Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada contiene: Mirabegrón 50 mg. Excipientes: Macrogoles de Alto Peso Molecular, Celulosa Microcristalina PH-101, Hipromelosa 2208, Hiprolosa, Butilhidroxitolueno, Estearato de Magnesio, Dióxido de Silicio Coloidal Anhidro, Alcohol Polivinílico, Dióxido de Titanio, Macrogol 3350, Talco, Óxido de Hierro Amarillo, Óxido de Hierro Rojo, c.s.

Grupo farmacoterapéutico: Drogas para la incontinencia y frecuencia urinaria. Código ATC: G04BD12.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada es de 50 mg 1 vez al día. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal y hepática: El mirabegrón no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG< 15 ml/min/1.73 m² o pacientes que requieren hemodiálisis) o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) y, por tanto, no se recomienda su uso en estas poblaciones de pacientes. En la siguiente tabla se incluyen las dosis diarias recomendadas en pacientes con insuficiencia renal o hepática en ausencia y en presencia de inhibidores potentes del CYP3A. Ver Tabla Sexo: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del mirabegrón en niños menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración: El comprimido debe tomarse con líquido, debe tragarse entero sin masticar, partir ni machacar. Puede tomarse con o sin alimentos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hipertensión grave no controlada, definida como presión arterial sistólica ≥ 180 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado el mirabegrón en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG < 15 ml/min/1.73 m² o pacientes que requieren hemodiálisis) y, por tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1.73 m²) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el mirabegrón en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) y, por tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A. Hipertensión: El mirabegrón puede aumentar la presión arterial. Se debe medir la presión arterial al comienzo y periódicamente durante el tratamiento con mirabegrón, especialmente en pacientes con hipertensión. Los datos son limitados en pacientes con hipertensión en estadio 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg). Pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT: El mirabegrón, a dosis terapéuticas, no ha demostrado una prolongación del intervalo QT clínicamente relevante en los ensayos clínicos del producto innovador. Sin embargo, ya que en estos ensayos no se incluyeron pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o pacientes que estuvieran tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, se desconoce el efecto del mirabegrón en estos pacientes. Se debe tener precaución cuando se administre mirabegrón en estos pacientes. Pacientes con obstrucción de la salida de la vejiga y pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para la VH: Se ha notificado retención urinaria en pacientes con obstrucción de la salida de la vejiga (BOO por sus siglas en inglés) y en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para la VH en la experiencia poscomercialización en pacientes que toman mirabegrón. Un estudio clínico controlado de seguridad en pacientes con BOO no demostró aumento de la retención urinaria en pacientes tratados con mirabegrón; sin embargo, el mirabegrón se debe administrar con precaución a pacientes con BOO clínicamente significativa. El mirabegrón, además, se debe administrar con precaución a pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento de la VH.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de mirabegrón sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Embarazo y Lactancia: Mujeres en edad fértil: No se recomienda utilizar mirabegrón en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Embarazo: Hay datos limitados relativos al uso de mirabegrón en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar este medicamento durante el embarazo. Lactancia: El mirabegrón se excreta en la leche de roedores y, por tanto, se espera que esté presente en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar el impacto del mirabegrón sobre la producción de leche en humanos, su presencia en la leche materna humana o sus efectos sobre el lactante. El mirabegrón no debe administrarse durante la lactancia. Fertilidad: No se observaron efectos relacionados con el tratamiento de mirabegrón sobre la fertilidad en animales. No se ha establecido el efecto del mirabegrón sobre la fertilidad humana.

Datos in vitro: El mirabegrón se transporta y se metaboliza a través de múltiples vías. El mirabegrón es un sustrato para citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterasa, uridina difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT), transportador de flujo de glicoproteína P (P-gp) y de los transportadores de influjo de los cationes orgánicos (OCT) OCT1, OCT2 y OCT3. Los estudios de mirabegrón en microsomas hepáticos humanos y enzimas CYP humanas recombinantes mostraron que el mirabegrón es un inhibidor moderado y tiempo-dependiente de CYP2D6 y un inhibidor débil del CYP3A. El mirabegrón inhibía el transporte de fármacos mediado por P-gp a concentraciones elevadas. Datos in vivo: Interacciones farmacológicas: El efecto de los fármacos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética del mirabegrón y el efecto del mirabegrón sobre la farmacocinética de otros medicamentos fue estudiado en estudios de dosis única y de dosis múltiples. La mayoría de las interacciones farmacológicas fueron estudiadas usando una dosis de 100 mg de mirabegrón administrados como comprimidos con formulación de sistema oral de absorción controlada (OCAS). En los estudios de interacción de mirabegrón con metoprolol y con metformina, se usaron 160 mg de mirabegrón de liberación inmediata (IR). No se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes entre el mirabegrón y los medicamentos que inhiban, induzcan o sean sustrato para una de las isoenzimas de CYP o transportadores, excepto en el caso del efecto inhibidor del mirabegrón sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6. Efecto de los inhibidores enzimáticos: En voluntarios sanos, la exposición del mirabegrón (AUC) se incrementó 1.8 veces en presencia del potente inhibidor del CYP3A/P-gp, ketoconazol. No se requiere un ajuste de dosis cuando el mirabegrón se combina con inhibidores del citocromo CYP3A y/o P-gp. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (TFG de 30 a 89 ml/min/1.73 m²) o insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A tales como itraconazol, ketoconazol, ritonavir y claritromicina, no se recomienda usar mirabegrón. No se recomienda el mirabegrón en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG de 15 a 29 ml/min/1.73 m²) o en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh Clase B) que reciban de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A. Efectos de los inductores enzimáticos: Las sustancias que son inductores del CYP3A o P-gp disminuyen las concentraciones plasmáticas de mirabegrón. No se requiere un ajuste de dosis para el mirabegrón cuando se administre con dosis terapéuticas de rifampicina u otros inductores del CYP3A o P-gp. Efecto del polimorfismo de CYP2D6: El polimorfismo genético del CYP2D6 tiene un mínimo impacto sobre la exposición plasmática media a mirabegrón. No se prevé la interacción de mirabegrón con un inhibidor conocido del CYP2D6, y no fue estudiada. No es necesario ajustar la dosis de mirabegrón cuando se administra con inhibidores del CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6. Efecto del mirabegrón sobre los sustratos CYP2D6: En voluntarios sanos, la potencia inhibitoria del mirabegrón sobre CYP2D6 es moderada y la actividad del CYP2D6 se recupera dentro de los 15 días siguientes a la interrupción del tratamiento con mirabegrón. La administración de dosis múltiples de mirabegrón IR 1 vez al día resultó en un incremento del 90 % en la C_máx y en un incremento del 229 % en el AUC de 1 dosis única de metoprolol. La administración de dosis múltiples de mirabegrón 1 vez al día resultó en un incremento del 79 % en la C_máx y en un incremento del 241 % en el AUC de 1 dosis única de desipramina. Se recomienda precaución si el mirabegrón se administra de forma concomitante con medicamentos que tienen un estrecho margen terapéutico y que sean metabolizados de forma significativa por el CYP2D6, tales como, tioridazina, antiarrítmicos Tipo 1C (por ejemplo, flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, desipramina). También se recomienda precaución si el mirabegrón se administra de forma concomitante con sustratos del CYP2D6 que son dosificados individualmente. Efecto de mirabegrón en los transportadores: El mirabegrón es un inhibidor débil de P-gp. El mirabegrón aumentó la C_máx y el AUC hasta un 29 % y 27 % respectivamente, de la digoxina, sustrato de P-gp en voluntarios sanos. Para los pacientes que están iniciando una combinación de mirabegrón y digoxina, debería prescribirse inicialmente la menor dosis de digoxina. Las concentraciones séricas de digoxina deben monitorizarse y utilizarse para valorar la dosis de digoxina con la que se obtiene el efecto clínico deseado. Se debería considerar el potencial del mirabegrón para la inhibición de P-gp cuando se combina mirabegrón con sustratos P-gp sensibles, como, por ejemplo, dabigatrán. Otras interacciones: No se han observado interacciones clínicamente relevantes cuando se administra mirabegrón de forma concomitante con dosis terapéuticas de solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o un anticonceptivo oral combinado que contenga etinilestradiol y levonorgestrel. No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición al mirabegrón debido a las interacciones farmacológicas puede estar asociado con aumentos en la frecuencia del pulso.

El mirabegrón se ha administrado a voluntarios sanos a dosis únicas de hasta 400 mg. A esta dosis, entre los acontecimientos adversos notificados se incluyeron palpitaciones (1 de 6 sujetos) y aumentos de la frecuencia del pulso que excedía de 100 latidos por minuto (lpm) (3 de 6 sujetos). Dosis múltiples de mirabegrón de hasta 300 mg diarios durante 10 días mostraron aumentos en la frecuencia del pulso y en la presión arterial sistólica cuando se administraban a voluntarios sanos. El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático y complementario. En caso de sobredosis, se recomienda realizar un seguimiento de la frecuencia del pulso, la presión arterial y el ECG.

Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos de liberación prolongada.

Mecanismo de acción: El mirabegrón es un agonista potente y selectivo del receptor beta 3 adrenérgico. El mirabegrón inducía la relajación del músculo liso de la vejiga en tejido aislado de rata y humano, aumentaba las concentraciones del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en tejido de vejiga de rata y mostraba un efecto relajante de la vejiga en modelos funcionales de vejiga de rata. El mirabegrón aumentaba el volumen medio miccional y disminuía la frecuencia de las contracciones no miccionales, sin afectar a la presión de vaciado o la orina residual en modelos de hiperactividad de la vejiga en ratas. En un modelo en monos, el mirabegrón mostró una disminución de la frecuencia de vaciado. Estos resultados indican que el mirabegrón potencia la función de llenado de la orina estimulando los receptores beta 3 adrenérgicos en la vejiga. Durante la fase de llenado de orina, cuando esta se acumula en la vejiga, predomina la estimulación de la función simpática. Se libera noradrenalina de las terminaciones nerviosas, lo que induce predominantemente la activación del receptor beta adrenérgico en la musculatura de la vejiga y, por tanto, la relajación del músculo liso de esta. Durante la fase de vaciado de la orina, la vejiga está predominantemente bajo el control del sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina, liberada a partir de terminaciones nerviosas pélvicas, estimula a los receptores colinérgicos M2 y M3, induciendo la contracción de la vejiga. La activación de la vía M2 también inhibe el aumento de AMPc inducido por el receptor beta 3 adrenérgico. Por tanto, la estimulación del receptor beta 3 adrenérgico no debería interferir con el proceso de vaciado. Esto se confirmó en ratas con obstrucción parcial de la uretra, en las que mirabegrón disminuía la frecuencia de las contracciones no miccionales sin que afectara al volumen miccional, a la presión de vaciado o al volumen de orina residual. Efectos farmacodinámicos: Urodinámica: El mirabegrón, a dosis de 50 mg y 100 mg 1 vez al día durante 12 semanas en varones con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y obstrucción de la salida vesical (BOO), no mostró efecto sobre los parámetros de cistometría y era seguro y bien tolerado. Los efectos del mirabegrón sobre la velocidad de flujo máximo y la presión del detrusor a la velocidad de flujo máximo se evaluaron en un estudio urodinámico compuesto por 200 pacientes varones con STUI y BOO. La administración de mirabegrón a dosis de 50 mg y 100 mg 1 vez al día durante 12 semanas no afectó de forma adversa a la velocidad de flujo máximo ni a la presión del detrusor a la velocidad de flujo máximo. En este estudio en pacientes varones con STUI/BOO, la media ajustada (SE) en el volumen residual posmiccional (ml) varió desde el inicio hasta el final del tratamiento: 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) para el placebo y los grupos de tratamiento de mirabegrón 50 mg y 100 mg. Efecto sobre el intervalo QT: El mirabegrón, a dosis de 50 mg o 100 mg, no tenía efecto sobre el intervalo QT corregido individualmente en función de la frecuencia cardíaca (intervalo QTcI) cuando se evaluaba por sexos o como grupo completo. En un estudio completo QT (TQT) (n=164 varones sanos y n=153 mujeres sanas con una edad media de 33 años), se evaluó el efecto de la administración repetida de mirabegrón por vía oral a la dosis indicada (50 mg 1 vez al día) y a 2 dosis supraterapéuticas (100 y 200 mg 1 vez al día) sobre el intervalo QTcI. Las dosis supraterapéuticas representan aproximadamente 2.6 y 6.5 veces la exposición de la dosis terapéutica, respectivamente. Se usó como control positivo una dosis única de 400 mg de moxifloxacino. Cada nivel de dosis de mirabegrón y moxifloxacino se evaluó en grupos de tratamiento independientes incluido el control placebo (diseño cruzado paralelo). Tanto en los varones como en las mujeres que recibieron 50 mg y 100 mg de mirabegrón, el límite superior del intervalo de confianza del 95 % unilateral no excedía de 10 ms en ninguno de los puntos temporales para la diferencia media de tiempo equivalente más larga con respecto al placebo en el intervalo QTcI. En mujeres a las que se administró mirabegrón a dosis de 50 mg, la diferencia media con respecto al placebo en el intervalo QTcI a las 5 horas después de la dosis fue de 3.67 ms (límite superior del IC del 95 % unilateral 5.72 ms). En los varones, la diferencia fue de 2.89 ms (límite superior del IC del 95 % unilateral 4.90 ms). A una dosis de mirabegrón de 200 mg, el intervalo QTcI no excedía de 10 ms en ningún punto temporal en los varones, mientras que en las mujeres el límite superior del intervalo de confianza del 95 % unilateral excedía de 10 ms entre las 0.5 y las 6 horas, con una diferencia máxima con respecto al placebo a las 5 horas donde el efecto medio fue de 10.42 ms (límite superior del IC del 95 % unilateral 13.44 ms). Los resultados de QTcF y QTcIf coincidían con los de QTcI. En este estudio TQT, el mirabegrón aumentaba la frecuencia cardíaca en el ECG de forma dependiente de la dosis a lo largo del intervalo de dosis de 50 mg a 200 mg examinado. La diferencia media máxima con respecto al placebo en la frecuencia cardíaca oscilaba de 6.7 lpm con 50 mg de mirabegrón hasta 17.3 lpm con 200 mg de mirabegrón en sujetos sanos. Efectos sobre la frecuencia del pulso y la presión arterial en pacientes con VH: En los pacientes con VH (media de edad de 59 años) pertenecientes a 3 estudios controlados con placebo, doble ciego fase 3 de 12 semanas de duración que recibieron mirabegrón 50 mg 1 vez al día, se observó un aumento en la diferencia media con respecto al placebo de aproximadamente 1 lpm en la frecuencia del pulso y de aproximadamente 1 mmHg o menos en la presión arterial sistólica/presión arterial diastólica (PAS/PAD). Los cambios en la frecuencia del pulso y en la presión arterial son reversibles tras la interrupción del tratamiento. Efecto sobre la presión intraocular (PIO): Dosis de 100 mg de mirabegrón 1 vez al día no aumentaban la PIO en sujetos sanos tras 56 días de tratamiento. En un estudio en fase 1 en el que se evaluó el efecto de mirabegrón sobre la PIO usando la tonometría de aplanación de Goldmann en 310 sujetos sanos, una dosis de 100 mg de mirabegrón no era inferior al placebo para la variable principal de la diferencia entre tratamientos en el cambio medio desde el inicio del estudio al día 56 en la PIO media por sujeto; el límite superior del IC del 95 % bilateral para la diferencia entre tratamientos entre 100 mg de mirabegrón y placebo era de 0.3 mmHg. Mayores antecedentes sobre eficacia clínica y seguridad, ver documento PDF adjunto. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración oral de mirabegrón en voluntarios sanos, el fármaco se absorbe hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) entre las 3 y las 4 horas. La biodisponibilidad absoluta aumentaba al 35 % a dosis de 50 mg. La C_máx media y el AUC media aumentaban proporcionalmente más que la dosis en todo el intervalo de dosis. En la población general de varones y mujeres un aumento de 2 veces en la dosis, de 50 mg a 100 mg de mirabegrón, aumentaba la C_máx y el AUC_tau aproximadamente 2.9 y 2.6 veces, respectivamente, mientras que un aumento de 4 veces en la dosis, de 50 mg a 200 mg de mirabegrón, aumentaba la C_máx y el AUC_tau aproximadamente 8.4 y 6.5 veces. Las concentraciones en estado estacionario se consiguen en los 7 días siguientes a la administración de mirabegrón 1 vez al día. Después de una administración diaria, la exposición en plasma de mirabegrón en estado estacionario es aproximadamente el doble que la observada tras una dosis única. Efecto de los alimentos sobre la absorción: La administración conjunta de 1 comprimido de 50 mg con una comida con alto contenido en grasa reducía la C_máx y el AUC de mirabegrón el 45 % y el 17 %, respectivamente. Una comida con bajo contenido en grasas disminuía la C_máx y el AUC de mirabegrón el 75 % y el 51 %, respectivamente. En los estudios en fase 3, se administró mirabegrón con o sin alimentos y se demostró tanto la seguridad como la eficacia. Por tanto, el mirabegrón puede tomarse con o sin alimentos a la dosis recomendada. Distribución: El mirabegrón se distribuye ampliamente. El volumen de distribución en estado estacionario (V_dss) es aproximadamente de 1.670 l. El mirabegrón se une (aproximadamente el 71 %) a proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa 1glicoproteína ácida. El mirabegrón se distribuye entre los eritrocitos. La concentración en eritrocitos in vitro de 14C-mirabegrón era aproximadamente 2 veces más elevada que en el plasma. Biotransformación: El mirabegrón se metaboliza a través de múltiples vías que implican dealquilación, oxidación, glucuronidación (directa) e hidrólisis de amidas. El mirabegrón es el principal componente en circulación tras la administración de una única dosis de 14C-mirabegrón. Se observaron 2 metabolitos principales en el plasma humano; ambos son glucurónidos en fase 2 que representan el 16 % y el 11 % de la exposición total. Estos metabolitos no son farmacológicamente activos. Con base en los estudios in vitro, mirabegrón es poco probable que inhiba el metabolismo de los medicamentos administrados de manera conjunta que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1, porque el mirabegrón no inhibía la actividad de estas enzimas a concentraciones clínicamente relevantes. El mirabegrón no indujo al CYP1A2 ni al CYP3A. Se prevé que el mirabegrón no provoque una inhibición clínicamente relevante del transporte mediado por el OCT. Aunque los estudios in vitro sugieren la participación de CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo oxidativo de mirabegrón, los resultados in vivo indican que estas isoenzimas tienen una función limitada en la eliminación total. Los estudios in vitro y ex vivo han mostrado la implicación de la butirilcolinesterasa, la UGT y, posiblemente, la alcohol deshidrogenasa (ADH) en el metabolismo de mirabegrón, además de CYP3A4 y CYP2D6. Polimorfismo del CYP2D6: En sujetos sanos que genotípicamente son metabolizadores lentos de los sustratos de CYP2D6 (utilizados como sustitutos para la inhibición de CYP2D6), la media de la C_máx y del AUC_inf de una única dosis de 160 mg de una formulación IR de mirabegrón eran el 14 % y el 19 % más altos que en aquellos que metabolizan el fármaco rápidamente, lo que indica que el polimorfismo genético de CYP2D6 tiene un impacto mínimo sobre la media de la exposición en plasma a mirabegrón. No se prevé la interacción de mirabegrón con inhibidores conocidos de CYP2D6, por lo que no se ha estudiado esta posibilidad. No es necesario ajustar la dosis de mirabegrón cuando se administra con inhibidores de CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6. Eliminación: El aclaramiento corporal total (CL_tot) del plasma es aproximadamente de 57 l/h. La semivida de eliminación terminal (t_1/2) es aproximadamente de 50 horas. El aclaramiento renal (CLR) es aproximadamente de 13 l/h, que se corresponde con prácticamente el 25 % del CL_tot. La eliminación renal del mirabegrón se produce principalmente a través de la secreción tubular activa junto con la filtración glomerular. La excreción en orina de mirabegrón inalterado es dosis-dependiente y oscila desde aproximadamente al 12.2 % si la dosis diaria es de 100 mg. Tras la administración de 160 mg de 14C-mirabegrón a voluntarios sanos, aproximadamente el 55 % del marcaje radiactivo se recuperó en la orina y el 34 % en las heces. El mirabegrón inalterado representa el 45 % de la radiactividad en la orina, lo que indica la presencia de metabolitos. El mirabegrón inalterado representa la mayoría de la radiactividad fecal. Edad: La C_máx y el AUC de mirabegrón y sus metabolitos después de dosis múltiples orales en voluntarios ancianos (≥ 65 años) eran similares a los de voluntarios jóvenes (18 a 45 años). Sexo: La C_máx y el AUC son aproximadamente del 40 % al 50 % más altos en mujeres que en varones. Las diferencias entre sexos en la C_máx y el AUC se atribuyen a diferencias en el peso corporal y en la biodisponibilidad. Raza: La farmacocinética de mirabegrón no está influenciada por la raza. Insuficiencia renal: Tras la administración de 1 dosis única de 100 mg de mirabegrón a voluntarios con insuficiencia renal leve (TFGe- MDRD de 60 a 89 ml/min/1.73 m²), la media de la C_máx y del AUC de mirabegrón aumentaron el 6 % y el 31 % con respecto a voluntarios con una función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal moderada (TFGe-MDRD de 30 a 59 ml/min/1.73 m²), la C_máx y el AUC aumentaron el 23 % y el 66 %, respectivamente. En voluntarios con insuficiencia renal grave (TFGe-MDRD de 15 a 29 ml/min/1.73 m²), los valores medios de la C_máx y del AUC eran el 92 % y el 118 % más altos. El mirabegrón no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG < 15 ml/min/1.73 m² o pacientes que requieren hemodiálisis). Insuficiencia hepática: Tras la administración de 1 única dosis de 100 mg de mirabegrón en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), la media de la C_máx y el AUC de mirabegrón habían aumentado el 9 % y el 19 % con respecto a voluntarios con una función hepática normal. En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), los valores medios de C_máx y AUC eran el 175 % y el 65 % más altos. El mirabegrón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C). Datos preclínicos sobre seguridad: En estudios preclínicos se han identificado órganos diana de toxicidad que coinciden con las observaciones clínicas. Se observaron en ratas aumentos transitorios en las enzimas hepáticas y cambios en los hepatocitos (necrosis y disminución en las partículas de glucógeno). También se observó un aumento de la frecuencia cardíaca en ratas, conejos, perros y monos. Los estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad no han mostrado potencial genotóxico o carcinogénico in vivo. No se observaron efectos sobre la fertilidad a dosis subletales (dosis equivalente en humanos fueron 19 veces más alta que la dosis máxima recomendada en humanos) (DMRH). Las principales conclusiones de los estudios de desarrollo embriofetal en conejo incluían malformación del corazón (aorta dilatada, cardiomegalia) a las exposiciones sistémicas de 36 veces superiores a las observadas a la DMRH. Además, se observaron malformaciones del pulmón (ausencia del lóbulo accesorio del pulmón) y aumento de la pérdida posimplementación en el conejo a las exposiciones sistémicas 14 veces superiores a las observadas a la DMRH, mientras que se notificaron efectos reversibles en osificación (costillas onduladas, osificación tardía, disminución del número de esternebras osificadas, metacarpos o metatarsos) a exposiciones sistémicas 22 veces superiores a las observadas a la DMRH. La toxicidad embriofetal observada ocurrió a dosis asociadas con la toxicidad maternal. Las malformaciones cardiovasculares observadas en el conejo mostraron ser mediadas vía activación del receptor beta 1 adrenérgico. Los estudios farmacocinéticos realizados con mirabegrón marcado con radioactividad han mostrado que el compuesto original y/o sus metabolitos se excretan en la leche de las ratas a niveles que son aproximadamente 1.7 veces superior a los niveles plasmáticos 4 horas después de la administración.

Almacenar a no más de 30 °C.