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Cada inhalación única de Relvar Ellipta proporciona una dosis liberada de 184/22 microgramos de Fluticasona Furoato/Vilanterol (como trifenatato). Esto corresponde a una dosis predispensada conteniendo 200/25 microgramos de Fluticasona Furoato/Vilanterol. Lista de excipientes: Lactosa Monohidrato (la cual contiene Proteína de la Leche) (12.5 mg de Lactosa Monohidrato por blíster), Estearato de Magnesio.

Asma: Relvar Ellipta 92/22 está indicado para el tratamiento regular del asma en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores, cuando la administración de una combinación (un agonista β2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea apropiada: Pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y agonistas β2 inhalados de acción corta, administrados «a demanda»; pacientes adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 inhalados de acción prolongada. EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica): Relvar Ellipta 92/22 está indicado para el tratamiento sintomático de adultos con EPOC, con un VEFEF1 <70 % del normal (postbroncodilatador) y una historia clínica de exacerbaciones a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora.

Asma: Los pacientes con asma deben recibir la concentración de Relvar Ellipta que contenga la dosis apropiada de fluticasona furoato (FF) de acuerdo a la gravedad de su enfermedad. Los prescriptores deben saber que, en los pacientes con asma, una dosis diaria de 100 microgramos de fluticasona furoato (FF), es aproximadamente equivalente a 250 microgramos de propionato de fluticasona (PF), 2 veces al día, mientras que 200 microgramos de FF, 1 vez al día, es aproximadamente equivalente a 500 microgramos de PF, 2 veces al día. Adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores: En adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que requieran una dosis de baja a intermedia de corticosteroide inhalado en combinación con un agonista β2 de acción prolongada se debe considerar una dosis de inicio de Relvar Ellipta 92/22. Si los pacientes no están adecuadamente controlados con Relvar Ellipta 92/22, se puede aumentar la dosis a 184/22 microgramos, lo que puede proporcionar una mejora adicional en el control del asma. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un médico, de manera que la concentración de fluticasona furoato/vilanterol que reciban siga siendo la óptima y solo se modifique a criterio médico. Se debe ajustar la dosis de forma que se administre la dosis más baja que mantenga un control eficaz de los síntomas. En adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores que requieran una dosis más alta de corticosteroide inhalado en combinación con un agonista β2 de acción prolongada, se debe considerar la dosis de Relvar Ellipta 184/22 microgramos. Los pacientes normalmente experimentan una mejora de la función pulmonar en los 15 minutos tras la inhalación de Relvar Ellipta. Sin embargo, se debe informar al paciente que es necesario el uso regular diario para mantener el control de los síntomas del asma y que debe continuar usándolo aun cuando no tenga síntomas. Si aparecen síntomas en los períodos entre dosis, se debe usar un agonista β2 inhalado de acción corta para un alivio inmediato. La dosis máxima recomendada de Relvar Ellipta es de 184/22 microgramos, 1 vez al día. Niños menores de 12 años de edad: No se han establecido la seguridad y la eficacia de Relvar Ellipta en niños menores de 12 años de edad para la indicación en asma. No hay datos disponibles. EPOC: Adultos de 18 años de edad y mayores: 1 inhalación de Relvar Ellipta 92/22, 1 vez al día. Relvar Ellipta 184/22 microgramos no está indicado para pacientes con EPOC. No hay un beneficio adicional con la dosis de 184/22 microgramos en comparación con la dosis de 92/22 microgramos y hay un posible aumento en el riesgo de desarrollar neumonía y de reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides. Los pacientes normalmente experimentan una mejora de la función pulmonar en los 16-17 minutos tras la inhalación de Relvar Ellipta. Población pediátrica: No hay un uso relevante de Relvar Ellipta en la población pediátrica para la indicación de EPOC. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (>65 años): No se requiere ajuste de dosis en esta población. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en esta población. Insuficiencia hepática: En estudios con sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa se observó un aumento en la exposición sistémica a fluticasona furoato (ambos Cmáx y AUC). Se debe tener precaución cuando se prescriben dosis a pacientes con insuficiencia hepática, ya que pueden tener un mayor riesgo de reacciones adversas sistémicas asociadas con los corticosteroides. La dosis máxima para pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa es de 92/22 microgramos. Forma de administración: Relvar Ellipta se administra solo por vía inhalatoria. Debe administrarse a la misma hora del día, cada día. La decisión final sobre si la administración debe ser por la mañana o por la noche se deja a elección del médico. Si se olvida una dosis, la siguiente dosis debe administrarse al día siguiente a la hora habitual. Si se conserva en refrigerador, se debe dejar que el inhalador vuelva a temperatura ambiente durante por lo menos 1 hora antes de utilizarlo. Cuando el inhalador se utiliza por primera vez, no es necesario comprobar que funciona correctamente, ni prepararlo de ninguna forma especial para su uso. Se deben seguir las instrucciones de uso paso a paso. El inhalador Ellipta está envasado en una bandeja que contiene una bolsa desecante para reducir la humedad. La bolsa de desecante se debe tirar y no se debe abrir, ingerir o inhalar. Se debe advertir al paciente de que no abra la bandeja hasta que esté preparado para inhalar la dosis. Cuando se saca el inhalador de la bandeja, estará en la posición «cerrado». La fecha de «desechar el», debe escribirse en el espacio designado para ello en la etiqueta del inhalador. La fecha de «desechar el» es de 6 semanas desde la fecha de apertura de la bandeja. Después de esta fecha, el inhalador debe desecharse. La bandeja se puede desechar después de la primera apertura. Tras la inhalación, los pacientes deben enjuagarse la boca con agua sin tragarla.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Empeoramiento de la enfermedad: La fluticasona furoato/vilanterol no se debe utilizar para tratar los síntomas agudos del asma o una exacerbación aguda en la EPOC, para lo que se requiere un broncodilatador de acción corta. El aumento de empleo de broncodilatadores de acción corta para aliviar los síntomas indica un empeoramiento en el control y los pacientes deben ser examinados por un médico. Los pacientes no deben interrumpir el tratamiento con fluticasona furoato/vilanterol en asma o EPOC, sin la supervisión de un médico ya que los síntomas pueden reaparecer tras interrumpir el tratamiento. Durante el tratamiento con fluticasona furoato/vilanterol pueden producirse efectos adversos relacionados con el asma y exacerbaciones de la enfermedad. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento, pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con Relvar Ellipta. Broncoespasmo paradójico: Tras la administración de la dosis, puede aparecer broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato en las sibilancias. Se debe de tratar inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta. Se debe interrumpir el tratamiento con Relvar Ellipta inmediatamente, evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo si es necesario. Efectos cardiovasculares: Con el uso de medicamentos simpaticomiméticos, incluido Relvar Ellipta, se pueden observar efectos cardiovasculares como arritmias cardíacas, por ejemplo, taquicardia supraventricular y extrasístoles. En un estudio controlado con placebo en pacientes con EPOC moderada y con antecedentes o riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, no se observó un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes que recibieron fluticasona furoato/vilanterol comparado con placebo. Sin embargo, fluticasona furoato/vilanterol se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave o anomalías en el ritmo cardíaco, tirotoxicosis, hipopotasemia no corregida o pacientes con predisposición a niveles séricos de potasio bajos. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa, se debe usar la dosis de 92/22 microgramos y se debe controlar a los pacientes por las reacciones adversas sistémicas debidas a los corticosteroides. Efectos sistémicos de los corticosteroides: Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos períodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con el uso de corticosteroides administrados por vía oral. Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, cataratas y glaucoma y más raramente, una serie de efectos psicológicos o del comportamiento que incluyen hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños). Fluticasona furoato/vilanterol se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar o en pacientes con infecciones crónicas o no tratadas. Alteraciones visuales: Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe consultar con un oftalmólogo para que evalúe las posibles causas, que pueden ser cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC), que se ha notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos. Hiperglicemia: Se han notificado casos de aumento de los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos, lo cual debe tenerse en cuenta cuando se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Neumonía en pacientes con EPOC: Se ha observado un aumento de la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticosteroides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios. No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intraclase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados. Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC. Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave. Neumonía en pacientes con asma: La incidencia de neumonía en pacientes con asma fue frecuente con la dosis más alta. La incidencia de neumonía en pacientes con asma que utilizaban la dosis de 184/22 microgramos de fluticasona furoato/vilanterol fue numéricamente mayor, en comparación con los que recibían la dosis de 92/22 microgramos de fluticasona furoato/vilanterol o placebo. No se identificaron factores de riesgo. Excipientes: Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento.

Resumen del perfil de seguridad: Los resultados de ensayos clínicos amplios en asma y en EPOC fueron utilizados para determinar la frecuencia de las reacciones adversas asociadas a fluticasona furoato/vilanterol. En el programa de desarrollo clínico en asma fueron incluidos un total de 7034 pacientes en una evaluación integrada de reacciones adversas. En el programa de desarrollo clínico en EPOC se incluyeron un total de 6237 sujetos en una evaluación integrada de reacciones adversas. Las reacciones adversas de fluticasona furoato y vilanterol notificadas con más frecuencia fueron cefalea y nasofaringitis. A excepción de la neumonía y las fracturas, el perfil de seguridad fue similar en pacientes con asma y EPOC. Durante los ensayos clínicos, la neumonía y las fracturas se observaron con mayor frecuencia en pacientes con EPOC. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se enumeran clasificadas por órganos y frecuencia. Para la clasificación de frecuencias se ha utilizado el siguiente convenio: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad. Ver Tabla Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Neumonía: En un análisis integrado de 2 estudios replicados de 1 año de duración, en pacientes con EPOC de moderada a grave (el promedio del VEFEF1 postbroncodilatador en la selección fue del 45 %, desviación estándar (SD) 13 %), con una exacerbación en el año anterior (n=3255), el número de casos de neumonía por 1000 pacientes/año fue 97.9 con FF/VI 184/22, 85.7 en el grupo FF/VI 92/22 y 42.3 en el grupo VI 22. En el caso de neumonía severa, el número de casos correspondiente por 1000 pacientes/año fueron 33.6; 35.5 y 7.6 respectivamente, mientras que los casos de neumonía grave por 1000 pacientes/año fueron 35.1 para FF/VI 184/22, 42.9 con FF/VI 92/22, 12.1 con VI 22. Por último, los casos de neumonía con desenlace mortal (ajustados por exposición) fueron 8.8 para FF/VI 184/22 frente a 1.5 para FF/VI 92/22 y 0 para VI 22. En un estudio controlado con placebo (SUMMIT) en pacientes con EPOC moderada (el porcentaje medio del VEFEF1 postbroncodilatador en la selección fue del 60 %, SD 6 %), y antecedentes, o un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, la incidencia de neumonía con FF/VI, FF, VI y placebo fue: reacciones adversas (6 %, 5 %, 4 %, 5 %); reacciones adversas severas (3 %, 4 %, 3 %, 3 %); muertes por neumonía adjudicadas al tratamiento (0.3 %, 0.2 %, 0.1 %, 0.2 %); las tasas ajustadas por exposición (por cada 1000 tratamientos/año) fueron: reacciones adversas (39.5; 42.4; 27.7; 38.4); eventos adversos severos (22.4; 25.1; 16.4; 22.2); muertes por neumonía adjudicadas al tratamiento (1.8; 1.5; 0.9; 1.4), respectivamente. En un análisis integrado de 11 estudios en asma (7034 pacientes), la incidencia de neumonía por 1000 pacientes/año fue 18.4 para FF/VI 184/22 frente a 9.6 para FF/VI 92/22 y 8.0 en el grupo placebo. Fracturas: En 2 estudios replicados de 12 meses de duración, en el que participaron un total de 3255 pacientes con EPOC, la incidencia de fracturas óseas fue baja de forma global en todos los grupos de tratamiento, con una incidencia mayor en todos los grupos con Relvar Ellipta (2 %), en comparación con el grupo vilanterol 22 microgramos (<1 %). Aunque hubo más fracturas en los grupos de tratamiento con Relvar Ellipta en comparación con el grupo vilanterol 22 microgramos, las fracturas típicamente asociadas al uso de corticosteroides (por ejemplo, compresión espinal/fracturas vertebrales toracolumbares, fracturas de cadera y acetabulares) se produjeron en <1 % en los brazos de tratamiento con Relvar Ellipta y vilanterol. Para el estudio SUMMIT, la incidencia de todos los eventos de fractura con FF/VI, FF, VI y placebo fue del 2 % en cada grupo; las fracturas asociadas normalmente con el uso de CSI (por sus siglas en inglés ICS) fueron inferiores al 1 % en cada grupo. Las tasas ajustadas por exposición (por cada 1000 tratamientos año) para todos los eventos de fractura fueron de 13.6; 12.8; 13.2; 11.5 respectivamente; para las fracturas comúnmente asociadas con el uso de ICS fueron de 3.4; 3.9; 2.4; 2.1 respectivamente. En un análisis integrado de 11 estudios en asma (7034 pacientes), la incidencia de fracturas fue <1 % y normalmente se asociaban con traumatismos. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a exposiciones que no son relevantes clínicamente. No hay datos o estos son limitados relativos al uso de fluticasona furoato y vilanterol trifenatato en mujeres embarazadas. Solo se debe considerar la administración de fluticasona furoato/vilanterol en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto. Lactancia: No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de fluticasona furoato o vilanterol trifenatato y/o sus metabolitos en la leche materna. Sin embargo, otros corticosteroides y β2 agonistas fueron detectados en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con fluticasona furoato/vilanterol tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: No hay datos de fertilidad en humanos. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos de fluticasona furoato/vilanterol trifenatato sobre la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de fluticasona furoato o vilanterol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Las interacciones clínicamente significativas mediadas por fluticasona furoato/vilanterol a las dosis clínicas se consideran poco probables, debido a las bajas concentraciones plasmáticas que se alcanzan tras la inhalación de la dosis. Interacción con betabloqueantes: Los bloqueantes β2-adrenérgicos pueden disminuir o antagonizar el efecto de los agonistas β2-adrenérgicos. Se debe evitar el uso concomitante de bloqueantes β2-adrenérgicos no selectivos y selectivos a menos que existan razones de peso para su uso. Interacción con inhibidores del CYP3A4: Fluticasona furoato y vilanterol sufren ambos un rápido aclaramiento debido a un intenso metabolismo de primer paso mediado por la enzima hepática CYP3A4. Se recomienda tener precaución cuando se administra este medicamento junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, medicamentos que contienen cobicistat), ya que es posible un aumento en la exposición sistémica tanto de fluticasona furoato como de vilanterol. Se debe evitar la administración conjunta, a menos que el beneficio supere al riesgo aumentado de reacciones adversas sistémicas relacionadas con los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes han de estar sometidos a seguimiento para comprobar las reacciones adversas sistémicas de los corticosteroides. Se realizó un estudio de interacción con CYP3A4 a dosis repetidas en sujetos sanos, con la combinación fluticasona furoato/vilanterol (184/22 microgramos) y ketoconazol (400 mg), potente inhibidor del CYP3A4. La administración concomitante aumentó la media del AUC_(0-24) y C_máx de fluticasona furoato en un 36 % y 33 %, respectivamente. El aumento de la exposición de fluticasona furoato se asoció con una reducción del 27 % en la media ponderada entre 0-24 horas del cortisol sérico. La administración concomitante aumentó la media del AUC_(0-t) y C_máx de vilanterol en un 65 % y 22 %, respectivamente. El aumento de la exposición de vilanterol no se asoció con un aumento de los efectos sistémicos relacionados con los agonistas β2 como el ritmo cardíaco, los niveles de potasio en sangre o el intervalo QTcF. Interacción con inhibidores de la glicoproteína-P: Fluticasona furoato y vilanterol son ambos sustratos de la glicoproteína-P (P-gp). En un estudio clínico farmacológico realizado en sujetos sanos a los que se administró conjuntamente vilanterol y verapamilo, potente inhibidor de la P-gp e inhibidor moderado del CYP3A4, no se observó ningún efecto significativo en la farmacocinética de vilanterol. No se han realizado estudios clínicos farmacológicos con un inhibidor específico P-gp y fluticasona furoato. Medicamentos simpaticomiméticos: La administración concomitante con otros medicamentos simpaticomiméticos (en monoterapia o como parte de una combinación) pueden potenciar las reacciones adversas de fluticasona furoato/vilanterol. Relvar Ellipta no debe utilizarse en combinación con otros agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada o medicamentos que contengan agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada. Población pediátrica: Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.

Síntomas y signos: Una sobredosis de fluticasona furoato/vilanterol puede producir signos y síntomas debido a la acción de los componentes por separado, incluyendo aquellos que se observan con una sobredosis de otros β2-agonistas y en consistencia con los efectos de clase conocidos de los corticosteroides inhalados. Tratamiento: No hay un tratamiento específico para la sobredosis con fluticasona furoato/vilanterol. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir el tratamiento de soporte necesario y un seguimiento apropiado. Solo se debe considerar la administración de betabloqueantes cardioselectivos cuando se produzcan efectos clínicamente relevantes debidos a una sobredosis grave de vilanterol y que no respondan a las medidas de soporte. Los betabloqueantes cardioselectivos se deben usar con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Para un manejo adicional se deben seguir las recomendaciones clínicas indicadas o las recomendaciones del centro nacional de toxicología, si estuvieran disponibles.

Naturaleza y contenido del envase: El inhalador de plástico Ellipta consiste de un cuerpo color gris claro, con boquilla y cubierta de color azul, y un contador de dosis, empacados en una bandeja laminada que contiene una bolsa con desecante. La bandeja se sella con una cubierta laminada desprendible. El inhalador contiene 2 tiras de 14 o 30 alvéolos distribuidos de forma regular, y cada uno contiene un polvo blanco.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Agentes para las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con corticosteroides u otros agentes, excepto anticolinérgicos, código ATC: R03AK10. Mecanismo de acción: Fluticasona furoato y vilanterol son dos tipos de medicamentos (un corticosteroide sintético y un agonista selectivo del receptor β2 de acción prolongada). Efectos farmacodinámicos: Fluticasona furoato: Fluticasona furoato es un corticosteroide sintético trifluorinado con una potente actividad antiinflamatoria. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual fluticasona furoato actúa sobre los síntomas del asma y EPOC. Los corticosteroides han demostrado tener una amplia variedad de acciones sobre diversos tipos celulares (por ejemplo, eosinófilos, macrófagos, linfocitos) y mediadores (por ejemplo, citoquinas y quimioquinas involucradas en la inflamación). Vilanterol trifenatato: Vilanterol trifenatato es un agonista selectivo ß2-adrenérgico de acción prolongada (LABA). El efecto farmacológico de las sustancias activas agonistas ß2-adrenérgicas, incluida vilanterol trifenatato, son al menos en parte atribuibles a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la transformación de la adenosín trifosfato (ATP) a la adenosín monofosfato-3',5' cíclico (AMP cíclico). El aumento en los niveles del AMP cíclico produce la relajación del músculo liso bronquial y la inhibición de la liberación de mediadores de la hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente de los mastocitos. Se producen interacciones moleculares entre los corticosteroides y LABA, por las que los esteroides activan el gen del receptor β2 aumentando el número de receptores y la sensibilidad, y los LABA preparan al receptor glucocorticoide para la activación dependiente de esteroides y aumentan la translocación nuclear celular. Estas interacciones sinérgicas se reflejan en un aumento de la actividad antiinflamatoria, que se ha demostrado in vitro e in vivo en una variedad de células inflamatorias relevantes para la fisiopatología del asma y EPOC. En células mononucleares de sangre periférica de sujetos con EPOC, se observó un mayor efecto antiinflamatorio en presencia de la combinación con fluticasona furoato/vilanterol comparado con fluticasona furoato en monoterapia a concentraciones alcanzadas con dosis clínicas. El potencial efecto antiinflamatorio del componente LABA fue similar al obtenido con otras combinaciones ICS/LABA. Eficacia clínica y seguridad: Asma: Tres estudios fase III aleatorizados, doble ciego (HZA106827, HZA106829 y HZA106837) de diferente duración evaluaron la seguridad y eficacia de fluticasona furoato/vilanterol en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente. Todos los sujetos estaban utilizando ICS (corticosteroides inhalados) con o sin LABA, durante al menos 12 semanas antes de la visita 1. En el estudio HZA106837 todos los pacientes tuvieron al menos una exacerbación que requirió tratamiento con corticosteroides orales en el año anterior a la visita 1. HZA106827 tuvo una duración de 12 semanas y evaluó la eficacia de fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos (n=201) y FF 92 microgramos (n=205) en comparación con placebo (n=203), todos ellos administrados 1 vez al día. HZA106829 tuvo una duración de 24 semanas y evaluó la eficacia de fluticasona furoato/vilanterol 184/22 microgramos (n=197) y FF 184 microgramos (n=194) ambos administrados 1 vez al día, en comparación con 500 microgramos de PF, 2 veces al día (n=195). En HZA106827/HZA106829, las variables coprimarias de eficacia fueron el cambio respecto a los valores basales en la visita clínica del VEF1 predosis (prebroncodilatador y predosis), al final del período de tratamiento en todos los sujetos, y la media ponderada de los valores seriados del VEF1 durante 0 a 24 horas después de la administración de la dosis, calculado en un subconjunto de los sujetos al final del período de tratamiento. El cambio respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate durante el tratamiento fue una variable secundaria robusta. Los resultados de las variables primarias y de las principales variables secundarias de estos estudios se describen en la Tabla 1. Ver Tabla HZA106837 tuvo una duración de tratamiento variable (desde un mínimo de 24 semanas a un máximo de 76 semanas, en el que la mayoría de los pacientes fueron tratados durante al menos 52 semanas). En HZA106837, los pacientes fueron aleatorizados para recibir bien fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos (n=1.009) o FF 92 microgramos (n=1.010), ambos administrados 1 vez al día. En HZA106837 la variable primaria fue el tiempo hasta la primera exacerbación asmática grave. Una exacerbación asmática grave se definió como un empeoramiento del asma que requirió el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días, o una hospitalización o visita a urgencias como consecuencia de que el asma requirió el uso de corticosteroides sistémicos. Se evaluó también como variable secundaria el cambio medio ajustado respecto los valores basales en el VEF1 predosis. En HZA106837 el riesgo de tener una exacerbación asmática grave en pacientes que recibieron fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos se redujo en un 20 %, en comparación con FF 92 microgramos en monoterapia (hazard ratio 0.795; p=0.036 IC 95 % 0.642; 0.985). La tasa de exacerbaciones asmáticas severas por paciente y año fue 0.19 en el grupo FF 92 microgramos (aproximadamente 1 cada 5 años) y 0.14 en el grupo fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos (aproximadamente 1 cada 7 años). La proporción de la tasa de exacerbaciones para fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos frente a FF 92 microgramos fue 0.755 (IC 95 % 0.603; 0.945). Esto representa una reducción del 25 % en la tasa de exacerbaciones asmáticas severas para los sujetos tratados con fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, en comparación con FF 92 microgramos (p=0.014). El efecto broncodilatador de 24 horas de fluticasona furoato/vilanterol se mantuvo durante 1 año de tratamiento en el que no hubo evidencia de pérdida de eficacia (sin taquifilaxia). Fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos demostró de forma consistente la mejora en el VEF1 predosis de 83 ml a 95 ml en las semanas 12, 36 y 52 y al final del estudio en comparación con FF 92 microgramos (p <0.001 IC 95 % 52; 126 ml al final del estudio). El 44 % de los pacientes en el grupo fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos estuvieron bien controlados (ACQ7 ≤0.75) al final del tratamiento en comparación con el 36 % de los sujetos en el grupo FF 92 microgramos (p <0.001 IC 95 % 1.23; 1.82). Estudios frente a las combinaciones con salmeterol/propionato de fluticasona: En un estudio de 24 semanas de duración (HZA113091) en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente no controlada, se demostró mejoras en la función pulmonar respecto a los valores basales tanto con fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, administrado 1 vez al día, por la noche, como con salmeterol/PF 50/250 microgramos, administrado 2 veces al día. El aumento medio ajustado entre tratamientos respecto a los valores basales en la media ponderada durante 0 a 24 horas del VEF1 de 341 ml (fluticasona furoato/vilanterol) y 377 ml (salmeterol/PF), demostró una mejora global en la función pulmonar durante 24 horas para ambos tratamientos. La diferencia media ajustada entre tratamientos de -37 ml entre los grupos, no fue estadísticamente significativa (p=0.162). En el VEF1 predosis, los sujetos en el grupo fluticasona furoato/vilanterol alcanzaron un cambio medio en LS de 281 ml respecto a los valores basales y los sujetos en el grupo salmeterol/PF un cambio de 300 ml (la diferencia media ajustada entre tratamientos de -19 ml (IC 95 %: -0.073; 0.034) no fue estadísticamente significativa (p=0.485). Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de 24 semanas (201378), para demostrar la no inferioridad de fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, administrado 1 vez al día, frente a salmeterol/PF 50/250 microgramos, administrado 2 veces al día, en adultos y adolescentes cuyo asma estaba bien controlada, después de 4 semanas de tratamiento abierto con salmeterol/PF 50/250 microgramos, administrado 2 veces al día (n=1504). Los sujetos aleatorizados a FF/VI, administrado 1 vez al día, mantuvieron la función pulmonar comparable a la de los pacientes aleatorizados a salmeterol/PF, administrado 2 veces al día (diferencia en el VEF1 predosis de +19 ml [CI del 95 %: -11,49]). No se han realizado estudios comparativos frente a salmeterol/PF o frente a otras combinaciones ICS/LABA que comparen de forma adecuada los efectos de las exacerbaciones en asma. Fluticasona furoato en monoterapia: Un estudio de 24 semanas de duración aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (FFA112059) evaluó la seguridad y eficacia de FF 92 microgramos, 1 vez al día (n=114), y PF 250 microgramos, 2 veces al día (n=114), frente a placebo (n=115), en pacientes adultos y adolescentes con asma persistente. Todos los sujetos tuvieron que estar tratados con una dosis estable de un ICS durante al menos 4 semanas antes de la visita 1 (visita de selección) y no se permitía el uso de LABA en las 4 semanas anteriores a la visita 1. La variable primaria de eficacia fue el cambio respecto a los valores basales en la visita clínica del VEF1 predosis (prebroncodilatador y predosis) al final del período de tratamiento. Una variable secundaria robusta fue el cambio respecto a los valores basales en el porcentaje de días sin medicación de rescate durante el período de tratamiento de 24 semanas. En la semana 24, aumentó el VEF1 predosis en 146 ml (IC 95 % 36; 257 ml; p=0.009) y 145 ml (IC 95 % 33; 257 ml; p=0.011) con FF y PF respectivamente en comparación con placebo. Se aumentó el porcentaje de días sin medicación de rescate en 14.8 % (IC 95 % 6.9; 22.7; p <0.001) y 17.9 % (IC 95 % 10.0; 25.7; p <0.001) con FF y PF respectivamente frente a placebo. Estudio de exposición a alérgenos: En un estudio (HZA113126) cruzado de cuatro brazos a dosis repetidas, controlado con placebo en pacientes con asma leve, se evaluó el efecto broncoprotector de fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos en la respuesta asmática temprana y tardía a alérgenos inhalados. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, FF 92 microgramos, vilanterol 22 microgramos o placebo, 1 vez al día, durante 21 días seguidos de una exposición a alérgenos, 1 hora después de la dosis final. Los alérgenos fueron ácaros de polvo, caspa de gato y polen de abedul. La selección se basó en las pruebas de detección individual. Las mediciones de los valores seriados del VEF1 se compararon con los valores previos a la exposición a alérgenos medidos tras la inhalación de solución salina (valores iniciales). En general, se observaron efectos mayores sobre la respuesta asmática temprana con fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, en comparación con FF 92 microgramos o vilanterol 22 microgramos en monoterapia. Tanto fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos como FF 92 microgramos suprimieron prácticamente la respuesta asmática tardía, en comparación con vilanterol en monoterapia. Fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos proporcionó una mayor protección frente a la hiperreactividad bronquial inducida por alérgenos, en comparación con FF y vilanterol en monoterapia evaluada el día 22, mediante la prueba de provocación con metacolina. Estudio de los efectos broncoprotectores y efectos sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA): En un estudio (203162) cruzado, controlado con placebo, de escalado de dosis repetidas, se evaluaron los efectos broncoprotectores y sobre el eje HHA de FF frente a PF o budesonida (BUD) en 54 adultos con antecedentes de asma, caracterizados por hiperreactividad de las vías respiratorias y con un VEF1 ≥65 % sobre el teórico. Los pacientes fueron aleatorizados a 1 o 2 períodos de tratamiento, que comprendían 5 fases de escalado de dosis de 7 días de FF (25, 100, 200, 400, 800 microgramos/día), de PF (50, 200, 500, 1000, 2000 microgramos/día), de BUD (100, 400, 800, 1600, 3200 microgramos/día) o placebo. Después de cada fase de escalado de dosis, se evaluaron la broncoprotección a través de la hiperreactividad de las vías respiratorias, frente a la provocación con adenosina-5'-monofosfato (AMP) (concentración de provocación que causa una disminución ≥20 % del VEF1 [AMP PC20]) y los niveles de cortisol plasmático medio ponderado en 24 horas. En todos los rangos de dosis terapéuticas aprobadas para el asma, los valores de AMP PC20 (mg/ml) y de supresión de cortisol (%) fueron de 81 a 116 mg/ml y de 7 % a 14 % para FF (100 a 200 microgramos/día), de 20 a 76 mg/ml y 7 % a 50 % para PF (200 a 2000 microgramos/día), y de 24 a 54 mg/ml y 13 % a 44 % para BUD (400 a 1600 microgramos/día), respectivamente. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica: El programa de desarrollo clínico en EPOC incluyó 1 estudio de 12 semanas (HZC113107), 2 estudios de 6 meses (HZC112206, HZC112207), 2 estudios de 1 año (HZC102970, HZC102871), y 1 estudio >1 año (SUMMIT) de duración. Estos estudios fueron aleatorizados y controlados en pacientes con un diagnóstico clínico de EPOC. Estos estudios incluían medidas de función pulmonar, disnea y exacerbaciones moderadas y severas. Estudios de 6 meses: Los estudios HZC112206 y HZC112207 fueron de 24 semanas de duración, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos que comparaban el efecto de la combinación frente a vilanterol y FF en monoterapia y frente a placebo. HZC112206 evaluó la eficacia de fluticasona furoato/vilanterol 46/22 microgramos (n=206) y fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos (n=206), en comparación con FF 92 microgramos (n=206), vilanterol 22 microgramos (n=205) y placebo (n=207), todos administrados 1 vez al día. HZC112207 evaluó la eficacia de fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos (n=204) y fluticasona furoato/vilanterol 184/22 microgramos (n=205), en comparación con FF 92 microgramos (n=204), FF 184 microgramos (n=203) y vilanterol 22 microgramos (n=203) y placebo (n=205), todos administrados 1 vez al día. Todos los pacientes debían tener antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes/año; que el cociente VEF1/FVC postsalbutamol fuera menor o igual a 0.70; que el VEF1 postsalbutamol fuera menor o igual a 70 % del normal y tuvieran una puntuación de disnea por la Escala Modificada de Evaluación de la Disnea (mMRC) ≥2 (escala de 0 a 4) en la fase de selección. En la fase de selección, el VEF1 prebroncodilatador promedio fue 42.6 % y 43.6 % del normal, y la reversibilidad media fue 15.9 % y 12.0 % en HZC112206 y HZC112207, respectivamente. Las variables coprimarias en ambos estudios fueron la media ponderada del VEF1 desde 0 a 4 horas tras la dosis el día 168 y el cambio respecto a los valores basales del VEF1 predosis el día 169. En un análisis integrado de ambos estudios, fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos demostró mejoras clínicamente relevantes en la función pulmonar. El día 169, fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos y vilanterol aumentaron la media ajustada del VEF1 predosis en 129 ml (IC 95 %: 91; 167 ml; p <0.001) y 83 ml (IC 95 %: 46; 121 ml; p <0.001), respectivamente, en comparación con placebo. Fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos aumentó el VEF1 predosis en 46 ml en comparación con vilanterol (IC 95 %: 8; 83 ml, p=0.017). El día 168 fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos y vilanterol aumentaron la media ajustada de la media ponderada del VEF1 durante 0 a 4 horas en 193 ml (IC 95 %: 156; 230 ml; p <0.001) y 145 ml (IC 95 %: 108; 181 ml, p <0.001), respectivamente, en comparación con placebo. Fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos aumentó la media ajustada de la media ponderada del VEF1 durante 0 a 4 horas en 148 ml en comparación con FF en monoterapia (IC 95 %: 112; 184 ml; p <0.001). Estudios de 12 meses: Los estudios HZC102970 y HZC102871 fueron estudios de 52 semanas de duración aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, que comparaban el efecto de fluticasona furoato/vilanterol 184/22 microgramos, fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, fluticasona furoato/vilanterol 46/22 microgramos con vilanterol 22 microgramos, todos administrados 1 vez al día, sobre la tasa anual de exacerbaciones moderadas/severas, en sujetos con EPOC que tenían antecedentes de haber fumado por lo menos 10 paquetes/año y un cociente VEF1/FVC postsalbutamol menor o igual que 0.70, y un VEF1 postsalbutamol menor o igual al 70 % del normal, y un historial documentado de ≥1 exacerbación de EPOC, que requirió antibióticos y/o corticosteroides orales u hospitalización en los 12 meses anteriores a la visita 1. La variable primaria fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas y severas. Las exacerbaciones moderadas/severas se definieron como empeoramiento de los síntomas que requirieron tratamiento con corticosteroides orales y/o antibióticos u hospitalización de los pacientes. Ambos estudios tuvieron un período de preinclusión de 4 semanas durante el cual todos los sujetos recibieron de forma abierta salmeterol/PF 50/250, 2 veces al día, para estandarizar el tratamiento farmacológico de la EPOC y estabilizar la enfermedad antes de asignar al azar la medicación del estudio ciego durante 52 semanas. Antes del período de preinclusión, los sujetos interrumpieron el uso de medicación previa para la EPOC, a excepción de los broncodilatadores de acción corta. Durante el período de tratamiento no estaba permitido el uso concomitante de broncodilatadores inhalados de acción prolongada (agonistas β2 y anticolinérgicos), medicamentos con la combinación ipratropio/salbutamol, agonistas orales β2 y las preparaciones de teofilina. Los corticosteroides orales y antibióticos estaban permitidos bajo directrices específicas de uso, para el tratamiento de exacerbaciones agudas de la EPOC. Los sujetos utilizaron salbutamol en función de las necesidades a lo largo de los estudios. Los resultados de ambos estudios demostraron que el tratamiento con fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, 1 vez al día, conllevaba una tasa anual de exacerbaciones moderadas/severas de la EPOC menor que con vilanterol (Tabla 2). Ver Tabla En un análisis integrado de HZC102970 y HZC102871 a la semana 52, se observó una mejora en la media ajustada del VEF1 predosis (42 ml IC 95 %: 19; 64 ml; p <0.001) al comparar fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos frente a vilanterol 22 microgramos. El efecto broncodilatador de 24 horas de fluticasona furoato/vilanterol se mantuvo desde la primera dosis y a lo largo de 1 año de tratamiento, sin evidencia de pérdida de eficacia (sin taquifilaxia). En general, a través de los 2 estudios combinados, 2009 pacientes (62 %) tenían antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares en la fase de selección. La incidencia de antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares fue similar en todos los grupos de tratamiento en los que los pacientes tenían más frecuentemente hipertensión (46 %), seguidos de hipercolesterolemia (29 %) y diabetes mellitus (12 %). Se observaron efectos similares en la reducción de exacerbaciones moderadas y severas en este subgrupo, en comparación con la población total. En pacientes con antecedentes/factores de riesgo cardiovasculares, fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos produjo una disminución significante en la tasa anual de exacerbaciones moderadas/severas de la EPOC, en comparación con vilanterol (tasa anual media ajustada de 0.83 y 1.18 respectivamente, 30 % de reducción [IC 95 %: 16; 42 %; p <0.001]). También, se observaron mejoras en la media ajustada del VEF1 predosis (44 ml IC 95 %: 15; 73 ml, p=0.003) en este subgrupo en la semana 52, cuando se comparaba fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos frente a vilanterol 22 microgramos. Estudios >1 año de duración: SUMMIT fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, que evaluó el efecto sobre la supervivencia de fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos comparado con placebo en 16 485 sujetos. La variable primaria fue la mortalidad por todas las causas y la variable secundaria un conjunto de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular durante el tratamiento, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, angina inestable o ataque isquémico transitorio). Antes de la aleatorización, se requería que los pacientes interrumpieran los tratamientos previos para la EPOC, incluyendo broncodilatadores de acción prolongada más corticosteroides inhalados (28 %), broncodilatadores de acción prolongada en monoterapia (11 %) y corticosteroides inhalados en monoterapia (4 %). Los sujetos fueron luego aleatorizados para recibir fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, fluticasona furoato 92 microgramos, vilanterol 22 microgramos o placebo, y tratados durante una media de 1.7 años (SD=0.9 años). Los sujetos presentaban una EPOC moderada (porcentaje medio del VEF1 postbroncodilatador del 60 % [SD=6 %]) y antecedentes, o un riesgo elevado de padecer enfermedad cardiovascular. En los 12 meses anteriores al estudio, el 61 % de los pacientes no reportó ninguna exacerbación de EPOC y el 39 % de los sujetos reportaron ≥1 exacerbación moderada/grave de EPOC. La mortalidad por todas las causas fue: fluticasona furoato/vilanterol, 6.0 %; placebo, 6.7 %; fluticasona furoato, 6.1 %; vilanterol, 6.4 %. La mortalidad por todas las causas ajustada a la exposición de 100 pacientes/año (%/año) fue: fluticasona furoato/vilanterol, 3.1 %/año; placebo, 3.5 %/año; fluticasona furoato, 3.2 %/año; y vilanterol, 3.4 %/año. El riesgo de mortalidad con fluticasona furoato/vilanterol no fue significativamente diferente comparado con placebo (HR 0.88; CI del 95 %: 0.74 a 1.04; p=0.137), fluticasona furoato (HR 0.96; CI del 95 %: 0.81 a 1.15; p=0.681) o vilanterol (HR 0.91, CI del 95 %: 0.77 a 1.09, p=0.299). El riesgo del conjunto de eventos cardiovasculares con fluticasona furoato/vilanterol no fue significativamente diferente comparado con placebo (HR 0.93; CI del 95 %: 0.75 a 1.14), fluticasona furoato (HR 1.03; CI del 95 %: 0.83 a 1.28) o vilanterol (HR 0.94; CI del 95 %: 0.76 a 1.16). Estudios frente a las combinaciones con salmeterol/propionato de fluticasona: En un estudio de 12 semanas de duración (HZC113107) en pacientes con EPOC, ambos tratamientos, fluticasona furoato/vilanterol 92/22 microgramos, administrado 1 vez al día, por la mañana, y salmeterol/PF 50/500 microgramos, administrado 2 veces al día, demostraron mejoras respecto a los valores basales en la función pulmonar. El aumento de la media ajustada entre tratamientos respecto a los valores basales en la media ponderada del VEF1 durante 0 a 24 horas de 130 ml (fluticasona furoato/vilanterol) y 108 ml (salmeterol/PF), demostraron una mejora global en la función pulmonar durante las 24 horas en ambos tratamientos. La diferencia media ajustada entre tratamientos de 22 ml (IC 95 %: -18; 63 ml) entre los grupos no fue estadísticamente significativa (p=0.282). El cambio medio ajustado respecto a los valores basales del VEF1 predosis en el día 85 fue 111 ml, en el grupo fluticasona furoato/vilanterol, y 88 ml, en el grupo salmeterol/PF; la diferencia de 23 ml (IC 95 %: -20; 66) entre los grupos de tratamiento no fue clínicamente relevante o estadísticamente significativa (p=0.294). No se han realizado estudios comparativos frente a salmeterol/PF o frente a otros broncodilatadores establecidos que permitan comparar de forma adecuada los efectos sobre las exacerbaciones en EPOC. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La biodisponibilidad absoluta de fluticasona furoato y vilanterol administrados por vía inhalatoria, como fluticasona furoato/vilanterol, fue de promedio de 15.2 % y 27.3 %, respectivamente. La biodisponibilidad oral tanto de fluticasona furoato como de vilanterol fue baja, un promedio de 1.26 % y <2 %, respectivamente. Teniendo en cuenta esta baja biodisponibilidad oral, la exposición sistémica de fluticasona furoato y vilanterol, tras la inhalación, es debida principalmente a la absorción de la porción inhalada de la dosis liberada al pulmón. Distribución: Tras la administración intravenosa, tanto fluticasona furoato como vilanterol se distribuyen ampliamente con unos volúmenes de distribución promedios en estado estacionario de 661 litros y 165 litros, respectivamente. Tanto fluticasona furoato como vilanterol tienen una baja asociación con los glóbulos rojos. La unión a proteínas plasmáticas in vitro de fluticasona furoato y vilanterol en plasma humano fue alta, un promedio >99.6 % y 93.9 %, respectivamente. No hubo una disminución en el alcance de la unión a proteínas plasmáticas in vitro en sujetos con insuficiencia renal o hepática. Fluticasona furoato y vilanterol son sustratos de la glicoproteína-P (P-gp), sin embargo, se considera poco probable que la administración concomitante de fluticasona furoato/vilanterol con inhibidores P-gp altere la exposición sistémica de fluticasona furoato o vilanterol ya que ambas son moléculas que se absorben bien. Biotransformación: De acuerdo a los resultados in vitro, las principales rutas del metabolismo de fluticasona furoato y vilanterol en humanos están mediadas, principalmente, por el CYP3A4. Fluticasona furoato se metaboliza principalmente mediante hidrólisis del grupo carbotiato S-fluorometil a metabolitos con una actividad corticosteroidea significativamente reducida. Vilanterol se metaboliza principalmente por la O-desaquilación a una serie de metabolitos con actividad β1- y β2-agonista significativamente reducida. Eliminación: Tras la administración oral, fluticasona furoato se eliminó en humanos principalmente mediante metabolismo a través de metabolitos que se excretan casi exclusivamente en las heces, con <1 % de la dosis radioactiva recuperada eliminada en la orina. Tras la administración oral, vilanterol se eliminó principalmente por metabolismo seguido de la excreción de los metabolitos en orina y heces, aproximadamente 70 % y 30 % de la dosis radioactiva, respectivamente, en un estudio en humanos radiomarcado realizado por vía oral. La semivida plasmática de eliminación aparente de vilanterol, tras una administración única inhalada de fluticasona furoato/vilanterol, fue, en promedio, de 2.5 horas. La semivida de acumulación efectiva de vilanterol, determinada por la administración inhalada de dosis repetidas de vilanterol 25 microgramos, es de 16.0 horas en sujetos con asma y de 21.3 horas en sujetos con EPOC. Población pediátrica: No se recomiendan modificaciones de las dosis en adolescentes (12 años o mayores). No se ha estudiado la farmacocinética de fluticasona furoato/vilanterol en pacientes menores de 12 años de edad. No se han establecido la seguridad y la eficacia de fluticasona furoato/vilanterol en niños menores de 12 años. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (>65 años): Los efectos de la edad sobre la farmacocinética de fluticasona furoato y vilanterol se determinaron en los estudios fase III en asma y EPOC. No hubo evidencia de que la edad (12-84) afecte a la farmacocinética de fluticasona furoato y vilanterol en sujetos con asma. No hubo evidencia de que la edad afecte a la farmacocinética de fluticasona furoato en sujetos con EPOC, mientras que hubo un aumento (37 %) en el AUC_(0-24) de vilanterol, en todos los rangos de edad observados de 41 a 84 años. Para sujetos de edad avanzada (84 años de edad) con bajo peso corporal (35 kg), se prevé que sea un 35 % superior que en la población estimada (sujetos con EPOC de 60 años y peso corporal de 70 kg), mientras que la C_máx se mantuvo sin cambios. No es probable que estas diferencias sean clínicamente relevantes. No se recomiendan modificaciones de las dosis en sujetos con asma y EPOC. Insuficiencia renal: Un estudio clínico farmacológico de fluticasona furoato/vilanterol mostró que la insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) no supuso una exposición significativamente mayor a fluticasona furoato o vilanterol o unos efectos sistémicos más marcados de los agonistas β2 o corticosteroides, en comparación con los sujetos sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se han estudiado los efectos de la hemodiálisis. Insuficiencia hepática: Tras la administración de dosis repetidas de fluticasona furoato/vilanterol durante 7 días, hubo un aumento de la exposición sistémica a fluticasona furoato (hasta 3 veces lo medido mediante AUC_(0-24)) en sujetos con insuficiencia hepática (Child-Pugh A, B o C) en comparación con sujetos sanos. El aumento de la exposición sistémica de fluticasona furoato en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B; fluticasona furoato/vilanterol 184/22 microgramos), se asoció con una reducción promedio de 34 % en el cortisol sérico en comparación con sujetos sanos. La exposición sistémica de la dosis normalizada de fluticasona furoato fue similar en sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh B o C). Tras la administración de dosis repetidas de fluticasona furoato/vilanterol durante 7 días, no hubo un aumento significativo en la exposición sistémica a vilanterol (C_máx y AUC) en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh A, B o C). No hubo efectos clínicamente relevantes de la combinación fluticasona furoato/vilanterol sobre los efectos sistémicos de los β-adrenérgicos (ritmo cardíaco o potasio sérico) en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (vilanterol, 22 microgramos) o con insuficiencia hepática severa (vilanterol, 12.5 microgramos), en comparación con sujetos sanos. Otras poblaciones especiales: En sujetos con asma, el AUC_(0-24) estimado de fluticasona furoato para sujetos del este asiático, japoneses y sudeste asiático (12-13 % de los sujetos) fue un promedio de 33 % a 53 % mayor en comparación con otros grupos raciales. Sin embargo, no hubo evidencia de que una mayor exposición sistémica en esta población esté asociada con un efecto mayor en la excreción de cortisol en orina de 24 horas. En promedio, se prevé que la C_máx de vilanterol sea de 220 a 287 % mayor y el AUC_(0-24) comparable para aquellos sujetos con antecedentes asiáticos, en comparación con otros grupos raciales. Sin embargo, no hubo evidencia de que esta C_máx de vilanterol conllevara efectos clínicamente relevantes en el ritmo cardíaco. En sujetos con EPOC el AUC_(0-24) estimado de fluticasona furoato para sujetos del este asiático, japoneses y sudeste asiático (13-14 % de los sujetos) fue un promedio de 23 % a 30 % mayor, en comparación con sujetos caucásicos. Sin embargo, no hubo evidencia de que este aumento de exposición sistémica en esta población esté asociado con un mayor efecto en la excreción de cortisol en orina de 24 horas. No hubo efectos de raza en los parámetros farmacocinéticos estimados de vilanterol en sujetos con EPOC. Género, peso e IMC: No hubo evidencia de que el género, el peso o el IMC (índice de masa corporal) influyeran en la farmacocinética de fluticasona furoato de acuerdo al análisis farmacocinético poblacional de los resultados de fase III en 1213 sujetos con asma (712 mujeres) y 1225 sujetos con EPOC (392 mujeres). No hubo evidencia de que el género, el peso o el IMC influyeran en la farmacocinética de vilanterol de acuerdo a un análisis farmacocinético poblacional en 856 sujetos con asma (500 mujeres) y 1091 sujetos con EPOC (340 mujeres). No es necesario el ajuste de dosis por género, peso o IMC. Datos preclínicos sobre seguridad: Los efectos farmacológicos y toxicológicos observados con fluticasona furoato o vilanterol en los estudios no clínicos fueron aquellos típicamente asociados con glucocorticoides o β2-agonistas. La administración de fluticasona furoato en combinación con vilanterol no conllevaba ninguna nueva toxicidad significativa. Genotoxicidad y carcinogenicidad: Fluticasona furoato: Fluticasona furoato no resultó genotóxico en una batería estándar de estudios ni carcinogénico en estudios de inhalación a tiempo real realizados en ratas o ratones a exposiciones similares a las dosis máximas recomendadas en humanos basadas en el AUC. Trifenatato de vilanterol: En estudios de toxicidad genética, vilanterol (como α-fenilcinamato) y el ácido trifenilacético no resultaron genotóxicos, lo cual indica que vilanterol (como trifenatato) no representa un peligro genotóxico para humanos. De acuerdo con los resultados identificados en otros agonistas ß2, en los estudios de inhalación a tiempo real trifenatato de vilanterol produjo efectos proliferativos en el aparato reproductor de ratas y ratones hembras y en la glándula pituitaria de las ratas. No hubo un aumento en la incidencia de tumores en ratas o ratones expuestos a dosis 2 o 30 veces la dosis máxima recomendada en humanos, respectivamente, de acuerdo al AUC. Toxicidad reproductiva: Fluticasona furoato: Los efectos observados tras la administración inhalada de fluticasona furoato, en combinación con vilanterol en ratas, fueron similares a los que se observaron con fluticasona furoato en monoterapia. La fluticasona furoato no resultó teratogénico en ratas ni conejos, pero produjo retraso en el desarrollo en ratas y produjo abortos en conejos a dosis tóxicas para la madre. No se observaron efectos sobre el desarrollo en ratas expuestas a dosis aproximadamente 3 veces superiores a la dosis máxima recomendada, basada en el AUC. Trifenatato de vilanterol: El trifenatato de vilanterol no fue teratogénico en ratas. En estudios de inhalación en conejos, el trifenatato de vilanterol produjo efectos similares a los que se observaban en otros β2-agonistas (paladar hendido, párpados abiertos, fusión esternebral y malrotación/flexión de extremidades). Cuando se administró por vía subcutánea no hubo efectos a exposiciones 84 veces superiores a la dosis máxima recomendada, basada en el AUC. Ni la fluticasona furoato ni el trifenatato de vilanterol tuvieron efectos adversos sobre la fertilidad o sobre el desarrollo pre o postnatal en ratas.

Instrucciones de uso: 1. Leer las siguientes instrucciones antes de utilizar el inhalador: Si la tapa del inhalador se abre y cierra sin que se inhale el medicamento, se perderá la dosis. La dosis perdida quedará retenida de forma segura dentro del inhalador, pero no estará disponible para ser inhalada. No es posible administrarse accidentalmente una dosis adicional o una dosis doble mediante una inhalación. Ver Tabla 2. Cómo preparar una dosis: Abrir la tapa cuando esté preparado para inhalar una dosis. No agitar el inhalador. Deslizar la tapa hacia abajo hasta oír un «clic». El medicamento está ahora preparado para ser inhalado. Como confirmación, el contador de dosis disminuye en 1 unidad. Si el contador de dosis no disminuye al oír el «clic», el inhalador no liberará el medicamento. Llévelo al farmacéutico y solicite ayuda. Ver Tabla 3. Cómo inhalar el medicamento: Mantener el inhalador alejado de la boca y exhalar hasta donde se sienta cómodo. No exhalar dentro del inhalador. Colocar la boquilla entre los labios y cerrarlos firmemente alrededor de la boquilla. No bloquear las ranuras de ventilación con los dedos. Realizar una inspiración prolongada, continua y profunda. Mantener la respiración tanto tiempo como sea posible (al menos 3-4 segundos). Retirar el inhalador de la boca. Exhalar suave y lentamente. Ver Tabla Puede que no sea capaz de distinguir el sabor o notar el medicamento, incluso cuando utiliza el inhalador de forma correcta. Si quiere limpiar la boquilla utilice un pañuelo seco antes de cerrar la tapa. 4. Cerrar el inhalador y enjuagarse la boca: Deslizar la tapa hacia arriba hasta el tope para proteger la boquilla. Enjuagarse la boca con agua; una vez utilizado el inhalador, no tragar. Esto hará que sea menos probable que se produzcan efectos adversos como ulceraciones en la boca o garganta. Ver Tabla

Período de validez: La fecha de caducidad se muestra en el envase. Fecha de vencimiento en uso: La vida de anaquel durante el uso depende de las condiciones de almacenamiento registradas a nivel local (vea el envase para más información). Después de retirar de la bandeja, el producto puede almacenarse por un período máximo de 6 semanas a menos de 25 ºC. Almacene en un lugar seco, lejos de fuentes de calor o luz solar. Anote en el espacio provisto en la etiqueta la fecha en que debe desechar el inhalador. La fecha se debe agregar tan pronto como el inhalador se ha extraído de la bandeja. Precauciones especiales de conservación: Las condiciones de almacenamiento dependen de los requisitos de registro local. Almacene a menos de 25 ºC. Si se almacena en el refrigerador, permita que el inhalador recupere la temperatura ambiente por un mínimo de 1 hora antes de usarse.

Precauciones especiales de eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Las marcas comerciales pertenecen o están licenciadas al grupo de compañías de GSK. Relvar Ellipta fueron desarrollados en colaboración con Innoviva Inc.

Ninguna.