Mercados del Sur S.A.

Cada cápsula de Temodal contiene: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg de Temozolomida. Excipientes: Lactosa Anhidra, Almidón Sodio Glicolato, Dióxido de Silicio Coloidal, Acido Tartárico y Acido Esteárico. Temodal de 5 mg: Cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa verde opaco. Los componentes de la cápsula son: Gelatina, Dióxido de Titanio, Lauril Sulfato de Sodio, Oxido de Hierro Amarillo y FD&C azul Nº 2 y está impresa con tinta farmacéutica, que contiene Oxido de Hierro Negro. Temodal de 20 mg: Cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa amarilla. Los componentes de la cápsula son: Gelatina, Dióxido de Titanio, Lauril Sulfato de Sodio, y Oxido de Hierro Amarillo y está impresa con tinta farmacéutica, que contiene Oxido de Hierro Negro. Temodal de 100 mg: Cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa rosada opaca. Los componentes de la cápsula son: Gelatina, Dióxido de Titanio, Lauril Sulfato de Sodio, y Oxido de Hierro Rojo y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene Oxido de Hierro Negro. Temodal de 140 mg: Cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa azul. Los componentes de la cápsula son: Gelatina, Dióxido de Titanio, Lauril Sulfato de Sodio, y FD&C azul Nº 2 y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene Oxido de Hierro Negro. Temodal de 180 mg: Cuerpo de la cápsula blanco opaco con tapa naranja opaca. Los componentes de la cápsula son: Gelatina, Dióxido de Titanio, Lauril Sulfato de Sodio, Oxido de Hierro Amarillo y Oxido de Hierro Rojo y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene Oxido de Hierro Negro. Temodal de 250 mg: cuerpo y tapa de la cápsula blanco opaco. Los componentes de la cápsula son: Gelatina, Dióxido de Titanio, y Lauril Sulfato de Sodio y está impresa con tinta farmacéutica negra, que contiene Oxido de Hierro Negro.

Temodal es un agente alquilante imidazotetracénico, con actividad antitumoral. Pasa por conversión química rápida en la circulación sistémica a pH fisiológico, para formar el compuesto activo, MTIC (monometil triaceno imidazol carboxamida). Se considera que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación en posición 0⁶ de la guanina, ocurriendo también alquilación adicional en la posición N⁷. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente implican una reparación aberrante del aducto metílico. Farmacología preclínica y toxicología: Se hicieron estudios de toxicidad de dosis única en ratones, ratas y perros. La dosis estimada LD₅₀ por vía oral fue moderadamente mayor en la rata que en el ratón (aproximadamente 1900 mg/m² versus 1000 mg/m², respectivamente). La dosis letal mínima en perros fue de 600 mg/m². En estudios de dosis única, los signos clínicos de toxicidad y el fallecimiento fue generalmente demorado, lo que demuestra una toxicidad retardada en los tejidos que proliferan más rápidamente causando una falla orgánica, la toxicidad es concordante con la esperada para un agente alquilante. Temodal se absorbe rápidamente luego de la administración oral y también se elimina rápidamente por la vía urinaria. La exposición sistémica a las dosis terapéuticas en humanos es similar a aquella de la rata y el perro. Dosis administradas en ciclo (5 días de dosificación y 23 días sin tratamiento), 3 y 5 ciclos para evaluación de toxicidad se efectuaron en ratas y en perros. En estudios de ciclos múltiples, los órganos en los cuales se manifestó principalmente la toxicidad fueron la médula ósea, el sistema retículo endotelial, los testículos y el tracto intestinal. Temodal es más tóxico para la rata y el perro comparado con los humanos, ya que la dosis terapéutica (200 mg/m²), que es bien tolerada por los humanos, se aproxima a la dosis mínima letal, luego de dosificaciones múltiples en ratas y perros. La reducción de los recuentos de leucocitos y plaquetas inducidas por el medicamento son indicadores sensibles tanto en perros como en ratas. En los intervalos de dosificación, al estar éste suspendido, hay claras evidencias de la recuperación de los parámetros hematológicos, bioquímicos e histopatológicos. Las neoplasias, incluidas en los estudios de 6 ciclos en la rata, incluyeron carcinoma mamario, queratoacantoma de la piel, adenoma de células basales y una variedad de neoplasmas mesenquimales. No se observaron tumores ni cambios preneoplásicos en los estudios con perros. Considerando que el Temodal es un producto del agente alquilante MTIC, su potencial de producción de lesiones tumorales no es inesperado y ha sido observado con otros agentes alquilantes incluyendo aquellos que producen MTIC. El potencial total oncogénico de Temodal en ratas parece ser especie específico y no es significativamente diferente de otros medicamentos quimioterapéuticos. Los resultados de los tests de Ames/salmonella y HPBC muestran una respuesta mutagénica positiva. Temodal también produjo aberraciones cromosómicas en los pruebas de linfocitos periféricos humanos. Farmacología clínica: Los estudios preclínicos sugieren que Temodal atraviesa rápidamente la barrera hemato-encefálica y se detecta en el LCR. Luego de la administración oral en adultos, el Temodal se absorbe rápidamente con concentraciones máximas que se logran ya a los 20 minutos luego de la dosis (promedio entre 0.5 y 1.5 hora). El clearance plasmático, el volumen de distribución y vida media son independientes de la dosis. Temodal presenta una ligación proteica baja (10 a 20%) y por lo tanto no se espera que interactúe con agentes con ligación proteica alta. Luego de la administración oral de Temodal marcada con carbono 14, la excreción fecal promedio de C¹⁴ en los siguientes 7 días post dosis fue de 0.8%, lo que indica una absorción completa. Luego de la administración oral aproximadamente se recupera en la orina entre el 5 y 10% de la dosis no modificada y el resto se elimina como AIC (4-amino-5imidazole-carboxamida) o como metabolitos polares no identificados. El análisis de una farmacocinesis poblacional de Temodal demostró que el clearance plasmático es independiente de la edad, función renal o uso del tabaco. Los pacientes pediátricos tienen una AUC mayor que los adultos, sin embargo la dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1000 mg/m² por ciclo, tanto en niños como en adultos. Eficacia clínica: Glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado: 573 pacientes fueron randomizados para recibir temozolomida + radioterapia focalizada (RT) (n=287), o sólo RT (n=286). Los pacientes en el grupo temozolomida + radioterapia recibieron concomitantemente temozolomida (75 mg/m²) 1 vez al día, comenzando el primer día de la RT hasta el último día de RT, por 42 días (con un máximo de 49 días). Esto se siguió de temozolomida (150-200 mg/m²) los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días por 6 ciclos, comenzando 4 semanas luego del término de la RT. Los pacientes en el grupo control sólo recibieron RT. Se requirió profilaxis contra la neumonía causada por Pneumocystis carinii (PCQ) durante la RT y la terapia combinada de RT + temozolomida, y se mantuvo hasta que se recuperó la linfopenia hasta el grado < 1. Se administró temozolomida como terapia de salvataje en la fase de seguimiento a 161 de 282 pacientes (57%) en el grupo tratado sólo con RT y a 62 pacientes de 277 (22%) en el grupo que recibió temozolomida + RT. El riesgo de sobrevida (HR) para la sobrevida total fue de 1.59% (95% CI para HR = 1.33 - 1.91) con un log rank p < 0.0001 en favor del grupo que recibió temozolomida. La probabilidad de sobrevida de 2 años o más (26% versus 10%) fue mayor para el grupo que recibió RT + temozolomida. La adición de terapia concomitante o coadyuvante con temozolomida a la radioterapia para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado demostró una sobrevida mayor estadísticamente significativa al comparar el tratamiento con radioterapia en forma exclusiva (Graf 1). Ver Tabla Glioma maligno que presenta recaída o progresa luego de la terapia habitual: Información de eficacia clínica de pacientes con glioblastoma multiforme (estatus de Karnofsky [KPS] ≥ 70) progresivo o que recrudece luego de la cirugía o radioterapia se basa en 2 estudios clínicos. Uno fue un estudio no comparativo de 138 pacientes (29% recibieron quimioterapia previa) y el otro estudio fue randomizado controlado de temozolomida y procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibieron terapia previa con nitrosourea). En ambos estudios, la meta primaria fue el período libre de eventos (PFS) definitivo por exámenes de resonancia magnética o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, el PFS a los 6 meses fue de 19% y la mediana de sobrevida sin progresión fue de 2.1 meses, siendo el promedio de sobrevida de 5.4 meses. La tasa objetiva de respuesta, basada en los exámenes de resonancia magnética fue de 8%. En el estudio randomizado la PFS a los 6 meses fue significativamente mayor para temozolomida que para procarbazina (21% vs. 8% respectivamente - chi cuadrado p=0.008) con una mediana para PFS de 2.89 y 1.88 meses respectivamente (rango log p=0.0063). La mediana de sobrevida fue de 7.34 y 5.66 meses para temozolomida y procarbazina, respectivamente (rango log p=0.33). A los 6 meses la fracción de aquellos pacientes supervivientes fue significativamente mayor en el grupo que recibió temozolomida (60%) comparado con aquellos que recibieron procarbazina (44%) (chi cuadrado p=0.019). En pacientes que habían recibido quimioterapia previa se observó un efecto benéfico en aquellos con KPS ≥ a 80. La información con relación al intervalo de daño neurológico favoreció a temozolomida versus procarbazina, lo que también se observó en relación a KPS (KPS remanente mayor de 60 o que disminuyó a los menos 30 puntos). La mediana del tiempo de progresión para estas metas varió de 0.7 a 2.1 meses mayor para temozolomida que para procarbazina (rango log p=< 0.01 a 0.03). Astrocitoma anaplásico: En un estudio multicéntrico, global, prospectivo no randomizado de fase II evaluando la seguridad y la eficacia de la temozolomida oral en el tratamiento del astrocitoma anaplásico (AA) luego de la primera recaída, el lapso de sobrevida de 6 meses libre de progresión de la enfermedad fue de 46%. El promedio del intervalo de sobrevida libre de progresión fue de 5.4 meses. El promedio general de sobrevida fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, sobre la base de una revisión centralizada, fue de 35% (13 CR y 43 PR) de acuerdo a la población con intención de tratamiento. Incluyendo 43 respuestas mantenidas, la tasa de respuesta fue de 61%. El período de sobrevida de 6 meses libre de eventos para la población de ITT fue de 44% con un promedio de sobrevida libre de eventos de 4.6 meses, lo cual fue un resultado similar al período de sobrevida libre de progresión. Para la población histológicamente elegible, los resultados de la eficacia fueron similares. El lograr una respuesta radiológica objetiva o mantener un estado libre de progresión se asocia con la mantención o mejoría de la calidad de vida. Melanoma metastásico: En pacientes con melanoma metastásico avanzado luego de la presentación de la enfermedad metastásica, la eficacia clínica de la temozolomida se determinó en un estudio multicéntrico grande de fase III. Los pacientes no podían haber recibido tratamiento para el melanoma metastásico ni tener metástasis cerebrales. El estudio pivotal fue randomizado comparando con la eficacia de temozolomida con el tratamiento habitual con dacarbazina (DTIC). La meta primaria fue la sobrevida, siendo las metas secundarias el período de sobrevida libre de progresión y la tasa de respuesta. Se enroló un total de 305 pacientes con melanoma metastásico avanzado (temozolomida 156 pacientes, DTIC 149 pacientes). Los pacientes estuvieron bien balanceados en cuanto a sus datos demográficos y las características de la enfermedad en ambos grupos. El período promedio de sobrevida para aquellos pacientes tratados con temozolomida fue más largo comparado con aquellos tratados con DTIC (7.7 versus 6.4, respectivamente, p=0.2). El promedio de sobrevida sin progresión de la enfermedad fue mayor y estadísticamente significativo (p=0.012) para la temozolomida (1.9 mes) comparado con DTIC (1.5 mes). La tasa de respuesta general fue de 13.5% para temozolomida y de 12.1% para DTIC, respectivamente.

Temodal cápsulas aparece indicado para el tratamiento de pacientes con: glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado concomitantemente con la radioterapia y posteriormente como terapia de mantención; gliomas malignos, por ejemplo: glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplástico, que recurren o progresen a pesar del tratamiento habitual. Temodal cápsulas está también indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma maligno metastásico avanzado.

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado. Tratamiento durante la fase concomitante: Temodal se administra por vía oral a una dosis de 75 mg/m² diariamente durante 42 días concomitantemente con radioterapia (60 Gi administrado en 30 fracciones); posteriormente se continúa con Temodal durante 6 ciclos. No se recomiendan reducciones de dosis, sin embargo puede haber interrupciones de la dosificación de acuerdo con la tolerancia del paciente. Puede continuarse con la dosis de Temodal durante los 42 días del tratamiento concomitante y hasta el día 49 si se cumple con las siguientes condiciones: recuento absoluto de los neutrófilos de ≥ 1.5 x 10⁹/l, recuento trombocitario ≥ 100 x 10⁹/l, criterios de toxicidad habitual, criterios de toxicidad habitual, toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos). Durante el período de tratamiento, debe obtenerse semanalmente un recuento hematológico completo. El tratamiento con Temodal debe interrumpirse o suspenderse durante el período del tratamiento concomitante de acuerdo con los siguientes criterios hematológicos y no hematológicos, según aparecen en la Tabla 1. Ver Tabla Tratamiento durante la fase de mantención: 4 semanas después de haber completado la Fase de Temodal más radioterapia, se administra Temodal durante 6 ciclos en la fase de mantención. La dosis en el primer ciclo es de 150 mg/m² 1 vez por día por 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m² si la toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas y vómitos) del ciclo 1 es grado ≤ 2, el recuento absoluto de neutrófilos es de ≥ 1.5 x 10⁹/l y el recuento trombocitario es ≥ 100 x 109/l. Si no se aumentó la dosis en el ciclo 2, debe aumentarse en los ciclos siguientes. Si se aumentó la dosis, ésta permanece en 200 mg/m² x día para los primeros 5 días de cada ciclo posterior a menos que aparezca toxicidad. Las reducciones de las dosis durante las fases de mantención deben regirse por las Tablas 2 y 3. Durante el tratamiento, debe efectuarse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de Temodal). Debe reducirse o suspenderse el tratamiento de acuerdo con los parámetros de la Tabla 3. Ver Tabla Ver Tabla Adultos con gliomas recurrentes o progresivos o con melanoma maligno: En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, Temodal se administró por vía oral a una dosis de 200 mg/m² 1 vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² 1 vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m² diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea ≥ 1.5 x 10⁹/l y el de trombocitos sea ≥ 100 x 10⁹/l en el Día 1 del ciclo siguiente. Cambios en la dosis de Temodal deben basarse en su toxicidad de acuerdo con el recuento absoluto de neutrófilos o recuento de plaquetas. Pacientes pediátricos con gliomas recurrentes o progresivos: En pacientes de 3 años o mayores, Temodal se administra por vía oral a una dosis de 200 mg/m² 1 vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m² 1 vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m² 1 vez al día por 5 días en el próximo ciclo si no hay toxicidad. El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad por un máximo de 2 años. Parámetros de laboratorio para modificar la dosis en gliomas malignos progresivos o recurrentes o melanomas malignos: Antes de dar la dosis deben lograrse los siguientes parámetros de laboratorio. Recuento absoluto de neutrófilos de ≥ 1.5 x 10⁹/l y recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/l. Debe obtenerse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos esté sobre 1.5 x 10⁹/l y las plaquetas sean más de 100 x 10⁹/l. Si el recuento absoluto de neutrófilos cae a <1.0 x 10⁹/l o el recuento de plaquetas es < de 50 x 10⁹/l durante cualquier ciclo, el próximo ciclo debe reducirse en un nivel de dosificación. Los niveles de dosis incluyen 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La menor dosis recomendada es de 100 mg/m². Todos los pacientes: Temodal debe administrarse en ayunas, por lo menos 1 hora antes de una comida. El tratamiento antiemético puede administrarse antes o después de la administración de Temodal, si se presentan vómitos después de administrar la dosis, no debe administrarse una segunda dosis ese día. Las cápsulas de Temodal no deben abrirse ni masticarse, debiendo tragarse enteras con 1 vaso de agua. Si la cápsula se daña, evitar el contacto del polvo con la piel o las membranas mucosas.

Temodal está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbazina (DTIC). Temodal está contraindicado para el uso durante el embarazo (ver Embarazo y Lactancia). Temodal está contraindicado en pacientes con mielodepresión grave.

Pacientes adultos con diagnóstico de glioblastoma multiforme efectuado en fecha reciente: La Tabla 4 lista los efectos adversos que aparecen durante el tratamiento (la causalidad no fue determinada durante los ensayos clínicos) en pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme, tanto durante la fase concomitante como durante las fases de mantención del tratamiento. Ver Tabla Resultados de laboratorio: Mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia) que son factores conocidos de toxicidad de la mayoría de los agentes citotóxicos incluyen la toxicidad del Temodal. Cuando se combinan las anormalidades de laboratorio y los efectos adversos durante las fases concomitantes y de mantención, se observó toxicidad grado 3 ó 4 de las alteraciones neutrofílicas incluyendo eventos neutropénicos en 8% de los pacientes. La toxicidad grado 3 ó 4 de las anormalidades trombocitarias, incluyendo eventos trombocitarios se observó en el 14% de los pacientes que recibieron Temodal. Pacientes adultos con gliomas recurrentes o progresivos o melanomas malignos: En los estudios clínicos los que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómitos (36%). Estos efectos normalmente fueron catalogados de grado 1 ó 2 mediano a moderado en gravedad y tuvieron resolución espontánea o se controlaron fácilmente con antieméticos comúnmente reconocidos. La incidencia de náuseas y vómitos graves fueron de un 4%. Otros acontecimientos adversos comunicados con frecuencia incluyeron fatiga (22%), estreñimiento (17%) y cefalea (14%). También se comunicaron anorexia (11%), diarrea (8%), erupción cutánea, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Menos frecuentes (2 a 5%) y en orden descendente de frecuencia, se comunicaron dolor abdominal, dolor, mareos, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, rigor, pruritos, dispepsia, pérdida del gusto, parestesia, petequia y reacciones alérgicas. Resultados de laboratorio: Se presentó trombocitopenia grado 3 ó 4 y neutropenia en un 19% y 17% respectivamente, de pacientes tratados por glioma, y 20% y 22%, respectivamente de pacientes con melanoma metastásico. Esto condujo a hospitalización y o discontinuación de Temodal en 8% y 4% respectivamente, de pacientes con glioma, y 3% y 1.3% respectivamente, de pacientes con melanoma. La mielodepresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el punto más bajo entre el Día 21 y Día 28) y la recuperación fue rápida, generalmente dentro de 1 - 2 semanas. No se observó evidencia de mielodepresión acumulada. Se han comunicado pacientes que han presentado pancitopenia, anemia y leucopenia. Se han comunicado reacciones linfopénicas muy comúnmente. En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica en 101 pacientes de sexo femenino y 169 de sexo masculino para quienes estaba disponible el valor del recuento menor de los neutrófilos y en 110 pacientes de sexo femenino y 174 de sexo masculino para quienes estaba disponible el recuento menor de plaquetas, se constató que hubo una mayor frecuencia de neutropenia de grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos RAN < 500 células/ul) 12% versus 5% y trombocitopenia (< 20000 células/ul), 9% versus 3%, al comparar mujeres versus hombres en el primer ciclo de terapia. En 400 pacientes con gliomas recurrentes la información disponible permitió determinar que neutropenia de grado 4 se detectó en 8% de las mujeres versus 3% de los hombres cuando se analizó el primer ciclo de terapia. En un estudio de 228 pacientes con glioblastoma multiforme diagnosticado recientemente, la neutropenia de grado 4 se detectó en 3% de las mujeres versus 0% de los hombres y la trombocitopenia de grado 4 en 1% de las mujeres versus 0% de los pacientes de sexo masculino durante el primer ciclo de la terapia. Durante el período de comercialización de Temodal, se han comunicado en forma excepcional casos con infecciones o gérmenes oportunistas incluyendo neumonías (PCP) causadas por neumocistis carinii. Casos de neumonitis intersticial /neumonitis han sido reportados muy ocasionalmente. También ocasionalmente, se han informado eritema multiforme, epidermonecrólisis tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis. En forma muy ocasional en pacientes tratados con medicamentos que incluyen el Temodal, se han observado casos del síndrome mielodisplástico (MDS) y trastornos malignos secundarios incluyendo leucemia mieloide. Además se han reportado muy ocasionalmente casos de pancitopenia prolongada, que puede resultar en anemia aplásica.

Aquellos pacientes que recibieron en forma concomitante Temodal y radioterapia en un estudio piloto durante el tratamiento prolongado de 42 días, demostraron tener mayor riesgo de adquisición de neumonía por Pneumocystis carinii. Por esta razón se recomienda tratamiento profiláctico de la neumonía por Pneumocystis carinii para todos los pacientes que reciben concomitantemente Temodal y radioterapia por períodos de 42 días (máximo 49 días), independiente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, se debe continuar con la profilaxis hasta que la linfopenia sea de un grado ≤ 1. Puede existir una alta incidencia de neumonía por Pneumocistis carinii (PCP) cuando temozolomida se administra por un largo período de tratamiento. Sin embargo, todos los pacientes que reciben temozolomida, particularmente pacientes que reciben corticosteroides deben observarse cuidadosamente por la posibilidad de presentar una PCP, independiente del régimen terapéutico. Tratamiento antiemético: Las náuseas y los vómitos se asocian frecuentemente al tratamiento con Temodal y para ello se formulan las siguientes recomendaciones: Paciente con glioblastoma multiforme de diagnóstico reciente: Los pacientes deben iniciar profilaxis antiemética antes de la primera dosis de Temodal fase concomitante. Se recomienda firmemente utilizar profilaxis antiemética durante la fase de mantención. Pacientes con glioblastoma recurrentes o progresivos: Aquellos pacientes que en ciclos anteriores han tenido vómitos severos (grados 3 ó 4) pueden requerir tratamiento antiemético. Todos los pacientes: Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal: Los parámetros farmacocinéticos de Temozolomida fueron comparables en pacientes con función hepática normal y en aquellos con insuficiencia hepática media a moderada. No hay datos disponibles de administración de Temozolomida en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child's Clase III) o con insuficiencia renal. Basado en las propiedades farmacocinéticas de Temozolomida, es poco probable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Sin embargo, se deberá tener precaución cuando se administre Temozolomida en estos pacientes. Uso pediátrico: Glioblastoma multiforme: no se cuenta con experiencia clínica en el uso de Temozolomida en niños menores de 3 años. Se cuenta con experiencia limitada en niños mayores de 3 años con glioma. Melanoma: no se cuenta con experiencia clínica en pacientes menores de 18 años. Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos (mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños. Embarazo y lactancia: No se realizaron estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejas que recibieron 150 mg/m², se demostró teratogénesis y/o toxicidad fetal. Por consiguiente, normalmente no debe administrarse Temodal a mujeres embarazadas. Si se debe considerar el uso durante el embarazo, se debe aconsejar a la paciente de los potenciales riesgos al feto. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo mientras estén recibiendo Temodal y durante los 6 meses posteriores a la suspensión del tratamiento con el agente. No se sabe si Temodal se excreta en la leche humana, por lo que Temodal no debe administrarse a madres que amamantan. Pacientes hombres: Los hombres que toman Temodal siempre deben usar anticoncepción eficaz. Temodal puede tener efectos genotóxicos. Por esta razón, se debe advertir a los hombres en tratamiento con Temozolomida que no engendren un niño durante y hasta 6 meses después del tratamiento y traten de obtener información sobre criopreservación de espermios previo al tratamiento por la posibilidad de infertilidad irreversible debido al tratamiento con Temozolomida.

La administración de Temodal con ranitidina o con las comidas no causó alteraciones clínicamente significativas en la extensión de la absorción de Temodal. La administración de Temodal con los alimentos resultó en una disminución del 33% de la C_máx y un 9% del AUC. Como no se puede excluir que el cambio en la C_máx sea clínicamente importante, Temodal debe administrarse sin alimentos. La administración concomitante de dexametasona, proclorperacina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonista de receptores de H² o fenobarbital, no alteró la depuración de Temodal. La administración concomitante con ácido valproico estuvo asociada con una pequeña, pero estadísticamente significativa, reducción en la depuración de Temodal. El uso de Temodal en combinación con otros agentes mielodepresivos puede aumentar la probabilidad de que ocurra mielodepresión.

Dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m² (total de dosis por ciclo durante 5 días) han sido evaluadas clínicamente en pacientes. La toxicidad hematológica ha sido comunicada con cualquier dosis, pero se supone será mayor con dosis mayores. Una sobredosis de 2000 mg/día durante 5 días fue administrada a un paciente y las reacciones adversas informadas fueron: pancitopenia, pirexia, falla orgánica múltiple y muerte. Existe información de pacientes que han utilizado el tratamiento durante períodos mayores a 5 días (hasta 64 días), siendo las reacciones adversas supresión de la médula ósea con y sin infecciones y algunos casos severos y prolongados que han causado la muerte. En el caso de sobredosis, debe efectuarse una evaluación hematológica completa. Deben agregarse tratamientos de soporte según sea necesario.

Temodal 20 mg, 100 mg, 140 mg y 180 mg: Frascos conteniendo 5 y 20 cápsulas. Temodal 250 mg: Frascos conteniendo 5 cápsulas.

Mecanismo de acción: Temozolomida no es directamente activo pero a pH fisiológico experimenta una rápida conversión química al compuesto activo monometiltriazenoimidazol carboxamida (MTIC). Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación del DNA. La alquilación (metilación) ocurre principalmente en las posiciones O⁶ y N⁷ de la guanina. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente, conllevan una reparación aberrante del aducto metilo. Farmacocinética: Temozolomida se absorbe rápida y completamente luego de la administración oral, la concentración máxima en el plasma ocurre después de 1 hora. Las comidas reducen la cantidad y el grado de absorción de temozolomida. En promedio, la concentración plasmática máxima (C_máx) y el área bajo la curva (AUC) disminuyen 32% y 9%, respectivamente, y el T_máx aumenta el doble (de 1.1 a 2.25 horas) cuando se administró temozolomida luego de un desayuno modificado de alto contenido graso. Temozolomida es rápidamente eliminado con una vida media de eliminación de 1.8 hora y muestra una cinética lineal sobre el rango terapéutico de dosis. Temozolomida tiene un volumen de distribución aparente de 0.4 l/kg (% CV = 13%) y posee baja unión a proteínas plasmáticas (10 a 20%). Metabolismo y eliminación: Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico a sus metabolitos activos MTIC y a temozolomida ácida. MTIC se hidroliza posteriormente a 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) un conocido intermediario en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y a metilhidrazina, que se cree que es el metabolito alquilante activo. Las enzimas del citocromo P450 juegan sólo un rol menor en el metabolismo de temozolomida y MTIC. Con relación al área bajo la curva de temozolomida, la exposición 3 MTIC y AIC es de 2.4% y 23% respectivamente. Cerca del 38% del total de una dosis radioactiva de temozolomida se recuperó luego de 7 días; 37.7% en la orina y 0.8% en las heces. La mayoría de la dosis radioactiva recuperada en la orina fue como temozolomida sin cambios (5.6%), AIC (12%), metabolito ácido de temozolomida (2.3%) y metabolitos polares no identificados (17%). El clearance de temozolomida es de 5.5 l/hr/m². Poblaciones especiales: Edad: El análisis farmacocinético de la población indica que la edad (rango de 19 a 78 años) no influye en la farmacocinética de temozolomida. En el estudio de población con astrocitoma anaplástico, pacientes de 70 años y más tienen alta incidencia de desarrollar neutropenia y trombocitopenia grado 4 durante el primer ciclo de terapia en comparación con pacientes de menos de 70 años. Género: El análisis farmacocinético de la población indica que las mujeres tienen el clearance de temozolomida aproximadamente un 5% menor (ajustado según el área y la superficie corporal) que los hombres. Las mujeres tienen incidencias más altas de neutropenia y trombocitopenia grado 4 durante el primer ciclo de terapia en comparación con los hombres. Raza: El efecto de la raza sobre la farmacocinética de temozolomida no se ha estudiado. Fumadores: El clearance de temozolomida es similar en fumadores y no fumadores.

No abrir las cápsulas. Si una cápsula se rompiera, evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o membranas mucosas. Si se produjera contacto, lavar el área afectada. Mantener las cápsulas fuera del alcance y de la vista de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. Su ingestión puede ser letal.

Conservar a no más de 30°C.