Mercados del Sur S.A.

Cada frasco-ampolla con liofilizado contiene: Oxaliplatino 50 mg y 100 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato.

Antineoplásico, compuesto del platino.

Solo o asociado con fluoropirimidinas para el tratamiento del cáncer metastásico colorrectal refractario.

En monoquimioterapia o en combinación, la dosis recomendada es de 130 mg/m², repetida cada 3 semanas, en ausencia de fenómenos significativos de toxicidad importante. El oxaliplatino se administra generalmente en perfusión corta de 2 a 6 horas, diluido en una solución de glucosa al 5% con volumen variable de 250 a 500 ml. La posología puede ser modificada en función de la tolerancia, particularmente neurológica. Recomendaciones especiales: No administrar directamente por vía IV. No mezclar con ningún otro medicamento. Toda solución reconstituida que presente signos de precipitación debe ser descartada. Forma de empleo e instrucciones relativas a su manipulación: La manipulación y la reconstitución del oxaliplatino por el personal médico requiere de la forma de precauciones en su utilización indispensables para todo agente citotóxico. Reconstitución de la solución: Los solventes utilizables para reconstituir la solución con agua para inyección o una solución de glucosa al 5%. Inyectable liofilizado 50 mg: agregar 10 a 20 ml de solvente para obtener una concentración de oxaliplatino de 2.5 a 5 mg/ml. Inyectable liofilizado 100 mg: agregar 20 a 40 ml de solvente para obtener una concentración de oxaliplatino de 2.5 a 5 mg/ml. La solución puede ser conservada 24 a 48 horas en el frasco original a temperatura de 2-8 grados C. Dilución antes de la perfusión: La solución reconstituida se diluye con 250-500 ml de solución de glucosa al 5% y se administra en perfusión por vía intravenosa. Esta preparación para perfusión puede conservarse 24 horas a temperatura ambiente. Los procedimientos de manipulación y de descarte del material apropiado deberán ser respetados para el oxaliplatino, así como para todos los objetos que entren en contacto con el mismo. Estos procedimientos deberán adecuarse a las recomendaciones en vigencia para el tratamiento de residuos citotóxicos.

Hipersensibilidad a los derivados del platino. Embarazo. Lactancia.

El oxaliplatino debería ser administrado en una dosificación cuidadosamente ajustada por, o bajo supervisión de médicos experimentados que estén familiarizados con las acciones de la droga y las posibles complicaciones de su uso. La tolerancia neurológica del oxaliplatino debe ser objeto de una supervisión especial, particularmente en caso de su aplicación junto con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica potencial. La toxicidad digestiva del oxaliplatino, del tipo de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo. En caso de daño hematológico (leucocitos <2000/mm³ o plaquetas <50000/mm³) postergar la administración del ciclo siguiente hasta haber alcanzado la recuperación.

Sistema hematopoyético: El oxaliplatino es levemente hematotóxico. En monoterapia, la administración de oxaliplatino puede llevar a los efectos indeseables siguientes: anemia, leucopenia, granulopenia, trombocitopenia, algunas veces del grado 3 a 4 (severidad del grado 4, neutrófilos <500mm³, plaquetas <25000/mm³, hemoglobina <6.5 g/100 ml). En asociación con el 5-fluorouracilo, la toxicidad hematológica está aumentada y se manifiesta por la neutropenia y la trombopenia. Sistema digestivo: En la monoterapia, el oxaliplatino produce náuseas, vómitos y diarreas. Estos síntomas a veces son severos. En caso de asociación con el 5-fluorouracilo, la frecuencia de estos efectos adversos se incrementó. Se aconseja un tratamiento antiemético adecuado. Sistema nervioso: En oportunidades se observan neuropatías periféricas sensitivas, caracterizadas por parestesias de las extremidades. Pueden estar acompañadas de calambres, disestesias de la región perioral y de las vías aerodigestivas superiores, que pueden llegar hasta simular un cuadro clínico de espasmo de laringe sin sustrato anatómico, espontáneamente reversible sin secuela. Estas manifestaciones son provocadas y hasta agravadas por el frío. Las parestesias son en general regresivas entre las curas del tratamiento, pero pueden convertirse en permanentes y llevar a molestias funcionales luego de una dosis acumulada generalmente superior a 800 mg/m² (6 ciclos). La neurotoxicidad disminuye o desaparece en el 75% de los pacientes en los meses siguientes a la suspensión del tratamiento. La aparición de parestesias espontáneamente reversibles no requiere adaptación de dosis en caso de administración posterior de oxaliplatino. Se aconseja adaptar la dosis de oxaliplatino administrada en función de la duración y de la severidad de los síntomas neurológicos observados. En caso de parestesias persistentes entre dos ciclos y/o un inicio de trastorno funcional, se recomienda una reducción del 25% de la dosis de oxaliplatino (o sea, 100 mg/m²). Si a pesar de la adaptación de la dosis, la sintomatología no sufriese cambios o se agravase, se aconseja interrumpir la aplicación de oxaliplatino. La reinstalación del tratamiento con oxaliplatino a dosis completa o en dosis reducida después de la regresión total o parcial de la sintomatología, es posible y se deja a criterio del médico. De manera excepcional se observaron casos de fiebre, rash cutáneo y de malestar como consecuencia de la inyección. Durante el curso de los ensayos clínicos no se observó ni alopecia ni toxicidad auditiva, renal, hepática o cardíaca.

Precaución de empleo: Antes de iniciar el tratamiento, así como previamente a cada nuevo curso terapéutico, se deberá realizar un estudio hematológico. Asimismo, se deberá efectuar un examen neurológico antes de iniciar el tratamiento, el que deberá ser repetido periódicamente. Precauciones especiales: Tanto la enfermedad como el tratamiento pueden disminuir la cantidad de células sanguíneas. Es indispensable la realización de análisis regulares a fin de tener un eficiente control del tratamiento. Se han verificado síntomas nerviosos periféricos (espasmo laringofaríngeo y calambres), en particular al ingerir bebidas frías fuego de su administración. Habitualmente, estos síntomas remiten sin dejar secuelas. En consecuencia, informar al médico cualquier sensación anormal de hormigueo o dolores en los dedos de los pies o la garganta. Precauciones para su empleo: El oxaliplatino no debe ser manipulado por embarazadas. Para prevenir náuseas y vómitos se podrá prescribir un tratamiento asociado. En caso de duda consulte a su médico.

Debido a las incompatibilidades con el cloruro de sodio y las drogas alcalinas (en especial el 5-fluorouracilo), el oxaliplatino no debe ser mezclado o administrado por la misma vía venosa (ver Incompatibilidades). In vitro no se observó ningún desplazamiento importante en la fijación proteica del oxaliplatino con los siguientes productos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel, valproato de sodio. In vivo, tanto en el animal como en el hombre, se observó una sinergia cuando el oxaliplatino fue combinado con el 5-fluorouracilo.

No existe antídoto conocido. En caso de sobredosis puede esperarse una exacerbación de los efectos adversos. Debe efectuarse un control hematológico así como un tratamiento sintomático de otras manifestaciones tóxicas.

Envase conteniendo 1 frasco-ampolla de 50 mg y 100 mg respectivamente.

Acciones farmacológicas: El descubrimiento de la actividad antitumoral de cisplatino en 1969 por Rosemberg y col. y su ulterior introducción en la práctica clínica ejerció una notable influencia sobre la quimioterapia del cáncer. Es clínicamente efectivo contra una cantidad de tumores malignos, en particular contra carcinomas testiculares, ováricos y de la vejiga. La droga no está desprovista, sin embargo, de efectos colaterales indeseables, que consisten, principalmente, en toxicidad intestinal, renal y neurológica. Muchos intentos han sido hechos, ya sea para incrementar su actividad antitumoral o para reducir su toxicidad mediante la sustitución de los grupos amino y cloruro. Un segundo complejo de platino-carboplatino- ha encontrado aplicación clínica, si bien es mucho menos potente, requiriendo una administración más alta de administración de metal platino. Está desprovisto de una nefrotoxicidad clínicamente significativa, pero está cargada con una definida actividad mielosupresiva. Su eficacia clínica no es muy diferente de la de cisplatino. De esta manera, la búsqueda de un complejo nefrotóxico, no-mielosupresor de platino, con eficacia comparable o sugerir, ha sido continuada. La clase de los complejos de platino 1,2-diaminociclohexano (DACH) parece ser muy promisorio, especialmente en términos de eficacia. Entre estos, el complejo trans-I-DACH-oxalato (1-OHP u oxaliplatino) figura entre los más atractivos, dado su favorable perfil toxicológico animal en términos de baja nefro y mielotoxicidad ha sido confirmado por los primeros estudios clínicos realizados en Europa. Originariamente descubierto en Japón por Kidani y col., este compuesto ha sido desarrollado más tarde en Europa. Varios estudios en animales, enfocando tanto los cambios morfológicos como el deterioro funcional, solo o en comparación directa con otras sales de platino, han establecido la ausencia de cualquier nefrotoxicidad relevante de oxaliplatino. No se produjo la inducción de una mielosupresión significativa, mientras que la toxicidad gastrointestinal fue comparable con la de cisplatino. En el curso de estudios toxicológicos iniciales, una cantidad de hechos indeseables cardíacos fueron registrados en perros, si bien no se pudo establecer una relación causal específica. Por ello, se ha prestado especial atención a una toxicidad miocárdica casual en subsiguientes estudios en perros. Dichos cardiotoxicidad no ha sido confirmada ya sea por pruebas funcionales o mediante exámenes morfológicos. Su espectro de actividad antitumoral experimental está relacionada con la de cisplatino, pero con una cantidad de especificaciones: algunas líneas celulares humanas, particularmente del cáncer colónico, parecen ser mucho más sensibles a oxaliplatino y otros compuestos platino DACH que con cisplatino. Una cantidad de líneas celulares resistentes a cisplatino (leucemia, cáncer ovárico) no presentan resistencia cruzada a oxaliplatino. La cinética de oxaliplatino en plasma en el ratón es cercano al de cisplatino, mientras que su modelo de distribución presenta características mixtas cercanas o bien a cisplatino o a carboplatino, con una distribución interesantemente alta a tejidos linfáticos. En el encuadre clínico no ha surgido ningún informe individual de deterioro renal significativo, aun en pacientes pretratados con cisplatino. No se ha registrado un caso importante de mielotoxicidad. El factor limitante de toxicidad es, por lo habitual, la gastrointestinal. Cuando náuseas y vómitos están bajo control mediante terapia adecuada, la toxicidad limitante se demostró que es una neuropatía periférica bastante distinta por sus características clínicas, electromiográficas anatomopatológicas de las descritas con cisplatino. Esta toxicidad limitante (parestesia inducida por frío) puede ser controlada ahora por la elección de una dosis y modo de administración apropiados. En lo que respecta a su actividad clínica, oxaliplatino ha demostrado que ejerce algunos efectos en tumores habitualmente tratados con compuestos de platino (cáncer de ovario, de vejiga) y en una cantidad de tumores que no son considerados como habitualmente respondedores a complejos de platino, tales como melanoma maligno, gilobastoma o carcinoma de mama. Los ensayos iniciales de Fase II han confirmado una actividad definida como agente individual en el cáncer ovárico, en el melanoma maligno así como en el cáncer colorrectal pretratado con 5-FU. Además, su uso en el cáncer de colon en combinación con 5-FU y ácido folínico parece estar asociado con una proporción de respuesta inusualmente alto. En base a los resultados previos, este compuesto está siendo sometido ahora ensayos clínicos ulteriores, bien controlados, tanto en indicaciones "clásicas" como novedosas. Farmacodinamia: El oxaliplatino es un representante de una nueva clase de platinos en el que el átomo central de platino está rodeado de un grupo de oxalato y un 1,2-diaminociclohexano en posición trans. El oxaliplatino es un esteroisómero. Al igual que otros derivados del platino, el oxaliplatino actúa sobre al ADN produciendo enlaces alguílicos que llevan a la formación de puentes intercatenarios o entracatenarios e inhiben la síntesis y la replicación posterior del ADN. La cinética del enlace del oxaliplatino sobre el ADN es rápida y se produce como máximo en 15 minutos, mientras que la del cisplatino es bifásica con una fase tardía de 4 a 8 horas. En el hombre, su presencia en los leucocitos se ha demostrado 1 hora después del tratamiento. La síntesis por replicación y separación posterior del ADN queda así inhibida, de la misma manera que secundariamente, la síntesis del ARN y de las proteínas celulares. El oxaliplatino es eficaz sobre ciertas líneas resistentes al cisplatino. Un aspecto interesante de este complejo es la evaluación de su toxicidad basada en el ritmo circaciano. La sincronización de administración de la droga ya ha sido demostrado que influye sobre la nefrotoxicidad del cisplatino. En estudios preclínicos, oxaliplatino fue mejor tolerado cuando fue administrado 16 horas después del inicio de la luz. Esta técnica de administración fue entonces implantada en un ensayo de Fase I. Veintitrés pacientes fueron asignados en forma aleatoria a recibir ya fuera una infusión continua de 120 horas o una infusión diseñada para proporcionar concentraciones pico a las 16 horas después del inicio de la luz. La sincronización circadiana estaba asociada con una dosis media más alta entregada y significativamente menos episodios de neutropenia y menos "parestesias". Estas diferencias de toxicidad no parecen estar basadas en farmacocinética, dado que el área bajo la curva de concentración-tiempo para el platino total y platino libre fue un 30% más alto en el programación de la modulación circadiana. La sincronización circadiana de administración fue incorporada en un ensayo de Fase II de oxaliplatino, fluorouracilo y folinato de calcio (leucovorina) en pacientes con cáncer de colon metastatizado infundido vía una bomba programable. La proporción de respuesta completa más la respuesta parcial en 93 pacientes fue una respuesta provocativa del 59%, si bien aún no ha sido confirmada. Un impedimento con oxaliplatino es la toxicidad limitante de dosis de la neuropatía sensorial periférica que es inusual en una cantidad de formas. Se desarrolló neuropatía durante la infusión de dosis superiores a 135 mg/m² y fue exacerbada por el tacto de superficies frías o líquidos. Desaparecía al cabo de 7 días. Sin embargo, 5 de 6 pacientes que recibieron cursos mayores o iguales desarrollaron severa neuropatía sensorial con persistencia de síntomas que solamente se resolvían lentamente en el transcurso de 6 meses. Esta neuropatía estaba caracterizada por disestesia de los brazos, piernas, boca y garganta y estaba acompañada de espasmo de laringe en un paciente y ataxia y trastornos de la marcha en otros. Los electromiogramas evidenciaron neuropatías sensorias axonales. No hubo correlación entre el desarrollo de neuropatía y previa exposición a drogas neurotóxicas, tales como cisplatino o alcaloides vinca. La incidencia de neurotoxicidad debida a dosis acumulativas de oxaliplatino y su reversibilidad fueron evaluadas en una serie de 193 pacientes. Los efectos neurológicos grados 2 y 3 ocurrieron en el 44% de los pacientes, pero el 74% de estos presentó una reversión completa de los síntomas dentro de un plazo promedio de 5 meses. Por lo tanto, este análogo comparte con ormaplatino la desventaja de la neurotoxicidad, si bien la recuperación parece ser casi completa con la discontinuación del oxaliplatino, contrariamente a la experiencia con cisplatino u ormaplatino, por ejemplo. Actividad antitumoral en múridos: 1-OHP administrado en dosis de 1.12 mg/kg I.P. ó I.V. los días 1, 5 y 9 fue comparado con dosis idénticas de cisplatino. 1-OHP fue más activo en la leucemia L1210. Sobre el linfoma LGC, 1-OHP aumentó en forma significativa el ciclo vital, mientras que cisplatino fue inactivo. Sobre la leucemia AKR, ambas drogas fueron igualmente activas pero 1-OHP fue menos tóxica. Ambas drogas fueron inactivas sobre tumores sólidos murinos. Estos resultados fueron confirmados por estudios realizados en Japón. En la leucemia L1210 murina, 1-OHP evidenció un efecto prolongador de vida más prominente que cisplatino. Empleando un programa de tratamiento intermitente, los ratones curados fueron observados con dosis óptima. 1-OHP también fue efectiva contra una cantidad de tumores murinos, tales como leucemia 6388, melanoma B16, carcinoma Lewis pulmonar, adenocarcinomas colon 26 y colon 38, así como fibrosarcoma M5076 y fibrosarcoma M5076. 1-OHP inhibió tanto a síntesis ADN y ARN en células L1210 en alrededor del 50% mientras que la inhibición de la síntesis ADN sólo fue observada con cisplatino. Toxicidad: Toxicidad aguda: En la administración aguda en ratones y ratas, 1-OHP parece ser 4 a 2 veces menos tóxico que cisplatino. En perros Beagle después de infusiones I.V. individuales. La dosis letal es de 200 mg/m². No se observaron anormalidades específicas que podrían explicar la muerte de los animales. La observación de limitados focos de nefritis intersticial subaguda leve dieron un aspecto histológico bastante diferente de la clásica necrosis tubular aguda observada después de la inyección de cisplatino. Toxicidad subcrónica: 1.OHP ha sido administrado a perros después de un programa cercano al uso clínico esperado; 3 períodos de tratamientos de infusión I.V. durante 5 días, cada uno separado por un período de lavado por arrastre de 23 días. No se observaron cambios significativos en los parámetros clínicos, biológicos, hematológicos, anatómicos ni histológicos. Farmacocinética: Después de la perfusión de 2 horas a una dosis de 130 mg/m², el pico plasmático del platino total es de 5.1 = 3.8 mcg/ml/h y el área debajo de la curva es de 189 = 45 mcg/ml/h. Al final de la perfusión el 50% del platino se ha fijado a los eritrocitos y el otro 50% se encuentra en el plasma. Del platino plasmático, el 25% se encuentra en forma libre y el 75% ligado a las proteínas. Este índice de fijación proteica aumenta para estabilizarse alrededor del 95% hacia el quinto día posterior a la administración. La eliminación es bifásica, con una vida media promedio de 40 horas. Un máximo del 50% de la dosis administrada se elimina por la orina en 48 horas (el 55% de la dosis se elimina alrededor de los 6 días). La excreción fecal es muy pobre (5% de la dosis después de los 11 días). En caso de insuficiencia renal sólo el clearance del platino ultrafiltrable se presenta disminuido, sin aumentar, por lo tanto, la toxicidad del producto ni requerir una adaptación posológica. La eliminación del platino retenido en los eritrocitos es muy lenta. Al vigésimo segundo día el platino globular alcanza el 50% del índice del pico plasmático, mientras que la mayor parte del platino plasmático se ha eliminado totalmente. Durante el curso de los ciclos sucesivos no existe aumento significativo de los índices de platino plasmático total y ultracentrifugable; por el contrario, se observa una acumulación evidente y precoz del platino globular.

Conservar a temperatura inferior a 25ºC en su envase original.

No se administra junto con: Medicamentos o medios alcalinos, ya que en este caso el oxaliplatino se degrada (especialmente solución básica de 5-fluorouracilo, trometamol). Cloruros, como cloruro de sodio en todas las concentraciones. Agentes alcalinos como el trometamol. Materiales de inyección intravenosa que contengan aluminio.