar prellenada sin aguja (polipropileno) con émbolo de polipropileno y tapa final de polietileno de alta densidad empaquetada en un tubo protector de plástico con tapa. Milda solución bucal está disponible en estuches que contienen 1 jeringas prellenadas.

Propiedades farmacodinámicas: La acción farmacológica se caracteriza por una corta duración debido a la rápida transformación metabólica. Milda tiene un efecto anticonvulsivo. También ejerce un efecto sedante e inductor del sueño de intensidad pronunciada y un efecto ansiolítico y relajante muscular. En 4 estudios controlados por diazepam rectal y un estudio versus diazepam intravenoso, en un total de 688 niños, se observó el cese de los signos visibles de convulsiones en 10 minutos en 65 % a 78 % de los niños que recibieron midazolam por vía bucal. Además, en 2 de los estudios, se observó el cese de los signos visibles de convulsiones dentro de los 10 minutos sin recurrencia dentro de 1 hora después de la administración en entre 56 % y 70 % de los niños. La frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas a los medicamentos informadas para el midazolam por vía bucal durante los ensayos clínicos publicados fueron similares a las reacciones adversas a los medicamentos informadas en el grupo comparativo que usó diazepam rectal. Mecanismo de acción: Mecanismos de acción: Milda es un derivado del grupo imidazobenzodiazepinas. La base libre es una sustancia lipófila con baja solubilidad en agua. El nitrógeno básico en la posición 2 del sistema de anillo de imidazobenzodiazepinas permite que el Milda forme La Salle clorhidrato con ácidos. Estos producen una solución estable adecuada para la administración bucal. Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos simulados para la posología recomendada en niños de 3 meses a menos de 18 años, basados en un estudio farmacocinética poblacional, se proporcionan en formato tabulado a continuación: Ver Tabla Absorción: Después de la administración por vía bucal, el midazolam se absorbe rápidamente. La concentración plasmática máxima se alcanza en 30 minutos en niños. La biodisponibilidad absoluta del midazolam por vía bucal es de aproximadamente el 75 % en adultos. La biodisponibilidad de midazolam bucal se ha estimado en un 87 % en niños con malaria grave y convulsiones. Distribución: El midazolam es altamente lipófilo ICO y se distribuye ampliamente. El volumen de distribución en estado estacionario después de la administración por vía bucal se estima en 5.3 L Cage. Aproximadamente el 96-98 % del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracción principal de la unión a proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Hay un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos, se ha demostrado que el midazolam atraviesa la placenta lentamente y entra en la circulación fetal. Se encuentran pequeñas cantidades de midazolam en la leche humana. Biotransformación: El midazolam se elimina casi por completo por biotransformación. Se ha estimado que la fracción de la dosis extraída por el hígado es del 30-60 %. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P450 3A4 y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-midazolam. Después de la administración por vía bucal en niños, el área bajo la relación de curva para alfa-hidroxi midazolam a midazolam es 0.46. En un estudio de farmacocinética poblacional, los niveles de metabolitos se muestran más altos en pacientes pediátricos más jóvenes que mayores y, por lo tanto, es probable que sean más importantes en niños que en adultos. Eliminación: El aclaramiento plasmático de midazolam en niños después de la administración por vía bucal es de 30 ml-kg-min. Las semividas de eliminación inicial y terminal son de 27 y 204 minutos, respectivamente. El midazolam se excreta principalmente por vía renal (60-80 % de la dosis inyectada) y se recupera como alfa-hidroxi midazolam. Glucuroconjugado. Menos del 1 % de la dosis se recupera en la orina como medicamento sin cambios. Farmacocinética: En poblaciones especiales, obesidad, la semivida media es mayor en pacientes obesos que en pacientes no obesos (5.9 versus 2.3 horas). Esto se debe a un aumento de aproximadamente el 50 % en el volumen de distribución corregido para el peso corporal total. El aclaramiento no es significativamente diferente en pacientes obesos y no obesos. Insuficiencia hepática: La vida media de eliminación en pacientes cirróticos puede ser mayor y el aclaramiento menor en comparación con aquellos en voluntarios sanos. Insuficiencia renal: La vida media de eliminación de pacientes con insuficiencia renal crónica es similar a la de voluntarios sanos. La vida media de eliminación del midazolam se prolonga hasta 6 veces en los pacientes críticos. Insuficiencia cardiaca: La vida de eliminación es mayor en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva en comparación con la de sujetos sanos. Exposición: Después de una segunda dosis en el mismo episodio de crisis convulsiva, los datos de exposición simulada muestran que el uso total se duplica aproximadamente cuando se administra la segunda dosis a los 10, 30 y 60 minutos después de la primera dosis. La segunda dosis a los 10 minutos da como resultado un aumento significativo en la C_máx media de entre 1.7 a 1.9 veces. A los 30 y 60 minutos, ya se ha reducido una eliminación significativa del midazolam y, por lo tanto, el aumento de la C_máx media es menos pronunciado; 1.3 a 1.6 y 1.2 a 1.5 veces, respectivamente. En datos preclínicos de seguridad en un estudio de fertilidad en ratas, los animales clasificaron hasta 10 veces con la dosis clínica, no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad. No hay otros datos preclínicos de relevancia para el prescriptor que sean adicionales a los ya incluye secciones y la ficha técnica.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: El aclaramiento plasmático de midazolam en niños después de la administración por vía bucal es de 30 ml/kg/min. Las semividas de eliminación inicial y terminal son de 27 y 204 minutos, respectivamente. El midazolam se excreta principalmente por vía renal (60-80 % de la dosis inyectada) y se recupera como alfahidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1 % de la dosis se recupera en la orina como medicamento sin cambios. La eliminación de jeringas para uso oral. No deseche ningún medicamento a través de las aguas residuales o los residuos domésticos. Pregúntele a su farmacéutico cómo desechar los medicamentos que ya no usa. Estas medidas ayudarán a proteger el medio ambiente.

Mantener el envase en un lugar fresco y seco, protegido de la luz solar, y a una temperatura inferior de acuerdo a lo autorizado en el registro sanitario.