PIXAR 2.5

Composición

Descripciones

Acción

Indicaciones

Dosis

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada de apixabán es de 2.5 mg por vía oral 2 veces al día. La dosis inicial se debe tomar de 12 a 24 horas después de la cirugía. Los médicos pueden considerar los beneficios potenciales de la anticoagulación precoz para profilaxis de TEV, así como también los riesgos de sangrado postquirúrgico al decidir el momento de la administración dentro de este lapso. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de cadera: La duración recomendada de tratamiento es 32 a 38 días. En pacientes sometidos a cirugía de reemplazo de rodilla: La duración recomendada de tratamiento es 10 a 14 días. Prevención de ACV y de embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV): La dosis recomendada de apixabán es 5 mg administrados 2 veces al día por vía oral. Reducción de dosis: La dosis recomendada de apixabán es 2.5 mg administrados 2 veces al día para pacientes con FANV y al menos 2 de las siguientes características: Edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg o creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl (133 micromoles/l). El tratamiento debe continuarse a largo plazo. Tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y EP: La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de TVP aguda y el tratamiento de EP es 10 mg 2 veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg 2 veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías médicas disponibles, la duración corta de tratamiento (como mínimo 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización). La dosis recomendada de apixabán para la prevención de recurrencias de TVP y de EP es 2.5 mg 2 veces al día por vía oral. Cuando esté indicada la prevención de recurrencias de TVP y de EP, se debe iniciar con 2.5 mg 2 veces al día, después de completar 6 meses de tratamiento con apixabán 5 mg 2 veces al día o con otro anticoagulante, tal como se indica en la tabla que se muestra a continuación (ver Propiedades farmacológicas). Ver Tabla La duración de tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio de tratamiento versus riesgo de hemorragia (ver Advertencias y precauciones). Dosis omitidas: Si deja de tomar una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente apixabán y luego continuar su régimen anterior 2 veces al día. Cambio de tratamiento: Se puede realizar cambio de tratamiento de anticoagulantes parenterales a apixabán (y viceversa) en la próxima dosis programada (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente. Cambio de tratamiento con antagonistas de vitamina K (AVK) a apixabán: Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de vitamina K (AVK) a apixabán, discontinúe el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie tratamiento con apixabán cuando el rango internacional normalizado (RIN) sea < 2. Cambio de tratamiento con apixabán a antagonistas de vitamina K (AVK): Cuando cambie el tratamiento con apixabán a tratamiento con AVK, continúe con la administración de apixabán durante al menos 2 días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de coadministración de apixabán con AVK, mida el RIN antes de la próxima dosis programada de apixabán. Continúe la coadministración de apixabán y AVK hasta que el RIN sea ≥ 2.0. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada aplican las siguientes recomendaciones: Para prevención de TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla (únicamente para 2.5 mg). No se requiere ajuste de dosis. Para tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y de EP, no es necesario un ajuste de dosis (ver Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Para prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV, y creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, es necesaria una reducción de dosis como la descrita anteriormente. En ausencia de otros criterios de reducción de dosis (edad, peso corporal), no es necesario un ajuste de dosis (ver Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), aplican las siguientes recomendaciones (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas): Para la prevención de TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y de EP, el apixabán se debe usar con precaución. Para la prevención de ACV y embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de apixabán, 2.5 mg 2 veces al día. En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y, por tanto, no se recomienda apixabán (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: El apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de relevancia clínica (ver Contraindicaciones). No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (alanino aminotransferasa [ALT]/aspartato transaminasa [AST] > 2 x límite superior de lo normal [ULN]) o bilirrubina total ≥ 1.5 x ULN fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe usar apixabán con precaución en esta población (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática. Peso corporal: Prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de TVP y EP: No es necesario ajustar la dosis (ver Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas y Advertencias y precauciones). FANV: No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis). Género: No es necesario ajustar la dosis (ver Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes de edad avanzada: Prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de TVP y EP: No es necesario ajustar la dosis (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). FANV: No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis). Pacientes sometidos a cardioversión: El tratamiento con apixabán se puede iniciar o continuar en pacientes con FANV que requieran cardioversión. En pacientes no tratados previamente con anticoagulantes, deben administrarse al menos 5 dosis de apixabán 5 mg 2 veces al día antes de la cardioversión durante al menos 2.5 días (2.5 mg 2 veces al día en pacientes que cumplen las condiciones de reducción de dosis [ver Reducción de dosis e Insuficiencia renal]) para asegurar una anticoagulación adecuada (ver Propiedades farmacológicas). Si se requiere realizar la cardioversión antes de que puedan administrarse las 5 dosis de apixabán, debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de dosis de 5 mg 2 veces al día. El régimen de dosificación debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de dosis de 2.5 mg 2 veces al día, si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis e Insuficiencia renal). La administración de la dosis de carga debe realizarse al menos 2 horas antes de la cardioversión (ver Propiedades farmacológicas). Antes de la cardioversión, se debe confirmar que el paciente ha tomado apixabán según lo prescrito. Las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento deben tomarse teniendo en cuenta las recomendaciones establecidas en las guías de tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de apixabán en pacientes menores de 18 años. No hay información disponible a la fecha. Forma de administración: Para administración oral. El apixabán se debe tragar con agua, con o sin alimentos. Para pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de apixabán se pueden triturar y disolver con agua, o glucosa al 5 % en agua (G5A), o jugo de manzana o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral (ver Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Como alternativa, los comprimidos de apixabán se pueden triturar y disolver en 60 ml de agua o G5A y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica (ver Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacocinéticas). Los comprimidos triturados de apixabán son estables en agua, G5A, jugo de manzana, y puré de manzana hasta 4 horas.

Contraindicaciones

Advertencias

Efectos Adversos

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad del apixabán se ha investigado en 7 estudios clínicos fase III que incluyeron a más de 21 000 pacientes. Más de 5000 pacientes fueron incluidos en estudios de prevención de TEV, más de 11 000 pacientes en estudios de FANV y más de 4000 pacientes en estudios de tratamiento de TEV, con una media de exposición total de 20 días, 1.7 años y 221 días respectivamente (ver Propiedades farmacológicas). Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas (ver la tabla con el perfil de eventos adversos y frecuencias por indicación). En estudios de prevención de TEV, en total, 11 % de los pacientes tratados con apixabán, 2.5 mg 2 veces al día, presentó reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue 10 % en los estudios de apixabán versus enoxaparina. En los estudios de FANV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue 24.3 % en el estudio de apixabán versus warfarina, 9.6 % en el estudio de apixabán versus ácido acetilsalicílico. En el estudio de apixabán versus warfarina, la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor según ISTH (incluyendo sangrado del tracto gastrointestinal superior, tracto gastrointestinal inferior y sangrado rectal) fue 0.76 %/año con apixabán. La incidencia de sangrado ocular mayor según ISTH fue 0.18 %/año con apixabán. En los estudios de tratamiento de TEV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixabán fue 15.6 % en el estudio de apixabán versus warfarina y 13.3 % en el estudio de apixabán versus placebo (ver Propiedades farmacológicas). Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas se presentan en la tabla a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas (MedDRA) y su frecuencia utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) para la prevención de TEV, FANV y tratamiento de TEV, respectivamente. Ver Tabla El uso de apixabán puede vincularse a un mayor riesgo de sangrado oculto o manifiesto de cualquier tejido u órgano, lo que puede ocasionar anemia poshemorrágica. Los signos y síntomas y la gravedad variarán según el sitio y el grado o extensión del sangrado (ver Advertencias y precauciones y Propiedades farmacológicas, Propiedades farmacodinámicas). Reporte de sospecha de reacciones adversas: El reporte de sospecha de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitoreando el equilibrio riesgo/beneficio del medicamento. Se les solicita a los profesionales de la salud que reporten todas las sospechas de reacciones adversas de acuerdo con las regulaciones locales.

Precauciones

Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, de acuerdo con estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, poder carcinógeno, fertilidad y desarrollo embriofetal y toxicidad en animales jóvenes. Los efectos principales observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica del apixabán en los parámetros de coagulación de la sangre. En los estudios de toxicidad, el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, dado que esto se puede atribuir a una sensibilidad menor de las especies no clínicas en comparación con seres humanos, este resultado debe interpretarse con precaución cuando se lo extrapola a los seres humanos. En los estudios con animales a los que se les administro apixabán, no se observaron efectos sobre la fertilidad. Embarazo: No existen datos sobre el uso de apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos de toxicidad reproductiva. No es recomendable usar apixabán durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Datos obtenidos en animales indican que el apixabán se excreta en la leche. En la leche de ratas, se encontró una relación alta entre la leche y el plasma materno (C_máx de aproximadamente 8, ABC de aproximadamente 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede descartar que exista algún riesgo en los recién nacidos y lactantes. Debe tomarse la decisión de interrumpir el amamantamiento o suspender o evitar el tratamiento con apixabán. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias: El apixabán tiene una influencia insignificante o nula en la capacidad para conducir y operar maquinaria.

Interacciones

Inhibidores de CYP3A4 y P-gp: La administración concomitante de apixabán con ketoconazol (400 mg 1 vez al día), un potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó 2 veces la media del ABC de apixabán y un aumento de 1.6 veces en la media de C_máx de apixabán. No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto de CYP3A4 como de P-gp, como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de proteasa de VIH (p. ej., ritonavir) (ver Advertencias y precauciones). Es de esperar que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de P-gp (por ejemplo, diltiazem, naproxeno, claritromicina, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixabán en administración concomitante con inhibidores no potentes de CYP3A4 y/o P-gp. Por ejemplo, el diltiazem (360 mg 1 vez al día), considerado un inhibidor moderado de CYP3A4 y débil de P-gp, aumentó 1.4 veces los valores medios del ABC de apixabán y aumentó 1.3 veces la C_máx. El naproxeno (500 mg en dosis única), inhibidor de P-gp pero no de CYP3A4, aumentó 1.5 y 1.6 veces, respectivamente, los valores medios del ABC y la C_máx de apixabán. La claritromicina (500 mg, 2 veces al día), un inhibidor de P-gp y un inhibidor potente de CYP3A4 aumentaron 1.6 veces y 1.3 veces el ABC medio y la C_máx de apixabán respectivamente. Inductores de CYP3A4 y P-gp: La administración concomitante de apixabán con rifampicina, inductor potente tanto de CYP3A4 como de P-gp, originó una disminución aproximada de 54 % y 42 %, respectivamente, en los valores medios del ABC y la C_máx de apixabán. El uso concomitante de apixabán con otros inductores potentes de CYP3A4 y P-gp (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ajustar la dosis de apixabán durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto de CYP3A4 como de P-gp, el apixabán se debe utilizar con precaución para la prevención de TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención de ACV y embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de recurrencias de TVP y de EP. No se recomienda apixabán para el tratamiento de TVP y tratamiento de EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto de CYP3A4 como de P-gp, ya que la eficacia se puede ver comprometida (ver Posología y modo de administración). Anticoagulantes, Inhibidores de agregación plaquetaria, ISRS, IRSN y AINE: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones). Después de la administración combinada de enoxaparina (40 mg en dosis única) con apixabán (5 mg en dosis única), se observó un efecto aditivo en la actividad antifactor Xa. Cuando se administró apixabán junto con 325 mg de ácido acetilsalicílico, 1 vez al día, no se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes. La coadministración de apixabán con clopidogrel (75 mg 1 vez al día) o con la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico (75 mg y 162 mg, respectivamente, 1 vez al día), o con prasugrel (60 mg seguidos de 10 mg 1 vez al día) en estudios de fase 1 no mostró un aumento importante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado, ni mayor inhibición de agregación plaquetaria ni en las pruebas de coagulación (PT, RIN y PTTa), en comparación con la administración de medicamentos antiplaquetarios sin apixabán. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, RIN, y PTTa) fue consistente con los efectos de apixabán solo. El naproxeno (500 mg), inhibidor de P-gp, aumentó 1.5 y 1.6 veces los valores de la media de ABC y la C_máx de apixabán, respectivamente. Aumentos esperables en los valores de las pruebas de coagulación fueron observados para apixabán. No se observó cambio en el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico, ni se observó prolongación del tiempo de sangrado de relevancia clínica después de coadministración de apixabán y naproxeno. A pesar de estos resultados, algunas personas pueden mostrar una respuesta farmacodinámica más intensa cuando se coadministran agentes antiplaquetarios con apixabán. Se debe usar apixabán con precaución cuando se coadministra con ISRS, IRSN o AINE (incluido ácido acetilsalicílico) porque estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se informó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la triple combinación de apixabán, ácido acetilsalicílico y clopidogrel en un estudio clínico con pacientes con síndrome coronario agudo (ver Advertencias y precauciones). No se recomienda la coadministración de medicamentos relacionados con sangrado grave y apixabán, tales como agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (p. ej., clopidogrel), dipiridamol, dextrano y sulfinpirazona. Otros tratamientos concomitantes: No se observó interacción farmacocinética ni farmacodinámica de relevancia clínica cuando se coadministró apixabán con atenolol o famotidina. La administración concomitante de apixabán 10 mg, con atenolol 100 mg, no tuvo efecto de relevancia clínica en la farmacocinética de apixabán. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos, los valores de la media de ABC y la C_máx de apixabán fueron 15 % y 18 % más bajos que cuando se administra solo. La administración de 10 mg de apixabán con 40 mg de famotidina no tuvo efecto en el ABC ni la C_máx de apixabán. Efectos de apixabán en otros productos farmacéuticos: Los estudios in vitro de apixabán mostraron ausencia de efecto inhibitorio en la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 μM) y efecto inhibitorio débil en la actividad de CYP2C19 (IC50 > 20 μM) en concentraciones que son significativamente mayores que las concentraciones plasmáticas máximas que se observan en seres humanos. El apixabán no indujo CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5 en concentraciones de hasta 20 μM. Por lo tanto, no es de esperar que el apixabán altere la depuración metabólica de los medicamentos coadministrados que metabolizan esas enzimas. El apixabán no es un inhibidor importante de P-gp. En estudios efectuados en sujetos sanos, como se describe a continuación, el apixabán no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno ni atenolol. Digoxina: La coadministración de apixabán (20 mg 1 vez al día) y digoxina (0.25 mg 1 vez al día), un sustrato de P-gp, no afectó el ABC ni la C_máx de digoxina. Por lo tanto, el apixabán no inhibe el transporte del sustrato mediado por P-gp. Naproxeno: La coadministración de dosis únicas de apixabán (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE de uso frecuente, no tuvo efecto en el ABC ni la C_máx de naproxeno. Atenolol: La coadministración de una dosis única de apixabán (10 mg) y atenolol (100 mg), un betabloqueante de uso frecuente, no alteró la farmacocinética del atenolol. Carbón activado: La administración de carbón activado reduce la exposición a apixabán (ver Sobredosificación).

Sobredosificacion

No hay antídoto contra el apixabán. Una sobredosis de apixabán puede aumentar el riesgo de sangrado. Si surgen complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse el inicio de un tratamiento apropiado, como hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma fresco congelado. En estudios clínicos controlados, el apixabán, administrado por vía oral a sujetos sanos en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 a 7 días (25 mg 2 veces al día durante 7 días o 50 mg 1 vez al día durante 3 días), no tuvo ningún efecto adverso de relevancia clínica. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixabán redujo la media de ABC de apixabán en 50 % y 27 % respectivamente y no tuvo impacto en la C_máx. La vida media de eliminación de apixabán disminuyó de 13.4 horas cuando se administró apixabán solo a 5.3 horas y 4.9 horas respectivamente cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de apixabán. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixabán. Si el sangrado pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de concentrados de complejo protrombínico (CPP) o factor VIIa recombinante. Tal como demuestran los cambios en el ensayo de generación de trombina, fue evidente la reversión de los efectos farmacodinámicos del apixabán al final de la infusión, y se alcanzaron los valores basales a las 4 horas de iniciarse una infusión de 30 minutos de un CPP de 4-factores en voluntarios sanos. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de productos CPP de 4-factores para revertir el sangrado en individuos que han recibido apixabán. Actualmente, no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben apixabán. Se debe considerar la readministración del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado. Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores. La hemodiálisis disminuyó el ABC de apixabán en un 14 % en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT) cuando se administró por vía oral una dosis única de 5 mg de apixabán. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacológicas: Mecanismo de acción: El apixabán es un inhibidor potente, reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa cuando es administrado por vía oral. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. El apixabán inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo y la actividad de protrombinasa. El apixabán no tiene efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán impide la generación de trombina y el desarrollo de trombos. Estudios preclínicos de apixabán en modelos animales han demostrado eficacia antitrombótica en prevención de trombosis arterial y venosa en dosis que preservaban la hemostasia. Propiedades farmacodinámicas: Los efectos farmacodinámicos de apixabán reflejan el mecanismo de acción (inhibición del FXa). Debido a la inhibición del FXa, el apixabán prolonga los parámetros de las pruebas de coagulación tales como tiempo de protrombina (PT), RIN y tiempo de tromboplastina parcial activada (PTTa). Los cambios que se observan en esas pruebas de coagulación con la dosis terapéutica prevista son pequeños y están sujetos a gran variabilidad. No se recomienda basar en ellos la evaluación de los efectos farmacodinámicos del apixabán. En el ensayo de generación de trombina, el apixabán reduce el potencial de trombina endógena, una medida de generación de trombina en plasma humano. El apixabán muestra también actividad anti-FXa, como se evidenció con la reducción de la actividad enzimática del factor Xa en varios kits comerciales anti-FXa; sin embargo, los resultados difieren entre los kits. Los datos de estudios clínicos se encuentran solamente disponibles para el estudio cromogénico de heparina Rotachrom. La actividad anti-FXa guarda una estrecha relación directa, lineal con la concentración plasmática de apixabán, de modo que alcanza valores máximos cuando el apixabán alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-FXa es aproximadamente lineal en un amplio intervalo de dosis de apixabán. La Tabla 1 a continuación muestra la exposición y actividad antifactor Xa en estado estacionario para cada indicación. En pacientes que toman apixabán para prevención de TEV después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, los resultados demuestran una fluctuación menor de 1.6 veces en la actividad anti-FXa de pico a valle. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que toman apixabán para prevención de ACV y de embolia sistémica, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1.7 veces en la actividad antifactor Xa máxima a mínima. En pacientes que toman apixabán para tratamiento de TVP y de EP o prevención de recurrencias de TVP y EP, los resultados muestran una fluctuación menor de 2.2 veces entre los niveles máximos y mínimos. Ver Tabla Aunque el tratamiento con apixabán no requiere vigilancia sistemática de la exposición, el estudio cuantitativo de anti-FXa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en que el conocimiento de la exposición a apixabán puede ayudar a fundamentar decisiones clínicas; ej., sobredosis y cirugía de urgencia. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La biodisponibilidad absoluta de apixabán es aproximadamente 50 % para dosis de hasta 10 mg. El apixabán se absorbe rápidamente con concentraciones máximas (C_máx) que aparecen de 3 a 4 horas después de la ingesta del comprimido. La ingesta con alimentos no afecta el ABC ni la C_máx de apixabán en la dosis de 10 mg. El apixabán puede tomarse con o sin alimentos. El apixabán demuestra una farmacocinética lineal con aumentos proporcionales de dosis, en exposición a dosis orales de hasta 10 mg. En dosis de ≥ 25 mg, el apixabán muestra una absorción limitada por la disolución con reducción de biodisponibilidad. Los parámetros de exposición a apixabán muestran variabilidad baja a moderada, que se expresa en una variabilidad intrasujeto y entre sujetos ~20 % CV y ~30 % CV, respectivamente. Después de la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5 mg disueltos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5 mg en 30 g de puré de manzana, la C_máx y el ABC fueron 21 % y 16 % inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5 mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante. Después de la administración de 1 comprimido triturado de 5 mg de apixabán disuelto en 60 ml de glucosa al 5 % en agua (G5A) y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros estudios clínicos con individuos sanos que recibieron una dosis oral única de 1 comprimido de 5 mg de apixabán. Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinético de apixabán proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de apixabán. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 87 % en seres humanos. El volumen de distribución (Vss) aproximado es de 21 litros. Biotransformación y eliminación: El apixabán se elimina por diversas vías. De la dosis de apixabán administrada a seres humanos, cerca del 25 % se recuperó en forma de metabolitos, en su mayor parte en las heces. La excreción renal de apixabán representa alrededor de 27 % de la depuración total. Se observaron contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en estudios clínicos y no clínicos, respectivamente. El apixabán tiene una depuración total cercana a 3.3 l/h y una vida media de aproximadamente 12 horas. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinilo son los sitios principales de biotransformación. El apixabán es metabolizado principalmente vía CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. El apixabán intacto es el principal componente encontrado en el plasma humano sin metabolitos circulantes activos presentes. El apixabán es un sustrato de las proteínas de transporte denominadas P-gp y proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). Insuficiencia renal: La concentración máxima de apixabán no se vio afectada en disfunción renal. La exposición a apixabán aumentó en correlación con la disminución de la función renal, según se evaluó por depuración medida de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (clearance de creatinina de 30-50 ml/min) y grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas (ABC) de apixabán aumentaron 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con personas con clearance de creatinina normal. La disfunción renal no tuvo efecto evidente en la relación entre concentración plasmática de apixabán y actividad anti-FXa. En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el ABC de apixabán se incrementó en 36 % en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixabán inmediatamente después de hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada 2 horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixabán, disminuyó el ABC en 14 % en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un clearance de apixabán de 18 ml/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán. Insuficiencia hepática: En un estudio que comparaba 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, puntaje Child-Pugh A 5 (n = 6) y puntaje 6 (n = 2), y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, puntaje Child-Pugh B 7 (n = 6) y puntaje 8 (n = 2) versus 16 sujetos control sanos, la farmacocinética y la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixabán no sufrieron alteraciones en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad antifactor Xa y en la RIN fueron similares entre los sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada y los sujetos sanos. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) mostraron concentraciones plasmáticas más altas que los más jóvenes, con valores medios de ABC que fueron aproximadamente 32 % más altos y sin diferencia en C_máx. Género: La exposición a apixabán fue aproximadamente 18 % más alta en mujeres que en varones. Origen étnico y raza: En general, los estudios de fase I no mostraron ninguna diferencia perceptible en la farmacocinética del apixabán entre sujetos blancos o caucásicos, asiáticos y negros o afroamericanos. Los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes que recibieron apixabán concordaron con los resultados de fase I. Peso corporal: En comparación con la exposición al apixabán en sujetos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal > 120 kg se vio vinculado a una exposición aproximadamente 30 % menor, y el peso corporal < 50 kg, a una exposición aproximadamente 30 % mayor. Relación entre farmacocinética y farmacodinamia: Se ha evaluado la relación farmacocinética y farmacodinámica (PK-PD) entre la concentración plasmática del apixabán y varios objetivos PD (actividad anti-FXa, RIN, PT, PTTa) después de la administración de un amplio rango de dosis (0.5 a 50 mg). La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad de antifactor Xa se describió mejor mediante un modelo lineal. La relación PK-PD observada en pacientes que recibieron apixabán coincidió con la establecida en sujetos sanos.

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