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Cada comprimido recubierto contiene: Olanzapina 10 mg.

La olanzapina es un agente antipsicótico, químicamente emparentado con la clozapina y con el mismo mecanismo de acción. La olanzapina se une a los receptores alfa-1, dopaminérgicos, histamínicos H1, muscarínicos y serotoninérgicos (tipo 5-HT2). En comparación con los antipsicóticos típicos, la olanzapina muestra unos efectos cardiovasculares más reducidos e induce menos hiperprolactinemia y reacciones extrapiramidales. Desde el punto de vista clínico, la olanzapina es efectiva en el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia y también es utilizada en el tratamiento de la manía aguda con desórdenes bipolares y para reducir la agitación y otros síntomas psicóticos de la demencia.

Tratamiento de enfermedades psicóticas, incluyente psicosis aguda y esquizofrenia.

Administración oral. Adultos: por regla general, el tratamiento se inicia con 5-10 mg 1 vez al día, intentando llegar a la dosis de 10 mg al cabo de unos días. Posteriormente, estas dosis pueden aumentarse con incrementos de 5 mg/día 1 vez a la semana. Sin embargo, no se ha comprobado que las dosis superiores a 10 mg/día tengan una eficacia mayor. Las dosis máximas recomendadas son de 20 mg/día. Ancianos: inicialmente una dosis de 5 mg/día, aumentando las dosis en 5 mg/día a intervalos de 1 semana. Sin embargo, no se ha comprobado que las dosis superiores a 10 mg/día tengan una eficacia mayor. Las dosis máximas recomendadas son de 20 mg/día. Adolescentes: inicialmente se recomienda una dosis de 5 mg/día, aumentando las dosis de 5 mg/día cada semana hasta un máximo de 20 mg/kg. Sin embargo, no se ha comprobado que las dosis superiores a 10 mg/día tengan una eficacia mayor mg/día. Niños de más de 6 años: aunque los datos son insuficientes, algunos autores recomiendan dosis de 2.5 mg/día con incrementos posteriores a razón de 2.5 mg cada 4 a 7 días. Las dosis máximas recomendadas son igualmente de 20 mg/día. Niños de menos de 6 años: la seguridad y la eficacia de la olanzapina no han sido evaluadas en esta población. Algunos síntomas responden rápidamente al tratamiento con antipsicóticos, siendo además la olanzapina eficaz en tratamientos crónicos. La discontinuación precoz del tratamiento puede resultar en recaídas. Tratamiento de alteraciones graves del comportamiento debido a la demencia en pacientes geriátricos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson terminal o la demencia con cuerpos de Lewis: Administración oral: Ancianos: se recomiendan dosis iniciales de 2.5 mg a 5 mg 1 vez al día. Si son necesarios incrementos de la dosis se llevarán a cabo semanalmente a razón de 2.5 mg/día. Las dosis máximas recomendadas para esta indicación son de 10 mg/día. Administración intramuscular (para el control de episodios de agitación): Ancianos: son efectivas las dosis de 2.5 a 5 mg/día. Se debe pasar al tratamiento oral en cuanto que sea posible. Tratamiento del desorden bipolar agudo con manía aguda con características psicóticas: Administración oral: Adultos: el tratamiento se debe iniciar con 5-10 mg 1 vez al día, intentando llegar a la dosis de 10 mg al cabo de unos días. Posteriormente, estas dosis pueden aumentarse con incrementos de 5 mg/día 1 vez a la semana. Sin embargo, no se ha comprobado que las dosis superiores a 10 mg/día tengan una eficacia mayor. Las dosis máximas recomendadas son de 20 mg/día. Adolescentes: inicialmente una dosis de 5 mg 1 vez al día con incrementos posteriores a razón de 5 mg semanalmente hasta un máximo de 20 mg. En los pacientes con insuficiencia renal no son necesarios reajustes en la dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática las dosis se deben reducir, si bien no se han publicado pautas de tratamiento en esta población. La olanzapina no es eliminada por hemodiálisis.

La olanzapina está contraindicada en los pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad a la olanzapina o a cualquiera de los ingredientes de su formulación. La olanzapina, químicamente emparentada con la clozapina, se prescribe a veces a pacientes con historia de agranulocitosis o supresión de la médula ósea debidas a la clozapina. Aunque en los animales de laboratorio la olanzapina no ha producido efectos citotóxicos en la médula ósea, en algunos casos poco frecuentes se ha observado una inducción de neutropenia o un mayor tiempo de recuperación de los cambios hematológicos producidos por la clozapina. La olanzapina puede inducir toda una serie de efectos sobre el sistema nervioso central y debe ser prescrita con precaución a los pacientes con historia de enfermedades neurológicas o con enfermedad cerebrovascular. Además, la olanzapina debe ser utilizada con precaución en pacientes con historia de epilepsia al reducir el umbral convulsivo. Hasta el 0.9% de los pacientes tratados con olanzapina pueden desarrollar convulsiones. Los efectos sedantes de la olanzapina son mas evidentes en los primeros días de tratamiento. Se debe advertir sobre los mismos a los pacientes, en particular si deben conducir, manejar maquinaria o llevar a cabo trabajos que requieran un estado de alerta mental. Las ideas de suicidio son inherentes a la esquizofrenia, siendo necesaria una intensa monitorización de los pacientes, sobre todo al comienzo del tratamiento.

La reacción adversa más frecuente observada en los estudios clínicos controlados es la somnolencia que se presenta en el 26% de los pacientes tratados con olanzapina (frente al 15% de que observa bajo el placebo). Otras reacciones adversas frecuentes son agitación (23%), acatisia (5%), constipación (9%), mareos (10.9%) comportamiento objetable no agresivo con inestabilidad emocional (8%), hipotensión postural (5.5%) y aumento de peso. Estas reacciones adversas se manifiestan con una frecuencia superior en un 4% a las ocurridas con el placebo, no siendo esencialmente diferentes cuando la olanzapina se administra por vía intramuscular. En particular, no se han detectado alteraciones importantes en la presión arterial o el electrocardiograma (incluyendo el segmento QTc) después de la olanzapina intramuscular. Las reacciones adversas a la olanzapina sobre el sistema nervioso central incluyen amnesia, ansiedad, afasia, euforia, hostilidad, cambios en el comportamiento, insomnio, temblores e ideas de suicidio en el 1% de los pacientes. Los temblores son observados en el 5% de los pacientes tratados con dosis >10 mg/día. Otras reacciones adversas que se producen en el 1% de los casos son artralgia, astenia, dolor de espalda, dolor torácico (sin especificar), fiebre, cefaleas, tos, rigidez de cuello, faringitis, retención o incontinencia urinarias y movimientos musculares no controlados. Sobre los sentidos se han descrito ambliopía, blefaritis, lesiones de la córnea, lagrimación excesiva de color blanco y rinitis. En particular, la rinitis es bastante frecuente y ocurre en más del 4% de los casos. La discinesia tardía es una condición caracterizada por movimientos incontrolados e involuntarios en la región perioral (lengua, mandíbula, boca, párpados, etc.) o movimientos coreoatetoides de las extremidades que se observa con mayor frecuencia en las mujeres ancianas. Suele ser más frecuente en los pacientes con desórdenes bipolares que en los pacientes con esquizofrenia. La olanzapina puede inducir el desarrollo de una discinesia tardía hasta en el 1% de los pacientes y el riesgo de que aparezca esta condición aumenta con la duración de los tratamientos. Se recomienda la monitorización de los movimientos involuntarios del paciente a intervalos de 3 a 6 meses, discontinuando la olanzapina si se observase signos de discinesia. No son muy frecuentes las reacciones extrapiramidales ocasionadas por la olanzapina, en particular en comparación con el haloperidol u otros antipsicóticos típicos. En los estudios clínicos en los que se comparó la olanzapina con el placebo son se observaron diferencias en las diferentes reacciones extrapiramidales con la única excepción de la acatisia, que se observó en un 5% de los casos. Otras reacciones extrapiramidales que pueden ocurrir son reacciones distónicas (espasmos generalizados, rigidez de cuello, crisis oculógiras, opistotonus o tortícolis), seudoparkinsonismo (acinesia, dificultades para andar, hipertonía, cara de máscara, temblores), reacciones discinéticas (síndrome bucogloso, coreoatetosis, discinesia) y movimientos residuales (mioclonías, tics, etc.). Son poco frecuentes los efectos secundarios a nivel cardiovascular, siendo la hipotensión ortostática el más frecuente. En la mayor parte de los casos, se produce con la primera dosis de olanzapina o cuando esta se administra concomitantemente con alcohol. Sin embargo, raras veces se requieren medidas farmacológicas para evitarla. La taquicardia sinusal (con un aumento de 2.4 latidos/min) se debe a un efecto compensador de la hipotensión o a las propiedades anticolinérgicas de la olanzapina. Otras reacciones adversas cardiovasculares, poco frecuentes (<1%) son palpitaciones, contracciones ventriculares prematuras, vasodilatación y parada cardíaca. Las reacciones adversas de tipo gastrointestinal descritas para la olanzapina incluyen constipación, xerostomía, náuseas/vómitos y aumento del apetito, y se deben en su mayoría a los efectos anticolinérgicos del fármaco. Otras reacciones adversas menos frecuentes son dolor abdominal, hipersalivación y sed. Mas raras todavía son la estomatitis aftosa, la disfagia, la gastritis y las úlceras de la boca. Entre los efectos secundarios metabólicos se encuentran el aumento de peso, ocasionalmente acompañado de edema periférico (1-25). En el 9.2% de los pacientes se produce una elevación de las transaminasas aunque sólo en el 2.5% de los casos estas se elevan por encima de 3 veces el valor normal. La elevación de las enzimas hepáticas suele producirse en las primeras 6 semanas de tratamiento y suele desaparecer sin necesidad de discontinuar el tratamiento. No se han comunicado nunca casos de ictericia ni de necrosis o fallo hepático. Sin embargo para los pacientes con historia de enfermedades hepáticas, se recomienda una monitorización de la función del hígado durante los tratamientos con olanzapina. A diferencia de la clozapina, el uso de la olanzapina no está asociado al desarrollo de la neutropenia clínicamente relevante. No se han descrito casos de supresión de médula ósea aunque, ocasionalmente se han observado reducción de la cuenta de neutrófilos a < 1500/mm³. En la mayor parte de los casos, estas reducciones son transitorias y se producen en las 6 primeras semanas de tratamiento. En algún caso aislado se ha comprobado que la olanzapina retrasa la recuperación de la granulocitopenia producida por un tratamiento previo con clozapina. El síndrome neuroléptico maligno, caracterizado por hipertermia, grave disfunción extrapiramidal, alteraciones de la conciencia y del estado mental e inestabilidad autonómica, puede producirse en algunos pacientes predispuestos cuando se administran fármacos neurolépticos incluyendo los antipsicóticos. En general, el síndrome neuroléptico maligno es más frecuente en las personas jóvenes. También se observan con este síndrome aumento de la creatina fosfoquinasa, insuficiencia renal aguda y leucocitosis. En el caso de que se desarrollase este síndrome, la olanzapina debe ser inmediatamente retirada instaurando un tratamiento de soporte. Otras reacciones adversas, raras pero severas en ausencia de otros factores de riesgo como el status epilepticus o el síndrome neurológico maligno, incluyen elevaciones de la creatina kinasa y rabdomiólisis. La olanzapina ocasiona una baja incidencia de disfunción sexual y/o reducción de la libido (sólo en <0.6% de los pacientes tratados). En las mujeres se observa entre el 1-2% de un síndrome premenstrual o de dismenorrea. En algunos varones se han descrito casos de priapismo, probablemente debido al antagonismo alfa-1 adrenérgico que puede inducir una dilatación arteriolar en los espacios lagunares de los cuerpos cavernosos. Las reacciones dermatológicas a la olanzapina son poco frecuentes. En el 2% de los pacientes se desarrolla un rash vesículo-ampolloso y, en algunas ocasionas más raras, rash maculopapular, foto sensibilización y xerosis. Se han descrito casos de importante hiperglucemia en menos del 1% de los pacientes, que resultaron en cetoacidosis en menos del 0.1%, incluso en pacientes si historia previa de hiperglucemia. En la mayor parte de los casos, los niveles elevados de glucosa retornaron a la normalidad al discontinuar la olanzapina. En los pacientes en los que se desarrolla hiperglucemia debe considerarse la posibilidad de la presencia de una tolerancia a la glucosa alterada, condición que se manifiesta por polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad.

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo: La olanzapina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen evidencias de que su uso en el ser humano sea seguro, aunque no se han evidenciado efectos teratogénicos en los animales de laboratorio. Sin embargo, la olanzapina atraviesa la barrera placentaria y en los animales se han observado una reducción de la viabilidad de los fetos. La olanzapina se concentra en la leche humana, por lo que se debe evitar la lactancia durante el tratamiento con este fármaco. Se sabe que los antipsicóticos, incluyendo la olanzapina, pueden alterar la capacidad del organismo para regular la temperatura corporal. Se recomienda tomar precauciones en aquellos pacientes que puedan experimentar condiciones en las que produzca un aumento de la temperatura corporal (ejercicio extenuante, deshidratación, ola de calor, etc.). Como ocurre en el caso de otros antipsicóticos, la olanzapina no se debe administrar a pacientes con discinesia tardía, aunque al tener la olanzapina menor afinidad hacia los receptores D2 que el haloperidol o las fenotiazinas, muchas veces se utiliza en sustitución de estos fármacos cuando se desarrolla una discinesia tardía. La olanzapina induce menos efectos extrapiramidales que otros antipsicóticos atípicos que son los preferidos para tratar demencias en los pacientes con párkinson. Sin embargo, debido a un cierto bloqueo de los receptores dopaminérgicos, es posible un empeoramiento de los síntomas del párkinson cuando se instaura un tratamiento con olanzapina. "In vitro" la olanzapina muestra propiedades antagonistas sobre los receptores muscarínicos, habiéndose observado en los diversos estudios clínicos constipación, xerostomía y taquicardia. Se recomienda precaución cuando se administre la olanzapina a pacientes cuya condición pueda agravarse por una actividad anticolinérgico, como la hipertrofia prostática, el íleo paralítico, la retención urinaria o el glaucoma de ángulo cerrado. Por otra parte, los efectos de la olanzapina pueden adicionarse a los de otros fármacos anticolinérgicos. La olanzapina se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedades cardíacas, debido a que puede producir hipotensión ortostática y la hipotensión producida por hipovolemia, deshidratación o presencia de fármacos antihipertensivos. Lo mismo que ocurre con otros antipsicóticos se han comunicado casos aislados de anomalías del electrocardiograma y serias alteraciones cardiovasculares y respiratorias. Se recomienda iniciar el tratamiento con las dosis más bajas de olanzapina, aumentándolas gradualmente si fuese necesario. Los ancianos son más propensos a desarrollar reacciones adversas asociadas a la actividad anticolinérgica y, por lo tanto, el tratamiento con olanzapina se debe iniciar con las dosis más bajas posibles y alargando los intervalos entre los incrementos de las dosis. En los niños se aconseja la monitorización cardiovascular rutinaria para prevenir los posibles efectos adversos de la olanzapina. Se aconseja precaución en los pacientes renales debido a una reducción del aclaramiento de la olanzapina, la cual, por otra parte, no es eliminada por hemodiálisis. No se recomienda iniciar un tratamiento con olanzapina en pacientes con elevaciones significativas de las enzimas hepáticas, ictericia o hepatitis. En un 2% de los pacientes tratados con olanzapina se ha observado un aumento de las transaminasas. De ser utilizada la olanzapina en este tipo de pacientes, se recomienda una frecuente monitorización de la función hepática. En el caso de algún paciente bajo tratamiento con olanzapina vaya a recibir anestesia general, se debe informar al anestesista. Se han dado algunos casos de síndrome neuroléptico maligno cuando se han administrado anestésicos generales a pacientes tratados con antipsicóticos, incluyendo la olanzapina. La olanzapina puede ocasionar aumentos de los niveles plasmáticos de glucosa. Los pacientes diabéticos o con síndrome metabólico deberán vigilar sus niveles postprandiales de glucosa y estar atentos a signos como aumento del apetito, de la sed o una excesiva micturación. No se aconseja la discontinuación abrupta de la olanzapina a menos que se produzca un condición que aconseje su retirada (por ejemplo neutropenia). Las dosis del fármaco se deben reducir progresivamente en 1 ó 2 semanas, observando cuidadosamente por si aparecieran síntomas psicóticos. Aunque la olanzapina ocasiones una hiperprolactinemia menor que otros antipsicóticos, las elevaciones de la prolactina pueden producir infertilidad tanto en los hombres como en las mujeres. Además, algunos cánceres de mama son dependientes de la prolactina, lo que se deberá tener en cuenta cuando se inicie un tratamiento con la olanzapina. La olanzapina se debe administrar con precaución a los pacientes con disfagia. El tratamiento con antipsicóticos ha sido asociado a dismotilidad esofágica y aspiración y se han descrito varios casos de fallecimiento en enfermos de alzhéimer tratados con olanzapina. Igualmente se tomarán precauciones si se administra la olanzapina a pacientes con historia de neumonía por aspiración. Las mujeres muestran un aclaramiento de la olanzapina un 30% menor que el de los hombres. Aunque no se recomiendan, en principio, modificaciones de las dosis, ocasionalmente si concurren varios de los factores que alteran el metabolismo de la olanzapina, estas podrán ser reducidas. El tabaquismo puede ocasionar un aclaramiento más rápido de la olanzapina (hasta de un 40%). Sin embargo, dado el amplio índice terapéutico del fármaco, no se recomiendan modificaciones en las dosis. Aunque no se han llevado a cabo estudios específicos para determinar el efecto étnico sobre la farmacocinética de la olanzapina, se ha observado que a igualdad de dosis la exposición al fármaco es 2 veces mayor en los japoneses que en los caucasianos. Se desconoce si otras etnias (negros, asiáticos o hispanos) son igualmente afectados.

La olanzapina está químicamente emparentada con la clozapina, habiéndose comunicado algunos casos de prolongación de la neutropenia o granulocitopenia inducida por esta última. Igualmente se ha descrito algunos casos de inducción de la supresión de la médula ósea en pacientes con historia de discrasias sanguíneas producidas por la clozapina. Cuando la olanzapina se administre en sustitución de la clozapina, se recomienda la monitorización de las células sanguíneas. La olanzapina es metabolizado por la isoenzima CYP1A2 de los microsomas hepáticos y, por tanto, la inducción de esta enzima incrementa su aclaramiento. Así, por ejemplo, la administración concomitante de olanzapina y carbamazepina (200 mg 2 veces al día) aumenta en un 50% el aclaramiento de la olanzapina. Otros inductores (omeprazol, fenobarbital, primidona, rifampina, etc.) pueden ocasionar efectos similares. Sin embargo, no se cree que estas interacciones puedan afectar la eficacia terapéutica de la olanzapina. El tabaquismo ocasiona una importante reducción (hasta el 40%) en las concentraciones plasmáticas de olanzapina. Sin embargo, debido al amplio índice terapéutico del fármaco, no se recomiendan modificaciones en las dosis. La olanzapina posee unos moderados efectos anticolinérgicos, si bien estos pueden interferir con otras medicaciones colinérgicas como la tacrina, el donazepilo o la galantamina. La cisaprida está contraindicada para usarla concomitantemente con fármacos que pueden producir un alargamiento del intervalo QT, como algunos antipsicóticos. Aunque la olanzapina raras veces provoca alteraciones de la conducción, se recomienda extremar las precauciones si se prescribe con la cisaprida. Los inhibidores de la isoenzima CYP1A2 podrían potencialmente afectar la eliminación de la olanzapina. Sin embargo, dado que este fármaco experimenta diversas vías de metabolización, es poco probable que la inhibición de una única enzima pueda reducir de forma significativa su aclaramiento. Algunos de los fármacos inhibidores de la CYP1A2 son cimetidina, ciprofloxacina, claritromicina, enoxacina, eritromicina, fluvoxamina, ketoconazol, mexiletina, mibefradilo, norfloxacina, propranolol, ritonavir, tacrina y zileuton Sin embargo, por el momento no se han descrito interacciones con relevancia clínica entre la olanzapina es estos fármacos. No se recomienda la administración de carbón activo durante los tratamientos con olanzapina, ya que el carbón reduce en un 60% la biodisponibilidad del antipsicótico. Por el contrario el carbón activo puede ser útil en casos de sobredosis. El tratamiento con olanzapina está asociado a un mayor riesgo de desarrollarse convulsiones cuando se administra con el tramadol, debido a un descenso del umbral convulsivo. No se recomienda la administración concomitante de olanzapina con otros fármacos antipsicóticos como el haloperidol o las fenotiazinas. En efecto, pueden potenciarse los efectos secundarios tales como hipotensión, somnolencia o mareos. Igualmente pueden potenciarse los efectos extrapiramidales. Los antipsicóticos pueden inhibir los efectos de los fármacos antiparkinsonianos como la levodopa, la pergolida, el pramipexol o el ropirinol, al bloquear los receptores dopaminérgicos del cerebro. Se recomienda evitar el uso de la olanzapina concomitantemente con estos fármacos a menos de que los beneficios aportados por la misma superen el riesgo de una reducción de la respuesta terapéutica de los antiparkinsonianos. Los efectos reductores de los niveles de prolactina inducidos por la bromocriptina y la carbergolida pueden ser antagonizados por los fármacos que aumentan los niveles de esta hormona como los antipsicóticos. La olanzapina puede producir hipotensión ortostática debido a sus efectos bloqueantes a-adrenérgicos y puede acentuar los efectos hipotensores de otros fármacos, ocasionando una profunda hipotensión. No se deben utilizar epinefrina, dopamina u otros fármacos simpaticomiméticos con actividad agonista beta ya que pueden empeorar la hipotensión en casos de sobredosis, de olanzapina. En principio, los fármacos que producen hiperprolactinemia como la olanzapina no deben ser administrados concomitantemente con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (cetrorelix, ganirelix, goserelina o leuprolide), ya que la hiperprolactinemia desregula los receptores a la gonadotropina de la pituitaria. El consumo de alcohol concomitantemente con el uso de la olanzapina puede ocasionar un hipotensión ortostática. Lo mismo puede ocurrir con otros fármacos o sustancias que producen depresión del sistema nervioso central, los cuales, adicionalmente pueden aumentar la somnolencia y la sedación. Entre estos se encuentran los antihistamínicos H1, los agonistas opiáceos, las benzodiazepinas, los hipnóticos, los barbitúricos, el tramadol, la entacapona, y los antidepresivos tricíclicos. Los alimentos a la parrilla inducen la isoenzima CYP1A2 y pueden acelerar el aclaramiento de la olanzapina, aunque esta interacción no parece tener relevancia clínica. El pomelo contiene una serie de bioflavonoides que afectan los sistemas enzimáticos del citocromo P450, en particular las isoenzimas CYP3A4 Y CYP1A2, que son utilizadas muy frecuentemente por el hígado para metabolizar fármacos, incluyendo la olanzapina. Estos bioflavonoides actúan como sustrato de estas enzimas, inactivándolas o inhibiéndolas. Es suficiente un vaso de 250 ml de zumo de pomelo para que se desarrolle una actividad antienzimática significativa.

Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Mecanismo de acción: Olanvitae es un antagonistas de varios tipos de receptores. In vitro, la olanzapina es un potente antagonista de los receptores de la dopamina tipos 1, 2, y 5, de los de hidroxitriptamina tipos 2A y 2C, de los receptores muscarínicos tipos 1 a 5 y de los receptores de histamina H1. In vivo, la olanzapina tiene unos potentes efectos antipsicóticos como resultado del antagonismo de los receptores de dopamina y de serotonina de tipo 2. La olanzapina es unas 2 veces más potente frente a los receptores serotoninérgicos que frente a los dopaminérgicos, lo que se asocia a una menor incidencia de efectos extrapiramidales. Esta diferencia en la actividad explica por qué la olanzapina es más efectiva frente a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Además, la menor actividad frente a los receptores de dopamina explica sus menor actividad como estimulante de la prolactinemia, en comparación, por ejemplo, con la risperidona. Los efectos antagonistas frente a los receptores muscarínicos y a1-adrenérgicos explican varios de los efectos secundarios de este fármaco como la somnolencia y la hipotensión, respectivamente. Farmacocinética: Olanvitae se administra por vía oral. Después de una dosis oral, el fármaco se absorbe rápidamente, alcanzado las concentraciones séricas máximas a las 6 horas. La absorción no es afectado por la presencia de alimentos. La olanzapina experimenta un intenso metabolismo hepático de primer paso, de manera que solo el 40% de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica. Las concentraciones en el estado de equilibrios (steady state) se alcanzan al cabo de 1 semana de tratamiento. La olanzapina se une a las proteínas del plasma en un 93%, sobre todo a la albúmina y a la glicoproteína ácida alfa-1. La olanzapina es metabolizada por glucuronación mediante las isoenzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450. Además experimenta una oxidación mediante la acción de la CYP 2D6, aunque esta vía metabólica es muy secundaria como demuestra el hecho que el aclaramiento del fármaco no es menor en los individuos que carecen de esta enzima. Los principales metabolitos circulantes son las 10-N-glucurónido olanzapina y la 4'-N-desmetilolanzapina. Ninguno de estos metabolitos posee actividad farmacológica. Aproximadamente entre el 30 y 55% de la dosis se recupera en la orina y las heces respectivamente, siendo la semivida de eliminación entre 21 y 54 horas (30 horas de media). El aclaramiento de olanzapina no es afectado por la insuficiencia renal o por una enfermedad hepática, siempre cuando esta sea de clases A o B de Child-Pugh. En el caso de una disfunción hepática más grave, el aclaramiento de la olanzapina se reduce sustancialmente. En los ancianos, la semivida de eliminación de la olanzapina es 1.5 veces más larga. Toxicidad: En estudios en animales, los principales hallazgos hematológicos fueron citopenias reversibles en los perros tratados con dosis de 10 mg/kg (unas 17 veces la dosis máxima recomendada en el hombre) y reducción de los linfocitos y neutrófilos en las ratas y ratones. Algunos de los perros tratados con 10 mg/kg desarrollaron neutropenia y anemia hemolítica reversibles al cabo de 1 a 10 meses de tratamiento. No se observaron evidencias de citotoxicidad de las células de la médula ósea, lo que sugiere que los efectos hematológicos de la olanzapina se debe a factores en la sangre periférica.