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Comprimidos: Glicenex^® Duo 500/2.5: cada comprimido recubierto contiene: Metformina Clorhidrato 500 mg; Glibenclamida 2.5 mg; Excipientes: Croscarmelosa Sódica, Estearato de Magnesio, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Lactosa, Povidona, Opadry Standard, Sacarina Sódica, Vainillina, Opadry Clear. Glicenex^® Duo 500/5: cada comprimido recubierto contiene: Metformina Clorhidrato 500 mg; Glibenclamida 5 mg; Excipientes: Croscarmelosa Sódica, Estearato de Magnesio, Almidón de Maíz, Celulosa Microcristalina, Lactosa, Povidona, Opadry Standard, Sacarina Sódica, Vainillina, Azul Brillante, Opadray Clear.

Acción farmacológica: Glicenex^® Duo combina 2 agentes hipoglucemiantes orales, glibenclamida y metformina clorhidrato, fármacos con mecanismos de acción complementarios que permiten controlar adecuadamente la glucemia en pacientes con diabetes tipo II. La glibenclamida reduciría la glucemia en forma aguda al estimular la liberación de insulina por el páncreas, efecto relacionado con la actividad de células beta de los islotes pancreáticos. No obstante, el mecanismo mediante el cual la glibenclamida reduciría la glucemia durante la administración a largo plazo aún no se ha aclarado. En los efectos del fármaco también estarían involucradas acciones extra-pancreáticas. La metformina clorhidrato es un agente hipoglucemiante cuyo efecto es mejorar la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo II, disminuyendo los niveles de glucemia tanto basales como post-prandiales. Metformina clorhidrato disminuye la producción hepática de glucosa, su absorción intestinal e incrementa la sensibilidad a la insulina, aumentando el consumo periférico de glucosa y su utilización. Farmacocinética: Absorción y biodisponibilidad: estudios en pacientes normales demostraron que la glibenclamida se absorbe dentro de la primera hora, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 4 horas. La biodisponibilidad absoluta de 500 mg de metformina administrada en ayunas es de aproximadamente el 50-60%. Los alimentos disminuyen y retardan la absorción de metformina. Se ha demostrado una disminución de aproximadamente un 40% en la concentración máxima plasmática, una reducción del 25% del ABC y una demora de 35 minutos para alcanzar la concentración plasmática máxima luego de administrar 850 mg de metformina conjuntamente con alimentos en comparación con la administración de la misma dosis del fármaco en ayunas. Distribución: La glibenclamida se une extensamente a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazada por drogas ácidas como fenilbutazona o warfarina, determinando una disminución de su efecto hipoglucemiante. La metformina tiene una unión no significativa a las proteínas plasmáticas y se particiona en los eritrocitos. A las dosis clínicas usuales la metformina alcanza el estado estacionario en plasma a las 24-48 horas, con concentraciones de alrededor de 1 µg/ml. Metabolismo y eliminación: la disminución de la concentración plasmática de glibenclamida en sujetos sanos es bifásica, y su vida media es de 10 horas. El principal metabolito es el 4-trans-hidroxi derivado y el secundario el 3-cis-hidroxi derivado. Estos metabolitos no contribuyen en la producción del efecto hipoglucemiante y se excretan por bilis y orina, aproximadamente un 50% por cada vía. El clearance renal de metformina es aproximadamente 3.5 veces mayor que el clearance de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal ruta de eliminación del fármaco. Luego de su administración por vía oral el 90% de la droga absorbida se elimina por vía renal dentro de las 24 horas, con una vida media de aproximadamente 6.2 horas en plasma y de 17.6 horas en sangre.

Glicenex^® Duo está indicado en la terapia inicial de la diabetes tipo II (diabetes mellitus no Insulino dependiente) conjuntamente con la dieta y el ejercicio, en aquellos pacientes cuya glicemia no puede ser controlada en forma adecuada solo con dieta y ejercicio. Glicenex^® Duo está indicado como tratamiento de segunda línea, cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o con metformina no permiten lograr el control adecuado de la glucemia en pacientes con diabetes tipo II.

La dosificación de Glicenex^® Duo debe ser individualizada para cada paciente considerando la eficacia y tolerancia, pero sin superar la concentración máxima diaria recomendada de 20 mg de glibenclamida y 2 g de metformina clorhidrato. Los comprimidos recubiertos de Glicenex^® Duo deberán ser administrados inmediatamente antes de las comidas, iniciando el tratamiento con dosis bajas, aumentando luego las dosis en forma progresiva y escalonada para evitar episodios de hipoglucemia (generalmente relacionados con glibenclamida), reducir los efectos gastrointestinales (vinculados con metformina clorhidrato) y determinar la mínima dosis efectiva capaz de lograr un control adecuado de la glucemia. Durante el tratamiento inicial debe controlarse la glucemia para evaluar la respuesta y establecer la mínima dosis efectiva. Deberá determinarse la hemoglobina A1C (hemoglobina glicosilada) cada 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. Glicenex^® Duo como terapia inicial: Dosis inicial recomendada: 1 comprimido de Glicenex ^® Duo 1.25 mg/250 mg 1 ó 2 veces por día con las comidas. En los pacientes con diabetes tipo II cuya hiperglucemia no es controlada en forma satisfactoria con dieta y ejercicio, se recomienda 1 dosis inicial de 1 comprimido de Glicenex Duo de 1.25 mg/250 mg 1 vez por día con las comidas. En pacientes con niveles de hemoglobina glicosilada del 9% o glucemia plasmática en ayunas de 200 mg/dl, se recomienda una dosis inicial de 1 comprimido de Glicenex Duo 1.25 mg/250 mg 2 veces por día; por la mañana y por la tarde con las comidas. Se sugiere realizar los incrementos posológicos de 1.25 mg/250 mg por día con intervalos de 2 semanas hasta alcanzar una dosis útil para el control de la glucemia. Se recomienda no administrar Glicenex^® Duo en la concentración 5 mg/500 mg en la terapia inicial para evitar episodios de hipoglucemia. Glicenex Duo como terapia de segunda línea: Dosis de inicio recomendada: Glicenex^® Duo 2.5 mg/500 mg o Glicenex Duo 5 mg/500 mg, 2 veces por día, con las comidas. En aquellos pacientes que no presentan respuestas satisfactorias con glibenclamida sola o con metformina sola, la dosis diaria inicial recomendada de Glicenex Duo es de 2.5 mg/500 mg o 5 mg/500 mg, 2 veces por día, a la mañana y a la tarde, con las comidas. En estos pacientes, para evitar episodios de hipoglucemia, no deben superarse las dosis diarias previas de glibenclamida y metformina. Incrementar la dosis diaria en 5 mg/500 mg hasta alcanzar la dosis mínima capaz de mantener un adecuado control de la glucemia o hasta alcanzar una dosis diaria máxima de glibenclamida 20 mg/metformina 2 g por día. En aquellos pacientes previamente tratados con glibenclamida (u otra sulfonilurea) más metformina que cambien a Glicenex^® Duo, la dosis inicial de la asociación no deberá superar las dosis diarias de los fármacos previamente administrados por separado.

Episodios de hipoglucemia: en los estudios clínicos controlados con la asociación metformina/glibenclamida no se han producido episodios de hipoglucemia cuya severidad requiriera la intervención médica y/o el manejo farmacológico; todos los episodios fueron manejados por los pacientes. La frecuencia de síntomas hipoglucémicos en pacientes tratados con metformina/glibenclamida 1.25 mg/250 mg fue mayor en pacientes con una HbA1c basal < 7%, menor en aquéllos con una HbA1c basal entre 7 y 8% y resultó ser comparable a placebo y a metformina en pacientes con una HbA1c basal > 8%. Los pacientes con una HbA1c basal entre 8% y 11% tratados con metformina/glibenclamida 2.5 mg/500 mg como terapia inicial, presentaron una frecuencia de síntomas hipoglucémicos de 30-35%. Como tratamiento de segunda línea en pacientes mal controlados con una sulfonilurea en monoterapia, los síntomas de hipoglucemia aparecieron en alrededor del 6,8% de los pacientes tratados con metformina/glibenclamida. Molestias gastrointestinales: en los ensayos clínicos con la asociación metformina/glibenclamida las manifestaciones gastrointestinales fueron los síntomas más comunes clínicos siendo más frecuentes con las dosis más altas de la asociación. En ensayos clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes discontinuaron el uso de metformina/glibenclamida por efectos adversos gastrointestinales.

Glicenex^® Duo está contraindicado en pacientes con: deterioro de la función renal vinculado con colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia. Insuficiencia cardíaca congestiva (que requiera tratamiento farmacológico). Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de la formulación. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. (En el manejo de la cetoacidosis diabética debe administrarse insulina). Patología aguda con riesgo de alteración de la función renal: deshidratación (diarrea, vómitos), fiebre, estados infecciosos y/o hipóxicos graves (septicemia, shock, infección urinaria, neumopatía). Estudios que requieran el uso de contraste iodado: deberá ser interrumpido el tratamiento con metformina 48 horas antes del mismo y reiniciado 48 horas después. Insuficiencia hepática. Intoxicación alcohólica. Período pre y post-quirúrgico.

Acidosis láctica vinculada con metformina clorhidrato: una complicación metabólica poco frecuente pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina es la acidosis láctica. Cuando ocurre, resulta fatal en aproximadamente el 50% de los casos. Esta complicación también puede ocurrir en asociación con hipoperfusión tisular e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles sanguíneos elevados de lactato (> 5 mmol/l), descenso del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con un intervalo aniónico elevado y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina está vinculada como causa de la acidosis láctica, suelen detectarse niveles plasmáticos de metformina > 5 mcg/ml. La incidencia de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina es muy baja. Los casos registrados se observaron principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal y complicaciones médicas y/o quirúrgicas y tratados con varios fármacos. También tienen un riesgo incrementado de sufrir acidosis láctica los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, en especial los que requieren tratamiento farmacológico, los que presentan insuficiencia cardíaca congestiva inestable o aguda y están en riesgo de sufrir hipoperfusión e hipoxemia. El riesgo de acidosis láctica incrementa con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Una manera simple de disminuir el riesgo de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina es monitoreando en forma regular la función renal y administrando la dosis mínima efectiva de metformina. El tratamiento con Glicenex^® Duo no debe iniciarse en pacientes mayores de 80 años con función renal reducida, ya que estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Se recomienda suspender inmediatamente el tratamiento con Glicenex^® Duo en presencia de hipoxemia, deshidratación o sepsis, y en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Debe advertirse a los pacientes que el consumo excesivo de alcohol, en forma aguda o crónica, mientras reciben Glicenex^® Duo es riesgoso, ya que el alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, es recomendable discontinuar temporariamente la administración de Glicenex^® Duo antes de un estudio que requiera la administración de contraste iodado I.V. o de un procedimiento quirúrgico. La instalación de la acidosis láctica a menudo es sutil y se asocia con síntomas no específicos, como malestar, síntomas respiratorios, mialgias, somnolencia y molestias abdominales. Otros síntomas incluyen hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes cuando la acidosis es más marcada. En presencia de estos síntomas la administración de Glicenex^® Duo debiera suspenderse hasta aclarar el diagnóstico. Los niveles plasmáticos de lactato venoso en ayunas sobre el límite superior normal, pero inferiores a 5 mmol/l en pacientes tratados con Glicenex^® Duo no necesariamente indican acidosis láctica inminente y puede explicarse mediante otros mecanismos, como diabetes mal controlada, obesidad o exceso de actividad física. En cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia) se debería sospechar de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica que requiere la hospitalización del paciente, la suspensión del tratamiento con Glicenex^® Duo y la inmediata adopción de medidas generales de soporte. La metformina clorhidrato es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml/min. en buenas condiciones hemodinámicas) por lo tanto se recomienda la hemodiálisis inmediata que frecuentemente logra la reversión de los síntomas y la recuperación del paciente.

Al iniciar el tratamiento con Glicenex^® Duo los pacientes deberán ser informados sobre los riesgos y beneficios de esta terapia, y destacar la importancia de la dieta, del ejercicio y de realizar los controles de laboratorio. También es importante que los pacientes conozcan el riesgo de la acidosis láctica y sepan reconocer en forma temprana sus síntomas. Generales: Hipoglucemia: el riesgo de hipoglucemia es mayor si la dieta que cumple el paciente es deficiente en calorías, si realiza ejercicio intenso, recibe otros hipoglucemiantes o consume alcohol. En pacientes con insuficiencia hepática o renal pueden aumentar tanto los niveles de glibenclamida como de metformina. La insuficiencia hepática puede reducir la capacidad gluconeogénica y producir hipoglucemia. Son particularmente sensibles a los efectos de la hipoglucemia los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos, con insuficiencia adrenal o hipofisaria, o intoxicación por alcohol. En pacientes ancianos o tratados con agentes ß bloqueantes la hipoglucemia puede ser difícil de detectar. Insuficiencia hepática: no se realizaron estudios farmacocinéticos con estos fármacos. Insuficiencia renal: no hay información disponible acerca de la farmacocinética de estos fármacos. En los pacientes con deterioro de la función renal aumenta la vida media plasmática de la metformina. Ancianos: No se cuenta con información sobre la farmacocinética de la glibenclamida en ancianos. En este grupo etario existen cambios en la farmacocinética de la metformina relacionados con un cambio en la función renal. No se recomienda iniciar tratamientos con metformina en paciente mayores de 80 años sin asegurarse antes que los valores del clearance de creatinina sean normales y la función renal no esté disminuida. Niños: no se han establecido la seguridad y la eficacia en niños. Embarazo: no se recomienda la administración de Glicenex^® Duo en caso de embarazo a menos que sea claramente necesario. Lactancia: considerando los riesgos de una potencial hipoglucemia en el lactante debe tomarse la decisión de discontinuar la lactancia o la ingesta de Glicenex^® Duo, teniendo en cuenta la importancia de la administración del fármaco para la madre. Si al discontinuar el tratamiento con Glicenex^® Duo no logra controlarse adecuadamente la glucemia sóolo con la dieta, considerar el uso de insulina. Precauciones relacionadas con la administración de metformina: Monitoreo de la función renal: la metformina se excreta principalmente por riñón y el riesgo de su acumulación y de acidosis láctica incrementan con el grado de disfunción renal. Aquellos pacientes cuyos niveles de clearance de creatinina sean superiores a los normales para su edad no deben recibir Glicenex^® Duo. Antes del inicio del tratamiento con Glicenex^® Duo debe ser estudiada la función renal y, luego 1 vez por año, como mínimo. Cuando se detecta 1 alteración en la función renal antes de iniciar el tratamiento, los monitoreos deberán efectuarse más de 1 vez por año y Glicenex^® Duo debe ser discontinuado si empeora. Se recomienda tener cautela al administrar en forma concomitante otros fármacos que puedan alterar la función renal o la disponibilidad de metformina, por ejemplo, drogas catiónicas que son eliminadas por secreción renal. Pacientes ancianos: en este grupo de pacientes deberá establecerse la dosis mínima de Glicenex^® Duo adecuada para el control de la glucemia y el monitoreo de la función renal en forma regular. Estudios radiológicos que requieren la administración iv de contraste iodado: En pacientes tratados con metformina los estudios radiológicos con contraste iodado (por ej.: urograma excretor intravenoso, colangiografía I.V., angiografía y tomografías computarizadas con contraste intravascular) pueden producir alteraciones agudas de la función renal y asociarse con acidosis láctica. Se recomienda discontinuar temporalmente el tratamiento con Glicenex^® Duo y reiniciarlo cuando la función renal se haya normalizado. Hipoxia: Considerando que diferentes condiciones asociadas a hipoxemia (como insuficiencia cardíaca aguda, colapso cardiovascular, infarto agudo de miocardio) pueden asociarse con acidosis láctica y azoemia pre-renal, se recomienda suspender el tratamiento con Glicenex^® Duo en caso de detectar alguno de estos eventos. Intervenciones quirúrgicas: Glicenex^® Duo debe ser suspendido temporalmente cuando el paciente sea sometido a algún procedimiento quirúrgico (excepto cirugías menores que no requieran ayuno ni restricción de líquidos) y no debe ser reiniciado hasta que el paciente se alimente en forma normal y se evalúe la función renal. Ingesta de alcohol: el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Durante el tratamiento con Glicenex^® Duo, la ingesta excesiva crónica o aguda de alcohol puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Alteraciones de la función hepática: ciertas alteraciones de la función hepática han sido relacionadas con casos de acidosis láctica. En consecuencia, Glicenex^® Duo no debe ser utilizado en pacientes con evidencias clínicas o datos de laboratorio sugestivos de disfunción hepática. Nivel de vitamina B12: se sugiere controlar los parámetros hematológicos ya que se ha observado en aproximadamente el 7% de los pacientes una disminución de los niveles de vitamina B12 sin manifestaciones clínicas. Cambios clínicos en pacientes con diabetes tipo II previamente controlados: si un paciente con diabetes tipo II previamente bien controlado con metformina desarrolla alteraciones de laboratorio o alguna enfermedad clínica, debe ser evaluado para descartar cetoacidosis o acidosis láctica. El monitoreo debe incluir: electrolitos séricos, glucemia, pH, lactato, piruvato y niveles de metformina. En caso de acidosis, interrumpir el tratamiento con Glicenex^® Duo y corregir la descompensación.

Vinculadas con la administración de Glicenex^® Duo: tiazidas y otros diuréticos, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotinico, drogas simpaticomiméticas, corticosteroides, bloqueantes de canales de calcio e isoniazida tienden a producir hiperglucemia. Si se administra alguno de estos fármacos a pacientes que están recibiendo Glicenex^® Duo deberá ser controlada la glucemia. Si alguno de estos fármacos se suspende descartar una posible hipoglucemia. La unión de la metformina a las proteínas plasmáticas es pobre y es poco afectada por salicilatos, sulfonamidas, cloramfenicol, y probenecid cuando se compara con glibenclamida, que presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas. Danazol: presenta un efecto hiperglucemiante, siendo recomendable evitar su asociación con Glicenex^® Duo. En caso no de poder evitar su administración concomitante, el paciente debe controlar su glucosuria con mayor frecuencia. Eventualmente adaptar la posología de Glicenex^® Duo mientras se administren conjuntamente estos fármacos. Clorpromazina: presenta a dosis elevadas (100 mg/día) un efecto hiperglucemiante por disminuir la liberación de insulina. Se recomienda efectuar controles frecuentes de glucemia y glucosuria durante la coadministración de los fármacos. Eventualmente ajustar la posología de Glicenex^® Duo mientras se administre conjuntamente con el neuroléptico. Agonistas beta: estos fármacos tienen efecto hiperglucemiante, siendo recomendable la vigilancia de la glucemia y glucosuria.Vinculadas con la glibenclamida: Ciprofloxacina: la administración concomitante puede potenciar el efecto hipoglucemiante de la glibenclamida. Se desconoce el mecanismo de esta interacción. Miconazol: la interacción entre el miconazol y los fármacos hipoglucemiantes puede resultar en una severa hipoglucemia. El mecanismo de esta interacción no se conoce. Vinculadas con la metformina: Furosemida: la coadministración de furosemida y metformina modifica los parámetros farmacocinéticos de ambos fármacos. La furosemida incrementa los niveles de metformina en sangre, aumenta la Cmáx un 22% y el ABC un 15%, sin modificar el clearance renal. Nifedipina: La administración concomitante de ambos fármacos produce un aumento en la Cmáx y del ABC de la metformina de un 20 y 9%, respectivamente y una disminución de la excreción renal. La nifedipina parece aumentar la absorción de la metformina, mientras que la metformina tiene poco efecto sobre la nifedipina. Drogas catiónicas (amiloride, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtireno, trimetoprima o vancomicina): estas drogas al ser eliminadas por secreción tubular teóricamente compiten con la metformina por el sistema común de transporte tubular. Cimetidina: la administración concomitante aumenta en un 60% el pico de concentración máxima de metformina en plasma y en sangre, e incrementa en un 40% del ABC de metformina en plasma y en sangre. La administración de metformina no modifica los parámetros farmacocinéticos de la cimetidina. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: Glibenclamida: En estudios realizados en ratas administrando dosis superiores a 300 mg/kg/día (aproximadamente 145 veces mayor que la dosis recomendada en humanos) durante 18 meses no se evidenciaron efectos carcinogénicos. El test de Ames no demostró potencial mutagénico. Metformina: mediante ensayos a largo plazo en ratas (104 semanas) y en ratones (91 semanas) la administración de dosis de 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, no se revelaron efectos carcinogénicos, ni potenciales efectos tumorogénicos. Sin embargo se registró un aumento de la incidencia de pólipos de estroma uterino en ratas tratadas con dosis de 900 mg/kg/día. Los tests in vitro no demostraron potencial mutagénico. La fertilidad, tanto en machos como en hembras, no sufrió alteraciones tras la administración de altas dosis de metformina (600 mg/kg/día).

Glibenclamida: la sobredosis con sulfonilureas puede producir hipoglucemia y el tratamiento de sus síntomas, siempre y cuando no exista pérdida de conciencia ni complicaciones neurológicas, debe ser manejado ajustando la dosis de Glicenex^® Duo y administrando glucosa oral. En cambio, las hipoglucemias severas asociadas con signos neurológicos y deterioro del sensorio o coma, requieren hospitalización inmediata. Ante la sospecha o la instalación de un coma hipoglucémico administrar por vía endovenosa una solución de glucosa al 50% y a continuación una infusión continua de una solución glucosada al 10%. El control de los pacientes deberá prolongarse por lo menos durante 24 - 48 horas después de la aparente recuperación clínica. Metformina clorhidrato: a pesar de haberse registrado casos de acidosis láctica con ingestas de hasta 85 g de metformina clorhidrato no se ha manifestado episodios de hipoglucemia. En condiciones hemodinámicas normales, con un clearance de hasta 170 ml/min, la metformina es dializable. La hemodiálisis puede resultar de utilidad para remover la droga acumulada en pacientes en los que se sospecha una sobredosis con metformina. Se recomienda no utilizar soluciones de diálisis que contengan lactato.

Envase conteniendo 30 comprimidos.