Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido de 10 mg + 10 mg, contiene: Rosuvastatina (como cálcica) 10 mg, Ezetimiba 10 mg. Excipientes c.s.: Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Lauril Sulfato de Sodio, Croscarmelosa Sódica, Estearato de Magnesio, Crospovidona.

Grupo terapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros agentes modificadores de los lípidos. Código ATC: C10BA06.

Hipercolesterolemia primaria: La rosuvastatina/ezetimiba está indicada como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria como terapia de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con los productos individuales, dados simultáneamente en el mismo nivel de dosis que en la combinación de dosis fijas pero como productos separados. Prevención de eventos cardiovasculares: La rosuvastatina/ezetimiba está indicada para reducir los riesgos de eventos cardiovasculares como terapia de sustitución en pacientes con enfermedad coronaria e historial de síndrome coronario agudo que se hayan mantenido bajo control adecuadamente utilizando los mismos principios activos y dosis, pero de forma separada que los incluidos en la mezcla a dosis fija, pero en medicamentos separados.

El paciente debe seguir una dieta baja en grasas adecuada y continuar con esta dieta durante el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba. La rosuvastatina/ezetimiba no es adecuada para el tratamiento inicial. El comienzo del tratamiento o el ajuste de la dosis, en caso necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas, es posible cambiar a la dosis adecuada de la combinación a dosis fijas. Posología: Los pacientes deben tomar la presentación correspondiente a su tratamiento previo. La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Rumada 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg y 20 mg/10 mg comprimidos no es adecuado para el tratamiento de pacientes que requieran una dosis de 40 mg de rosuvastatina. La administración de este medicamento debe producirse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rumada en niños menores de 18 años. no se puede hacer una recomendación posológica. Uso en ancianos: En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg de rosuvastatina. La combinación no es adecuada para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis correspondientes es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Uso en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatina <60 ml/min), la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave, el uso de rosuvastatina está contraindicado a cualquier dosis. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). El tratamiento con Rumada no está recomendado en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh >9). Este medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa. Raza: Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático. En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Polimorfismos genéticos: Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina. En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Rumada. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía: En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Tratamiento concomitante: La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando el medicamento se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir). Siempre que sea posible, deben considerarse una medicación alternativa, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Rumada. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Rumada, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de Rumada. Forma de administración: Vía oral. Este medicamento debe tomarse 1 vez al día a la misma hora del día con o sin alimentos. Trague cada comprimido entero con agua.

Pacientes con hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a alguno de los excipientes. Pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere 3 veces el límite superior normal (LSN). Embarazo y lactancia. Mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Pacientes con miopatía. Pacientes en tratamiento concomitante con la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina.

Efectos musculoesqueléticos: En pacientes tratados con rosuvastatina, se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej., mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. En la experiencia posterior a la comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos de rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos asociados con un aumento del riesgo de rabdomiólisis. Si se sospecha miopatía basándose en los síntomas musculares o se confirma por medio del nivel de creatina quinasa, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba o cualquier otro medicamento que se asocie con un aumento del riesgo de rabdomiólisis y que el paciente esté tomando de forma concomitante. Debe advertirse a todos los pacientes que inicien el tratamiento para que comuniquen cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular. Se han notificado en unos pocos casos que las estatinas inducen la aparición de novo o agravan la miastenia gravis o miastenia ocular preexistentes. La rosuvastatina/ezetimiba debe interrumpirse en caso de empeoramiento de los síntomas. Se han notificado recaídas cuando se administró (o se volvió a administrar) la misma estatina o una diferente. Medición de creatina quinasa: No deben medirse los niveles de creatina quinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (> 5 x LSN), se deberá realizar de nuevo estudio al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo estudio confirma los valores iniciales de CK > 5 x LSN, no se deberá iniciar el tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento: Al igual que otros inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina/ezetimiba debe prescribirse con precaución a pacientes con factores predisponentes a miopatía/rabdomiólisis, tales como: Insuficiencia renal. Hipotiroidismo. Antecedentes personales o familiares de alteraciones musculares hereditarias. Antecedentes de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. Abuso de alcohol. Edad > 70 años. Situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos de rosuvastatina. Uso concomitante de fibratos. En dichos pacientes, el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación con el posible beneficio del tratamiento y se recomienda un seguimiento clínico. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (> 5 x LSN), no se deberá iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento: Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (> 5 x LSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son ≥ 5 x LSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se debería considerar la posibilidad de reiniciar el tratamiento con rosuvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a la dosis más baja, con una estrecha vigilancia del paciente. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada. Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatina quinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas. En los ensayos clínicos, no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en el reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de rosuvastatina/ezetimiba y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. No debe emplearse rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p. ej., sepsis; hipotensión; intervención quirúrgica mayor; trauma; trastornos graves metabólicos, endocrinos o electrolíticos, o convulsiones no controladas). Efectos hepáticos: En pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y una estatina conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (≥ 3 veces el valor del límite superior de la normalidad, [LSN]). Se recomienda la realización de pruebas hepáticas 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el LSN, se deberá interrumpir el tratamiento con rosuvastatina o reducirse la dosis. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con este medicamento. Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a la ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración del medicamento en estos pacientes. Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, en los que fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. Enfermedad pulmonar intersticial: Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas. Diabetes mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase elevan la glucemia y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual es apropiado un cuidado convencional de la diabetes. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y, por tanto, no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las guías terapéuticas nacionales. En un estudio clínico publicado, la frecuencia global notificada de diabetes mellitus fue un 2.8 % en pacientes tratados con rosuvastatina y un 2.3 % en pacientes tratados con placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de 5.6 a 6.9 mmol/l. Anticoagulantes: Si se añade rosuvastatina/ezetimiba a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, la razón internacional normalizada (RIN) debe vigilarse adecuadamente. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo rosuvastatina/ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse. Ácido fusídico: La rosuvastatina/ezetimiba no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación. Se debe recomendar a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de rosuvastatina/ezetimiba y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica. Inhibidores de la proteasa: Se ha observado una mayor exposición sistémica a la rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis. Reacciones adversas cutáneas graves: Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con rosuvastatina, incluido el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que podrían ser potencialmente mortales o mortales. En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y se les debe vigilar de cerca. Si aparecen signos y síntomas que sugieran esta reacción, se debe suspender inmediatamente la administración de rosuvastatina/ezetimiba y se debe considerar un tratamiento alternativo. Si el paciente ha desarrollado una reacción grave como SJS o DRESS con el uso de rosuvastatina/ezetimiba, el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba no debe reiniciarse en este paciente en ningún momento. Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Resumen del perfil de seguridad: Según los datos disponibles, en los ensayos clínicos se trataron 1200 pacientes con una combinación de rosuvastatina y ezetimiba. Como se ha notificado en la bibliografía publicada, los acontecimientos adversos más frecuentes relativos al tratamiento combinado de rosuvastatina y ezetimiba en los pacientes hipercolesterolémicos son aumento de las transaminasas hepáticas, problemas gastrointestinales y dolor muscular, esto es, reacciones adversas conocidas de los principios activos. Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba en cuanto a efectos adversos. Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención: Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100). Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000). Muy raras (< 1/10 000). Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Ver Tabla Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: Disfunción sexual. Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo. Como con otros inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dependiente de la dosis. Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en < 1 % de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3 % de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg, se observó un incremento menor en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento. Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva. Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja. Efectos sobre el músculo esquelético: Se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej., mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se ha observado un incremento dosis dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Efectos hepáticos: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dosis dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Valores de laboratorio: En ensayos clínicos controlados en monoterapia, la incidencia de elevaciones clínicamente relevantes de transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥ 3 x LSN, consecutivas) fue similar con ezetimiba (0.5 %) y con placebo (0.3 %). En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia en los pacientes tratados con ezetimiba junto con una estatina fue del 1.3 % y del 0.4 % en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y se revirtieron tras suspender el tratamiento o a pesar de continuar con este. En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CPK > 10 x LSN en 0.2 % pacientes a los que se les administró ezetimiba sola frente a 0.1 % pacientes a los que se les administró placebo y de 0.1 % pacientes a los que se les administró ezetimiba y una estatina frente a 0.4 % pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociado a ezetimiba en comparación con el grupo control correspondiente (placebo o estatina sola). Población pediátrica: La seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años todavía no se ha establecido. Rosuvastatina: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado en niños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina quinasa > 10 x LSN y un aumento de los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física con mayor frecuencia en comparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes en comparación con adultos. Ezetimiba: En un estudio que incluía a pacientes pediátricos (de 6 a 10 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar, se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 1.1 %) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0 % en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. En un estudio distinto realizado en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, se observaron elevaciones de la ALT y/o AST (≥ 3 x LSN, consecutivas) en el 3 % en el grupo que tomaba ezetimiba/simvastatina en comparación con el 2 % en el grupo que tomaba simvastatina sola; estas cifras fueron respectivamente 2 % y 0 % para la elevación de la CPK (≥ 10 x LSN). No se notificaron casos de miopatía. Estos estudios no eran adecuados para la comparación de reacciones adversas raras.

Raza: Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos (ver posología y farmacocinética). Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños menores de 18 años, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad. Enfermedad hepática y alcohol: Este medicamento debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática.

Combinaciones contraindicadas: Ciclosporina: La administración concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con ciclosporina está contraindicada debido a la rosuvastatina. Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos. La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a 8 pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina produjo un aumento de 3.4 veces (intervalo de 2.3 a 7.9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población de control sana de otro estudio que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, un paciente con trasplante renal y alteración renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos mostró una exposición a la ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7 resultó en un aumento medio del 15 % en el AUC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a la ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Combinaciones no recomendadas: Inhibidores de la proteasa: Aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de 2 inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente 3 y 7 veces respectivamente en el AUC y la C_máx. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina. Inhibidores de proteínas transportadoras: La rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplica la C_máx y el AUC de rosuvastatina. De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica, no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, el fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. Estos pacientes también deben comenzar con la dosis de 5 mg. En pacientes que están recibiendo fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse. La administración concomitante con fenofibrato o gemfibrozilo aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (alrededor de 1.5 veces y 1.7 veces respectivamente). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces la ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies. No puede descartarse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. Ácido fusídico: El riesgo de miopatías, incluyendo rabdomiólisis, puede incrementarse debido a la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. Todavía se desconoce el mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas). Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Ver también advertencias. Otras interacciones: Antiácidos: La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio origina una disminución de la concentración plasmática de rosuvastatina de 50 % aproximadamente. Este efecto se ve mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. La administración concomitante de antiácidos disminuye la velocidad de absorción de la ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Se considera que esta disminución de la velocidad de absorción no tiene importancia clínica. Eritromicina: El uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina origina una disminución del 20 % del AUC_0-t y una disminución del 30 % de la C_máx de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: Los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre rosuvastatina y fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos, se ha demostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la ezetimiba y fármacos que, según se sabe, se metabolizan mediante los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Anticoagulantes antagonistas de la vitamina K: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos de Índice Internacional Normalizado (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg 1 vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en 12 varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de un aumento de la INR en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade rosuvastatina/ezetimiba a la warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a la fluindiona, la INR debe ser vigilada apropiadamente. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): La administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral origina un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26 % y 34 %, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios de interacción clínica, la ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuye el AUC media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55 %. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que se consigue al añadir ezetimiba al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción. Ezetimiba/rosuvastatina: El uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba aumenta en 1.2 veces el AUC de rosuvastatina en pacientes hipercolesterolémicos (ver Tabla 1). No se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de efectos adversos, entre rosuvastatina y ezetimiba. Ticagrelor: El ticagrelor podría afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, en algunos casos, el uso concomitante de ticagrelor y rosuvastatina produjo disminución de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis. Otros medicamentos: De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción, no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, la ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. La cimetidina no afectó la biodisponibilidad de la ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Interacciones que precisan ajustes posológicos de rosuvastatina: (ver Tabla 1 a continuación). Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina 1 vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria de rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1.9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3.1 veces). Si se observa que el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero se debe tener precaución si se aumenta la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg. Ver Tabla Los siguientes medicamentos/combinaciones no tienen efecto clínicamente significativo en el AUC ni en la relación de la coadministración de rosuvastatina: Aleglitazar 0.3 mg, 7 días de dosificación; fenofibrato 67 mg, 7 días 3 veces al día; fluconazol 200 mg, 11 días 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, 8 días 2 veces al día; ketoconazol 200 mg, 7 días 2 veces al día; rifampicina 450 mg, 7 días 1 vez al día; silimarin 140 mg, 5 días 3 veces al día. Población pediátrica: Solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Embarazo: El uso de este medicamento está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas. Rosuvastatina: Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. Ezetimiba: No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Estudios en animales sobre el uso de ezetimiba en monoterapia no han mostrado indicios de efectos nocivos directos o indirectos en el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal. Lactancia: El uso de este medicamento está contraindicado durante la lactancia. Rosuvastatina: La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana. Ezetimiba: Los estudios en ratas han demostrado que la ezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si la ezetimiba se excreta en la leche materna humana. Fertilidad: No se dispone de datos sobre los efectos de la ezetimiba o la rosuvastatina sobre la fertilidad humana. La ezetimiba no tuvo efectos en la fertilidad de ratas macho o hembra. La rosuvastatina a dosis más altas mostró toxicidad testicular en monos y perros. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de la rosuvastatina y/o la ezetimiba sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.

No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis con rosuvastatina. En ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56 días fue por lo general bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3000 mg/kg en perros. Se han comunicado algunos casos de sobredosis con ezetimiba; la mayoría no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas no han sido graves. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Estuche de cartulina impreso conteniendo blíster ALU/ALU y folleto de información al paciente, todo debidamente sellado y rotulado.

Mecanismo de acción: La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol. La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL. La ezetimiba es una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y los esteroles vegetales relacionados. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción que la diferencia de otras familias de agentes hipocolesterolemiantes (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles de origen vegetal). La diana molecular de la ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles. La ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo el paso de colesterol desde el intestino al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y estos diferentes mecanismos juntos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en el que se incluyeron 18 pacientes con hipercolesterolemia, la ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54 % en comparación con un placebo. Farmacodinamia: La rosuvastatina reduce los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos e incrementa el colesterol-HDL. También disminuye los valores de ApoB, C-noHDL, C-VLDL, TG-VLDL e incrementa los valores de ApoA1. La rosuvastatina también disminuye los cocientes de C-LDL/C-HDL, C-total/C- HDL, C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA1. El efecto terapéutico se obtiene 1 semana después del inicio del tratamiento y el 90 % de la respuesta máxima se alcanza a las 2 semanas. La respuesta máxima se alcanza generalmente a las 4 semanas de tratamiento y se mantiene a partir de ese momento. Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14 sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D. Los estudios epidemiológicos han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovasculares varían directamente con el nivel de C-total y de C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. La administración de ezetimiba con una estatina es eficaz para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Farmacocinética: Rosuvastatina + ezetimiba: El uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba produjo un aumento de 1.2 veces del AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos. No es posible descartar una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba en cuanto a efectos adversos. Rosuvastatina: Absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan aproximadamente 5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 20 %. Distribución: La rosuvastatina es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y de aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 litros. La rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90 %, principalmente a la albúmina. Biotransformación: La rosuvastatina se metaboliza de forma limitada (aproximadamente un 10 %). Estudios in vitro de metabolismo realizados en hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina no es un buen sustrato del metabolismo mediado por el citocromo P450. La principal isoenzima implicada es CYP2C9 y, en menor medida, 2C19, 3A4 y 2D6. Los principales metabolitos identificados son el N- desmetilado y el lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, mientras que el lactónico se considera clínicamente inactivo. Más de un 90 % de la actividad de inhibición de la HMG-Co A reductasa circulante se atribuye a la rosuvastatina. Eliminación: Aproximadamente, un 90 % de la rosuvastatina se excreta inalterada en las heces (incluyendo el principio activo absorbido y no absorbido) y el resto se excreta en orina. Aproximadamente, el 5 % se excreta inalterado en la orina. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 19 horas. La vida media de eliminación no aumenta al incrementar la dosis. La media geométrica del aclaramiento plasmático es aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variación 21.7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador de membrana OATP-C está implicado en la absorción hepática de la rosuvastatina. Este transportador es importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina. Linealidad: La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta de forma proporcional a la dosis. No hay cambios en los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis diarias repetidas. Ezetimiba: Absorción: Después de la administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y es conjugada intensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Las concentraciones plasmáticas medias máximas (C_máx) se producen en el plazo de 1 a 2 horas en el caso de la administración concomitante de alimentos (alimentos con alto contenido graso y sin grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de la ezetimiba. La ezetimiba se puede administrar con o sin alimentos. Distribución: La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen en un 99.7 % y un 88 a 92 % a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente. Biotransformación: La ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante conjugación glucurónida (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. En todas las especies evaluadas, se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, los cuales constituyen aproximadamente del 10 al 20 % y del 80 al 90 % del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto la ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con evidencia de un importante reciclado enterohepático. La semivida de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas. Eliminación: Tras la administración oral de ezetimiba marcado con C14 (20 mg) a humanos, la ezetimiba total supuso aproximadamente un 93 % de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente, un 78 % y un 11 % de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma. Farmacocinética en poblaciones especiales: Rosuvastatina: Edad y género: La edad y el género no afectan de forma clínicamente significativa a la farmacocinética de rosuvastatina en adultos. Los datos de farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fueron similares a los de los voluntarios adultos. Raza: Los estudios farmacocinéticos con rosuvastatina muestran un aumento de aproximadamente el doble en el AUC medio y en la C_máx en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos), en comparación con los pacientes de origen caucásico. Los pacientes indoasiáticos presentan un aumento de 1.3 veces en el AUC medio y la C_máx. Un análisis farmacocinético de la población no mostró ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de rosuvastatina entre pacientes de raza blanca y de raza negra. Insuficiencia renal: En un estudio llevado a cabo en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal, la enfermedad renal leve a moderada no afectó a las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina ni de su metabolito N-desmetilado. Los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) presentaron un incremento de las concentraciones plasmáticas 3 veces mayor y un incremento de la concentración del metabolito N-desmetilado 9 veces mayor que el de los voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado de equilibrio en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más elevadas en comparación con voluntarios sanos. Insuficiencia hepática: En un estudio llevado a cabo con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, no existió evidencia de un aumento de la exposición a rosuvastatina, en pacientes con puntuación Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, 2 pacientes con puntuaciones Child-Pugh de 8 y 9 presentaron un aumento de la exposición sistémica de casi 2 veces la de los pacientes con valores más bajos de Child-Pugh. No existe experiencia con pacientes con puntuaciones Child-Pugh superiores a 9. Polimorfismos genéticos: La disposición de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, involucra a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP), existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA se asocian con una mayor exposición (AUC) a la rosuvastatina en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Este genotipado específico no está establecido en la práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina en los pacientes que se sabe presentan estos tipos de polimorfismos. Ezetimiba: Edad y género: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente 2 veces más altas en los ancianos (≥ 65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre los pacientes ancianos y jóvenes tratados con ezetimiba. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los ancianos. Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (aproximadamente 20 %) en mujeres que en varones. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre ambos grupos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis según el sexo. Insuficiencia renal: Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con nefropatía grave (ClCr medio ≤ 30 ml/min/1.73 m²), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.5 veces, en comparación con sujetos sanos. Este resultado no se considera clínicamente significativo. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal. Un paciente de este estudio (postrasplante renal con medicación múltiple que incluía ciclosporina) tuvo una exposición 12 veces mayor a la ezetimiba total. Insuficiencia hepática: Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó en aproximadamente 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5 o 6), en comparación con los sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples durante 14 días (10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7 a 9), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No es preciso realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación Child-Pugh > 9), no se recomienda el uso de la combinación rosuvastatina + ezetimiba en estos pacientes. Datos preclínicos sobre seguridad: En estudios en los que se administró ezetimiba junto con estatinas, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente aquellos que se asocian típicamente a las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento solo con estatinas. Esto se atribuye a interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas en el tratamiento concomitante. No se produjeron tales interacciones en los estudios clínicos. Se produjeron miopatías en ratas solo después de la exposición a dosis que fueron varias veces superiores a la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel de AUC para estatinas y de 500 a 2000 veces el nivel de AUC para los metabolitos activos). En una serie de ensayos in vivo e in vitro, no se observó que la ezetimiba tuviera potencial genotóxico ni cuando se administró sola ni junto con estatinas. Los resultados de los estudios de carcinogenicidad con ezetimiba fueron negativos. La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no produjo teratogenicidad en la rata. En conejas gestantes, se observó un pequeño número de deformidades esqueléticas (vértebras torácicas y caudales fusionadas, reducción del número de vértebras caudales). Rosuvastatina: Los datos preclínicos muestran que, de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no existe un riesgo especial en humanos. No se han evaluado ensayos específicos sobre los efectos en ERGh. Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica, fueron las siguientes: en los estudios de toxicidad de dosis repetidas, se observaron cambios histopatológicos hepáticos en ratón y rata, probablemente debidos a la acción farmacológica de la rosuvastatina y, en menor medida, con efectos sobre la vesícula en perros, pero no en monos. Además, se observó toxicidad testicular en monos y perros a dosis más altas. La toxicidad reproductiva fue evidente en ratas y quedó demostrada por la disminución de los tamaños de las camadas, del peso de la camada y de la supervivencia de las crías observadas a dosis tóxicas para la madre, en las que los niveles de exposición sistémica fueron muy superiores a los niveles de exposición terapéutica. Ezetimiba: Los estudios en animales sobre toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para efectos tóxicos. En perros tratados con ezetimiba (> 0.03 mg/kg/día) durante 4 semanas, la concentración de colesterol en bilis en la vesícula se multiplicó por 2.5 a 3.5. Sin embargo, en un estudio de 1 año de duración en perros a los que se administraron dosis de hasta 300 mg/kg/día, la incidencia de colelitiasis no aumentó ni se observaron otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la relevancia de estos datos para los humanos. No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de la ezetimiba. La ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de la rata macho o hembra, ni fue teratógena en la rata o el conejo, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. La ezetimiba atravesó la barrera placentaria en la rata y la coneja gestante tratadas a las que se administraron dosis repetidas de 1000 mg/kg/día. La administración concomitante de ezetimiba y lovastatina produjo efectos embrioletales.

Almacenar a temperatura no mayor de 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.