Mercados del Sur S.A.

Cada cápsula dura contiene: Fingolimod 0.56 mg. Excipientes: Celulosa Microcristalina, Almidón de Maíz; Almidón Pregelatinizado, Talco, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Oxido de Hierro Amarillo, Dióxido de Titanio, Gelatina.

Inmunosupresor selectivo.

Tratamiento de pacientes con formas recidivantes de esclerosis multiple (EM), para reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas y retrasar la progresión de la discapacidad física.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en esclerosis múltiple. Posología: La dosis recomendada es de 1 cápsula de 0.5 mg 1 vez al día. Fingolimod puede tomarse con o sin alimentos. Al inicio del tratamiento con fingolimod, se recomienda la observación de todos los pacientes mediante la determinación del pulso y de la tensión arterial cada hora durante un período de 6 horas, por si aparecen signos y síntomas de bradicardia. Antes de administrar el medicamento y al final de un período de monitorización de 6 horas se debe realizar un electrocardiograma en todos los pacientes. Si el tratamiento se interrumpiera durante 1 día o más durante las 2 primeras semanas, más de 7 días durante las semanas 3 y 4 ó más de 2 semanas después de 1 mes, se recomienda realizar sobre el paciente la misma monitorización que se realizó con la primera dosis al inicio del tratamiento. Si la interrupción del tratamiento fuera de una duración inferior a la descrita, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis, según lo prescrito. Poblaciones especiales: Población de edad avanzada: Fingolimod debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 o más años de edad debido a que no se dispone de suficientes datos de eficacia y seguridad. Insuficiencia renal: Fingolimod no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal y esclerosis múltiple. En base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Insuficiencia hepática: Fingolimod no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Aunque no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, en estos pacientes debe tenerse precaución durante el inicio de tratamiento. Pacientes diabéticos: Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Fingolimod debe utilizarse con precaución en estos pacientes debido a un posible incremento del riesgo de edema macular. Para detectar edema macular, a estos pacientes se les deben realizar exámenes oftalmológicos de forma regular. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de fingolimod en niños de 0 a 18 años, por lo que no se puede hacer una recomendación posológica.

Fingolimod no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de problemas cardíacos tales como: ritmo cardíaco irregular o anormal, enfermedad cardiaca sistémica, presión arterial alta y no controlada, antecedentes de infarto al miocardio, incuficiencia cardíaca congestiva o paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular o apnea del sueño severa no tratada. Síndrome de inmunodeficiencia conocida. Pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes inmunocomprometidos (que actualmente reciben tratamiento inmunosupresor o que están inmunocomprometidos por tratamientos previos). Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas (hepatitis, tuberculosis). Procesos tumorales activos conocidos, excepto para pacientes con carcinoma cutáneo de células basales. Alteración hepática grave (Child-Pugh clase C). Pacientes con infarto de miocardio (IM), angina de pecho inestable, infarto/accidente isquémico transitorio (TIA), insuficiencia cardíaca descompensada (que requiere tratamiento hospitalario del paciente), o insuficiencia cardíaca clase III/IV según la New York Heart Association (NYHA) en los 6 meses previos. Pacientes con arritmias cardíacas graves que requieren tratamiento antiarrítmico con fármacos antiarrítmicos de clase Ia o clase III. Pacientes con un bloqueo atrioventricular (AV) de segundo grado Mobitz tipo II o bloqueo AV de tercer grado, o síndrome del seno enfermo, si no llevan un marcapasos. Pacientes con un intervalo QTc basal ≥500 mseg. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con fingolimod produce una disminución transitoria del ritmo cardíaco y también puede estar asociado con retraso de la conducción auriculoventricular, incluyendo la aparición de notificaciones aisladas de bloqueo AV total y transitorio, y que se resolvieron espontáneamente. Después de la primera dosis, la disminución del ritmo cardíaco empieza durante la primera hora y alcanza el valor máximo dentro de las primeras 6 horas. Este efecto post-dosificación persiste a lo largo de los siguientes días, aunque es normalmente de alcance más moderado, y se reduce a lo largo de las siguientes semanas. Con la administración continuada, la media del ritmo cardíaco vuelve hacia valores basales en aproximadamente 1 mes. No obstante, algunos pacientes pueden no volver al ritmo cardíaco basal al final del primer mes. Las anomalías en la conducción fueron típicamente transitorias y asintomáticas. Normalmente no requieren tratamiento y se resuelven durante las primeras 24 horas de tratamiento. Si fuera necesario, la disminución del ritmo cardíaco inducido por fingolimod puede ser revertido por dosis parenterales de atropina o isoprenalina. A todos los pacientes se les debe realizar un ECG y se debe controlar su presión arterial antes de administrar la primera dosis de fingolimod y trascurridas 6 horas de la administración. Se deben monitorizar los signos y síntomas de bradicardia en todos los pacientes durante un período de 6 horas, con el control de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial cada hora. Durante este período la monitorización electrocardiográfica continua a tiempo real está recomendada. Si aparecieran síntomas post-administración relacionados con bradiarritmia, deben iniciarse las medidas adecuadas en cada caso y monitorizar al paciente hasta que los síntomas hayan desaparecido. Si un paciente requiriera intervención farmacológica durante la monitorización de la primera dosis, se deberá controlar al paciente durante toda la noche en un centro médico y la monitorización de la primera dosis debe repetirse después de la segunda dosis de fingolimod. Si a las 6 horas el paciente presentara una frecuencia cardíaca más baja que las observadas previamente desde la administración de la primera dosis del medicamento (lo que sugeriría que el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón todavía no se ha manifestado), se debe prolongar la monitorización durante al menos 2 horas y hasta que la frecuencia cardíaca aumente de nuevo. Adicionalmente, si después de las 6 horas, la frecuencia cardíaca es <45 lpm, o el ECG muestra la aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥500 mseg, la monitorización se debe prolongar (al menos durante toda la noche), y hasta la resolución de estas condiciones clínicas. La aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también conlleva tener que prolongar la monitorización (al menos durante toda la noche). Se han notificado casos muy raros e inversión de la onda T en pacientes tratados con fingolimod. En el caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurar que no existen signos ni síntomas de isquemia miocárdica asociada. Si hay sospecha de isquemia miocárdica, se recomienda consultar con un cardiólogo. Debido al riesgo de alteraciones del ritmo graves, fingolimod no debe utilizarse en pacientes con bloqueo AV de segundo grado Mobitz tipo II o superior, síndrome del seno enfermo, bloqueo cardíaco sinoauricular, una historia de bradicardia sintomática o síncope recurrente, o en pacientes con prolongación significativa de QT (QTc>470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres). Como una bradicardia significativa puede ser mal tolerada en pacientes con cardiopatía isquémica conocida (incluyendo angina de pecho), enfermedad cerebrovascular, antecedentes de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de paro cardíaco, hipertensión no controlada o apnea del sueño grave, no se debe utilizar fingolimod en estos pacientes. En estos pacientes, solo se debe considerar el tratamiento con fingolimod si los beneficios esperados superaran los riesgos potenciales. Si igualmente se aplicara el tratamiento en estos pacientes, se debe pedir consejo a un cardiólogo antes del inicio del mismo, para determinar la monitorización más adecuada. Al menos para el inicio del tratamiento se recomienda prolongar la monitorización durante toda la noche. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de clase Ia (por. ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (por ej. amiodarona, sotalol). Los medicamentos antiarrítmicos de clase Ia y clase III en pacientes con bradicardia se han asociado con casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes. Como el inicio del tratamiento con fingolimod produce una disminución del ritmo cardíaco, fingolimod no se debe utilizar concomitantemente con estos medicamentos. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con betabloqueantes, antagonistas de los canales de calcio que disminuyen el ritmo cardíaco (tales como verapamilo, diltiazem o ivabradina) u otras sustancias que pueden disminuir el ritmo cardíaco (p. ej. digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) la experiencia con fingolimod es limitada. Debido a que el inicio del tratamiento con fingolimod también se asocia con una disminución de la frecuencia cardíaca, el uso de estas sustancias durante el inicio del tratamiento con fingolimod puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. El tratamiento con fingolimod no debe iniciarse en pacientes que actualmente están en tratamiento con estos fármacos debido al efecto añadido potencial sobre el ritmo cardíaco. En estos pacientes, el tratamiento con fingolimod solo se debe considerar si los beneficios esperados superaran los riesgos potenciales. Si se considerara el tratamiento con fingolimod, antes del inicio del mismo se debe pedir consejo a un cardiólogo en relación al cambio a medicamentos que no disminuyan el ritmo cardíaco. Si los medicamentos que disminuyen el ritmo cardíaco no pudieran ser interrumpidos, se debe pedir el consejo del cardiólogo para determinar la monitorización adecuada de la primera dosis. Se recomienda prolongar la monitorización durante toda la noche. Con la reanudación del tratamiento con fingolimod pueden repetirse los efectos en el ritmo cardíaco y la conducción auriculoventricular dependiendo de la duración de la interrupción y del tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con fingolimod. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento, cuando se interrumpa el tratamiento durante: 1 día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento. Más de 2 semanas después de 1 mes de tratamiento. Si la interrupción del tratamiento es de duración inferior a la descrita, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito. Intervalo QT: El tratamiento con fingolimod produce una prolongación del intervalo QTcI cuando todavía persiste el efecto cronótropo negativo del fármaco. No se observa una correlación entre la dosis o exposición y el efecto del fingolimod sobre la prolongación del QTcI. El uso de fingolimod no se asocia con un aumento de la incidencia de valores atípicos del QTcI, ya fuese éste absoluto o relativo con respecto al inicio del tratamiento. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Es preferible evitar los medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc en los pacientes con factores de riesgo relevantes, como por ejemplo, hipocalemia o prolongación congénita del intervalo QT. Efectos inmunosupresores: Fingolimod posee un efecto inmunosupresor que predispone a los pacientes a un riesgo de infección, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser mortales y aumentos del riesgo de desarrollar linfomas y otros procesos cancerígenos, sobre todo de la piel. Los médicos deben hacer un seguimiento cuidadoso de los pacientes, especialmente aquéllos con afecciones concomitantes o factores de riesgo conocidos, tales como un tratamiento inmunosupresor previo. Si se sospecha este riesgo, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento caso por caso. Infecciones: Un efecto farmacodinámico importante de fingolimod es la reducción dosis-dependiente del recuento de linfocitos periféricos a un 20-30% de los valores basales. Esto se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe realizar un recuento sanguíneo completo. Durante el tratamiento también se recomienda realizar evaluaciones a los 3 meses y posteriormente al menos de forma anual, y cuando existan signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0.2x10⁹/l debe interrumpirse el tratamiento hasta su resolución. El inicio del tratamiento con fingolimod debe posponerse en pacientes con infección activa grave hasta su resolución. Debe evaluarse la inmunidad de los pacientes frente a la varicela antes de iniciar el tratamiento con fingolimod. Se recomienda que aquellos pacientes sin antecedentes de varicela confirmada por un profesional sanitario o que no hayan completado la vacunación antivaricela, se sometan a una prueba de anticuerpos frente al virus varicela-zóster (VZV) antes de comenzar el tratamiento con fingolimod. Para los pacientes que no presenten anticuerpos, se recomienda seguir un ciclo de vacunación completo antes de ser tratados con fingolimod. El tratamiento con fingolimod debe posponerse 1 mes para permitir que la vacunación alcance su efecto máximo. Los efectos de fingolimod sobre el sistema inmune pueden aumentar el riesgo de infecciones. En los pacientes que presenten síntomas de infección durante el tratamiento, debe realizarse un diagnóstico efectivo y deben utilizare estrategias terapéuticas efectivas. Los pacientes que reciben fingolimod deben ser preparados para notificar a su médico síntomas de infección durante el tratamiento. En pacientes que desarrollan una infección grave debe considerarse la suspensión de fingolimod y antes de reiniciar el tratamiento debe considerarse la evaluación beneficio-riesgo.Se han notificado casos aislados de meningitis criptocócica en la experiencia poscomercialización. Los pacientes que presenten signos y síntomas consistentes con una meningitis criptocócica (p. ej.: dolor de cabeza acompañado por cambios mentales tales como confusión, alucinaciones y cambios en la personalidad) deben someterse a una evaluación diagnóstica rápidamente. Si se diagnostica una meningitis criptocócica, se debe suspender el tratamiento con fingolimod e iniciar un tratamiento adecuado. En el caso que esté justificado reiniciar el tratamiento con fingolimod, se debe realizar una consulta multidisciplinar (p. ej.: a un infectólogo). Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con fingolimod desde la autorización de comercialización. La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (VJC), que puede ser mortal o producir discapacidad grave. La LMP sólo puede ocurrir en presencia de una infección por el VJC. Si se realiza una prueba de detección de VJC, se debe tener en cuenta que no se ha estudiado la influencia de la linfopenia sobre la precisión de la determinación de anticuerpos anti-VJC en pacientes tratados con fingolimod. También cabe destacar que un resultado negativo en el análisis de anticuerpos anti-VJC no excluye la posibilidad de una infección por VJC posterior. Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, se debe disponer de una RM basal (normalmente de menos de 3 meses) como referencia. Durante las RM rutinarias (de conformidad con las recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar atención a las lesiones indicativas de LMP. En los pacientes que se considera que tienen un riesgo elevado de LMP, la RM se puede considerar como parte de la vigilancia incrementada. Si se sospecha la existencia de LMP, se debe realizar una RM inmediatamente con fines de diagnóstico y se debe interrumpir el tratamiento con fingolimod hasta que se haya descartado una LMP. La eliminación de fingolimod después de la interrupción del tratamiento puede durar hasta 2 meses, y por consiguiente la vigilancia de las infecciones debe continuar durante este período. Los pacientes deben ser preparados para la notificación de síntomas de una infección hasta 2 meses después de la interrupción de fingolimod. La eliminación de fingolimod después de la interrupción del tratamiento puede durar hasta 2 meses, y por consiguiente la vigilancia de las infecciones debe continuar durante este período. Los pacientes deben ser preparados para la notificación de síntomas de una infección hasta 2 meses después de la interrupción de fingolimod. Edema macular: Se ha notificado edema macular con o sin síntomas visuales, predominantemente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por este motivo se recomienda realizar una evaluación oftalmológica a los 3-4 meses después de iniciar el tratamiento. Si los pacientes notifican alteraciones visuales en cualquier momento durante el tratamiento, debe realizarse un fondo de ojo, para evaluar especialmente la mácula. Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus tienen mayor riesgo de desarrollar edema macular. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes de esclerosis múltiple y diabetes mellitus. Se recomienda que a los pacientes con esclerosis múltiple que también presenten diabetes mellitus o tengan antecedentes de uveítis, se les realice una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y durante el tratamiento. No se ha evaluado la continuación del tratamiento con fingolimod en pacientes con edema macular. Si un paciente desarrolla edema macular se recomienda interrumpir el tratamiento. La decisión de reiniciar o no el tratamiento con fingolimod después de la resolución del edema macular debe evaluarse teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en particular. Función hepática: En pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod, se han descrito incrementos de las enzimas hepáticas, en particular, la alanina aminotransferasa (ALT) pero también la gammaglutamiltransferasa (GGT) y la aspartato transaminasa (AST). Los incrementos de transaminasas hepáticas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, aunque mayoritariamente durante los primeros 12 meses. El nivel de transaminasas séricas se normalizan en aproximadamente 2 meses después de la interrupción de fingolimod. Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con daño hepático preexistente grave (Child-Pugh clase C) y no debe utilizarse en estos pacientes. En pacientes con hepatitis viral activa el inicio del tratamiento debe ser demorado hasta su resolución, debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod. Los niveles de transaminasas y bilirrubina deben controlarse antes de iniciar el tratamiento con fingolimod. En ausencia de síntomas clínicos, las transaminasas hepáticas deben controlarse en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 durante el tratamiento y de forma periódica después de los 12 meses. Si las transaminasas hepáticas aumentaran más de 5 veces el LSN, los controles deberán realizarse de forma más frecuente, incluyendo el control de la bilirrubina sérica y de la fosfatasa alcalina (ALP). Con la confirmación repetida de las transaminasas hepáticas por encima de 5 veces el LSN, el tratamiento con fingolimod debe interrumpirse y solo debe reiniciarse una vez que los valores de las transaminasas hepáticas se hayan normalizado. En pacientes que desarrollan síntomas sugestivos de disfunción hepática, tales como náuseas de origen desconocido, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, orina oscura y/o ictericia, debe realizarse un control de las enzimas hepáticas y si se confirma daño hepático significativo (por ejemplo nivel de transaminasas hepáticas mayor de 5 veces el LSN y/o elevaciones de bilirrubina sérica) el tratamiento con fingolimod debe ser interrumpido. La reanudación del tratamiento dependerá de si se determina o no otra causa de daño hepático y en los beneficios del paciente con la reanudación del tratamiento versus el riesgo de recurrencia de la disfunción hepática. Los pacientes con enfermedad hepática preexistente tendrían un mayor riesgo de desarrollar elevaciones en las pruebas de función hepática con el uso de fingolimod; por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se utilice en pacientes con historia de enfermedad hepática significativa. Interferencia con las determinaciones serológicas: Dado que fingolimod reduce el recuento sanguíneo de linfocitos mediante redistribución en órganos linfoides secundarios, en los pacientes tratados con fingolimod el recuento de linfocitos sanguíneos periféricos no puede ser utilizado para evaluar el estado de los subgrupos de linfocitos. Las pruebas de laboratorio que utilizan células mononucleares circulantes requieren un mayor volumen de sangre debido a la reducción en el número de linfocitos circulantes. Efectos en la presión arterial: Fingolimod se asocia con un incremento promedio de aproximadamente 3 mm de Hg de la presión sistólica y de aproximadamente 1 mm de Hg de la presión diastólica. Este aumento de la presión puede manifestarse aproximadamente 1 mes después del inicio del tratamiento, y puede persistir con la continuación del mismo. Por lo tanto, durante el tratamiento con fingolimod la presión arterial debe controlarse de forma regular. Debe tenerse precaución en pacientes con hipertensión no controlada. Efectos respiratorios: Luego de 1 mes de tratamiento, fingolimod puede generar leves disminuciones dosis-dependientes en los valores del volumen espiratorio forzado (FEV1) y la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que después permanecen estables. Fingolimod debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Síndrome de encefalopatía posterior reversible: Se han descrito casos raros del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), tanto en estudios clínicos como en la experiencia poscomercialización. Los síntomas notificados incluyen: dolor de cabeza intenso y de inicio repentino, náuseas, vómitos, alteración del estado mental, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR son normalmente reversibles pero pueden derivar hacia un infarto isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y tratamiento puede acarrear secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha un SEPR, debe interrumpirse el tratamiento con fingolimod. Tratamiento previo con inmunosupresores o terapia inmunomoduladora: Cuando se cambia a los pacientes de otra terapia modificadora de la enfermedad (teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab) a fingolimod, se debe tener en cuenta la semivida y el mecanismo de acción de la otra terapia para evitar un efecto autoinmune aditivo y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda disponer de un conteo sanguíneo completo antes de iniciar el tratamiento con fingolimod para comprobar que se han resuelto los efectos inmunes de la terapia anterior (por ejemplo: citopenia). Generalmente se puede iniciar el tratamiento con fingolimod tras la interrupción del interferón o acetato de glatiramer. El período de aclaramiento (lavado) de dimetilfumarato debe ser suficiente para la recuperación del conteo sanguíneo antes de iniciar el tratamiento con fingolimod. Debido a su larga semivida, la eliminación de natalizumab normalmente es de hasta 2-3 meses después de su interrupción. Teriflunomida en plasma también se elimina lentamente. Sin un procedimiento de eliminación acelerado, el aclaramiento de teriflunomida del plasma puede llevar desde varios meses hasta 2 años. Se recomienda un procedimiento de aclaramiento (lavado) acelerado tal y como se define en los prospectos de teriflunomida o un período de aclaramiento (lavado) alternativo de duración mínima de 3.5 meses. Se debe prestar especial precaución a los potenciales efectos inmunes concomitantes cuando se cambia a los pacientes de natalizumab o teriflunomida a fingolimod. Alemtuzumab tiene efectos inmunosupresores más pronunciados y prolongados. Dado que la duración de estos efectos se desconoce, no se recomienda iniciar el tratamiento con fingolimod tras el uso de alemtuzumab a menos que los beneficios de dicho tratamiento claramente sobrepasen los riesgos para el paciente. La decisión de utilizar corticosteroides de forma concomitante y prolongada se debe tener en cuenta tras una cuidadosa consideración. Tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP450: Se debe usar con precaución la combinación de fingolimod con inductores potentes de CYP450. No se recomienda la administración concomitante con hierba de San Juan. Neoplasias cutáneas: Se han notificado casos de carcinoma de células basales y otras neoplasias cutáneas, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de células de Merkel, en pacientes que estaban recibiendo fingilomod. Se requiere un seguimiento de las lesiones de la piel y se recomienda una evaluación médica de la piel al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6 a 12 meses, según criterio clínico. En el caso que se detecten lesiones dudosas, se debe derivar al paciente a un dermatólogo. Debido al riesgo potencial de neoplasias cutáneas, se debe advertir a los pacientes tratados con fingolimod que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deben recibir fototerapia concomitante con radiación UVB ni fotoquimioterapia PUVA. Reactivación de la enfermedad (efecto rebote): Se ha observado raramente exacerbación grave de la enfermedad en algunos pacientes tras la interrupción del tratamiento con fingolimod. Se debe considerar la posibilidad de recurrencia de la actividad de la enfermedad excepcionalmente elevada. Interrupción del tratamiento: Si se decidiera interrumpir el tratamiento con fingolimod, es necesario un intervalo de 6 semanas sin recibir ningún otro tratamiento, (en base a su semivida), para lograr el aclaramiento de fingolimod de la circulación. El recuento de linfocitos vuelve progresivamente a los valores normales en aproximadamente 1-2 meses después de la interrupción del tratamiento. El inicio de otros tratamientos durante este intervalo de tiempo supondría la exposición concomitante con fingolimod. El uso de inmunodepresores poco tiempo después de la interrupción del tratamiento con fingolimod puede llevar a un efecto añadido en el sistema inmune, y por ello se debe tener precaución. Debido al riesgo de un efecto rebote, se requiere precaución cuando se interrumpe el tratamiento con fingolimod. Si se considera necesario interrumpir el tratamiento, se debe hacer un seguimiento de los pacientes durante este período para detectar signos indicativos de un posible efecto rebote. Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres: Antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, debe advertirse a las mujeres en edad fértil del riesgo potencial para el feto, y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Como la eliminación de fingolimod del organismo tarda aproximadamente 2 meses después de su interrupción, el riesgo potencial sobre el feto puede persistir, y por ello la anticoncepción debe continuarse durante este período.

Las reacciones adversas más graves observadas en estudios clínicos con fingolimod fueron infecciones, edema macular y bloqueo auriculoventricular transitorio al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) fueron gripe, sinusitis, dolor de cabeza, diarrea, dolor de espalda, aumento de enzimas hepáticas y tos. A continuación se tabulan las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con fingolimod. Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla de reacciones adversas: Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Gripe, sinusitis. Frecuentes: Infecciones por virus herpes, bronquitis, tiña versicolor. Poco frecuentes: Neumonía. No conocida*: Infecciones criptocócicas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Linfopenia. Leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: No conocida: Hipersensibilidad, Erupción. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Depresión. Poco frecuentes: Ánimo depresivo. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Dolor de cabeza. Frecuentes: Mareo, migraña. Raros: Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Trastornos oculares: Frecuentes: Visión borrosa. Poco frecuentes Edema macular. Trastornos cardíacos: Frecuentes: Bradicardia, bloqueo auriculoventricular. Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipertensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy frecuentes: Tos. Frecuentes: Disnea. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Diarrea. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Eczema, alopecia, prurito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Dolor de espalda. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Astenia. Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas (incrementos de ALT, gamma glutamiltransferasa, aspartato transaminasa). Frecuentes: Incremento de triglicéridos sanguíneos. Poco frecuentes: Disminución del recuento de neutrófilos. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Infecciones: Se han notificado algunos casos de infección por herpes diseminada, incluyendo casos mortales, incluso a dosis de 0.5 mg. En la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de infecciones con patógenos oportunistas, como los virales (p. ej. virus varicela zóster [VVZ], virus John Cunningham [VJC] que causa la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, virus hérpes simplex [VHS]), fúngicos (p. ej. criptococos incluyendo meningitis criptocócica) o bacterianos (p. ej. micobacteria atípica). Edema macular: Se han reportado casos de edema macular en pacientes tratados con la dosis recomendada de 0.5 mg y la dosis alta de 1.25 mg. La mayoría de los casos aparecieron dentro de los primeros 3-4 meses de tratamiento. A algunos pacientes se les manifestó con visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero en otros fue asintomática y se les diagnosticó en un control oftalmológico de rutina. Generalmente el edema macular se mejoró o resolvió espontáneamente después de la interrupción del tratamiento con fingolimod. El riesgo de recurrencia después de la reexposición no ha sido evaluado. La incidencia de edema macular es superior en pacientes con historia de uveítis. Fingolimod no ha sido estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus, una enfermedad que está asociada a un riesgo incrementado de edema macular. En estudios clínicos de trasplante renal donde se incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con fingolimod 2.5 mg y 5 mg incrementó 2 veces la incidencia de edema macular. Trastornos del sistema nervioso: En los estudios clínicos, raramente se notificaron acontecimientos relacionados con el sistema nervioso, en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1.25 ó 5.0 mg) incluyendo accidentes cerebrovasculares isquémicos y trastornos neurológicos atípicos, tales como casos parecidos a encefalomielitis aguda diseminada (EMAD). Eventos vasculares: Raramente se han notificado casos de enfermedad oclusiva arterial que ocurrieron en pacientes tratados con las dosis más altas de fingolimod (1.25 mg). Linfomas: Ha habido casos de linfoma de tipos heterogéneos, tanto en estudios clínicos como durante la experiencia post-comercialización, incluyendo un caso mortal de linfoma de células B positivo a virus Epstein-Barr (EBV). La incidencia de casos de linfoma (por células B y células T) fue mayor en los ensayos clínicos que lo esperado en la población general. Síndrome hemofagocítico: Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (SHF) con desenlace mortal asociado a pacientes tratados con fingolimod en el curso de una infección. El SHF es una enfermedad rara que se ha descrito asociada a infecciones, inmunosupresión y a diferentes enfermedades autoinmunes.

Embarazo: Antes de iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil, es necesario disponer de un resultado negativo del test de embarazo. Durante el tratamiento, las mujeres no deben quedarse embarazadas y se recomienda una anticoncepción activa. Si una mujer que toma fingolimod quedara embarazada, se recomienda la interrupción del tratamiento. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción, incluyendo pérdida fetal y defecto en los órganos. Además, se sabe que el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor esfingosina 1-fosfato) interviene en la formación vascular que tiene lugar durante la embriogénesis. Los datos relativos al uso de fingolimod en mujeres embarazadas son limitados. No hay datos de los efectos de fingolimod sobre el parto y el alumbramiento. Lactancia: En estudios con animales, fingolimod se excretó en la leche materna, a una concentración 2-3 veces mayor que la observada en el plasma materno. Debido a la posibilidad de que fingolimod pueda causar reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que reciben fingolimod deben interrumpir la lactancia.

Los tratamientos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores no deben coadministrarse debido al riesgo de efectos añadidos sobre el sistema inmune. También se debe tener precaución cuando se cambia a los pacientes de un tratamiento de larga duración con efectos inmunes, tales como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona. El tratamiento concomitante de los brotes o recidivas con un ciclo corto de corticosteroides no se asoció a un aumento de la tasa de infecciones. Durante y hasta los 2 meses después del tratamiento con fingolimod la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar un riesgo de infecciones, y por ello debe evitarse su uso. Se ha estudiado fingolimod en combinación con atenolol y diltiazem. Cuando fingolimod se utilizó con atenolol, hubo una reducción adicional del 15% del ritmo cardíaco. Este efecto no fue observado con diltiazem. El tratamiento con fingolimod no se debe iniciar en pacientes que reciben beta-bloqueantes, u otras sustancias que pueden reducir el ritmo cardíaco, tales como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueantes de los canales de calcio (tales como ivabradina, verapamilo o diltiazem), digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina debido a la suma de los potenciales efectos sobre el ritmo cardíaco. Si se considerara el tratamiento con fingolimod en estos pacientes, se debe pedir consejo a un cardiólogo en relación a la posibilidad de un cambio a medicamentos que no disminuyan el ritmo cardíaco o a la monitorización adecuada para el inicio del tratamiento. Se recomienda prolongar la monitorización al menos durante toda la noche, si no se puede interrumpir el tratamiento con los medicamentos que disminuyen el ritmo cardíaco. Fingolimod se metaboliza predominantemente por la CYP4F2. Otras enzimas como CYP3A4 también podrían contribuir a su metabolismo, especialmente en el caso de una inducción potente de CYP3A4. No se espera que los inhibidores potentes de las proteínas transportadoras tengan influencia sobre la disposición de fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol causó un incremento de 1.7 veces de la exposición de fingolimod y fingolimod fosfato (AUC) por inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución con sustancias que pueden inhibir CYP3A4 (inhibidores de proteasa, antifúngicos azoles, algunos macrólidos tales como claritromicina o telitromicina). La administración concomitante de carbamazepina redujo el AUC de fingolimod y sus metabolitos en aproximadamente un 40%. Otros inductores potentes de CYP3A4, como por ejemplo rifampicina, fenobarbital, efavirenz y hierba de San Juan, pueden reducir el AUC de fingolimod y de sus metabolitos. Debido a que esto potencialmente podría afectar la eficacia, la administración simultánea se debe hacer con precaución. Sin embargo, no se recomienda la administración concomitante de hierba de San Juan. Es improbable que fingolimod interaccione con sustancias que se aclaran predominantemente mediante las enzimas CYP450 o mediante sustratos de las principales proteínas transportadoras. La administración concomitante de fingolimod con ciclosporina no produce ningún cambio en la exposición de ciclosporina o de fingolimod. Por ello, no se espera que fingolimod altere la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de CYP3A4. La administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no causó ningún cambio en la exposición del anticonceptivo oral. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales conteniendo otros progestágenos, sin embargo no se espera que fingolimod tenga un efecto sobre su exposición.

Envase conteniendo 28 cápsulas duras.

Farmacología: Mecanismo de acción: Fingolimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato. Es metabolizado por la enzima esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. A concentraciones nanomolares ínfimas fingolimod fosfato se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos, y fácilmente atraviesa la barrera hemotoencefálica para unirse al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como un antagonista funcional del receptor S1P en los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, causando una redistribución y no una disminución de los linfocitos. Los estudios en animales mostraron que dicha redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas patógenas, incluyendo células proinflamatorias Th17, al SNC, donde de otro modo causarían inflamación y lesión del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales. Efectos farmacodinámicos: En aproximadamente 4-6 horas después de la primera dosis de fingolimod 0.5 mg, el recuento de linfocitos en la sangre periférica disminuye aproximadamente al 75% de los valores basales. Con la continuación de la dosis diaria, el recuento de linfocitos sigue disminuyendo durante un período de 2 semanas, llegando a un recuento mínimo de aproximadamente 500 células/microlito o aproximadamente al 30% de los valores basales. Con el tratamiento crónico de una dosis diaria se mantiene el bajo recuento de linfocitos. La mayoría de los linfocitos T y B circulan frecuentemente a través de los órganos linfoides y son las células más afectadas por fingolimod. Aproximadamente el 15-20% de los linfocitos T tiene un fenotipo de memoria efectora, y son células que son importantes para la vigilancia inmunológica periférica. Como esta subpoblación de linfocitos habitualmente no circula a los órganos linfoides no resulta afectada por fingolimod. El incremento en el recuento de linfocitos periféricos es evidente unos días después de interrumpir el tratamiento con fingolimod y la cifra se normaliza generalmente en 1 ó 2 meses. La administración crónica de fingolimod produce una leve disminución del recuento de neutrófilos a aproximadamente el 80% del valor inicial. Los monocitos no resultan afectados por fingolimod. Propiedades farmacocinéticas: Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en voluntarios sanos, en pacientes con trasplante renal y en pacientes con esclerosis múltiple. El metabolito farmacológicamente activo responsable de la eficacia es fingolimod fosfato. Absorción: La absorción de fingolimod es lenta (tmax de 12-16 horas) y considerable (≥85%). La biodisponibilidad oral absoluta aparente es del 93%. Las concentraciones sanguíneas estacionarias se alcanzan en un plazo de 1 ó 2 meses siguiendo la pauta de una administración diaria y las concentraciones estacionarias son aproximadamente 10 veces superiores a las alcanzadas con la dosis inicial. La ingesta de alimentos no altera la Cmax o la exposición (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato se altera en un 34% pero la AUC no resulta alterada. Por consiguiente, fingolimod puede tomarse sin tener en cuenta las comidas. Distribución: Fingolimod se distribuye ampliamente a los glóbulos rojos, con una fracción en las células sanguíneas del 86%. Fingolimod fosfato tiene una captación menor en las células sanguíneas de <17%. La unión de fingolimod y fingolimod fosfato a proteínas es alta (>99%). Fingolimod se distribuye ampliamente a los tejidos del organismo con un volumen de distribución de aproximadamente 1.200 ± 260 litros. Fingolimod penetra en el cerebro. La cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en la eyaculación seminal, es aproximadamente 10.000 veces menor que la dosis oral administrada (0.5 mg). Biotransformación: Fingolimod se transforma por fosforilación estéreo-selectiva reversible al enantiómero-(S) farmacológicamente activo de fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación por catálisis oxidativa principalmente a través de CYP4F2 y posiblemente de otras enzimas y posterior degradación similar a la de los ácidos grasos a metabolitos inactivos. También se observó la formación de ceramidas no polares farmacológicamente inactivas análogas de fingolimod. La principal enzima involucrada en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificada y podría tratarse de la CYP4F2 o la CYP3A4. Eliminación: El aclaramiento sanguíneo de fingolimod es 6.3 ± 2.3 l/h, y el promedio de la semivida terminal aparente (t½) es de 6-9 días. Los niveles sanguíneos de fingolimod y fingolimod fosfato descienden paralelamente en la fase terminal, llevando a una semivida similar en ambos. Después de la administración oral, aproximadamente el 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan de forma intacta en la orina pero son los componentes mayoritarios de las heces, en cantidades que representan menos del 2.5% en cada caso. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días. Linealidad: Las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan de una forma aparentemente proporcional a la dosis, después de dosis múltiples de 1 vez al día de 0.5 mg o 1.25 mg. Poblaciones especiales: Las farmacocinéticas de fingolimod y fingolimod fosfato no difieren en hombres y mujeres, en pacientes de diferente origen étnico o en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Child Pugh clase A, B y C), no se observó cambio en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó respectivamente en un 12%, 44%, y 103%. En pacientes con disfunción hepática grave (Child Pugh clase C), la Cmax de fingolimod fosfato disminuyó en un 22% y el AUC no cambió sustancialmente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La semivida eliminación aparente de fingolimod no varía en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolonga aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. La experiencia clínica e información farmacocinética en pacientes de 65 años o más es limitada. Fingolimod debe utilizarse con precaución en pacientes de 65 años o más. Se dispone de datos limitados en referencia a las propiedades farmacocinéticas de fingolimod en niños.