Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido recubierto: Diclofenaco Sódico 25.00 mg, Tramadol Clorhidrato 25.00 mg. Excipientes c.s: Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa Sódica, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Celulosa Microcristalina Silicificada c.s.p.

Analgésico. Opioides en combinación con analgésicos no opioides. Código ATC: N02AJ15.

Alivio del dolor de intensidad moderada a severa, de carácter agudo.

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad del paciente individual. Generalmente, debe seleccionarse la dosis efectiva más baja para la analgesia. En adultos y jóvenes mayores de 8 años, la dosis total de diclofenaco no debe exceder los 75 mg/día, lo que resulta, para la combinación de dosis fija, en una dosis diaria máxima de tramadol de 75 mg/día. El diclofenaco 25 mg + tramadol 25 mg debe ser administrado de la siguiente manera: Adultos y adolescentes mayores de 8 años: 1 comprimido de 25 mg diclofenaco sódico + 25 mg clorhidrato de tramadol cada 8 horas (corresponde a 75 mg diclofenaco sódico y 75 mg clorhidrato de tramadol, diariamente). La combinación de dosis fija de diclofenaco + tramadol no deberá ser administrada en ninguna circunstancia por más tiempo del absolutamente necesario. Si es necesario el tratamiento a largo plazo del dolor con diclofenaco + tramadol en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad, entonces se deberá llevar a cabo un monitoreo cuidadoso y regular (si es necesario, con interrupciones en el tratamiento) para establecer si es necesario ampliar y en qué grado es necesario un tratamiento adicional. Posología en poblaciones especiales: Niños: No se ha establecido el uso de la combinación de dosis fija de diclofenaco + tramadol en niños menores de 8 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población. No se recomienda el uso de tramadol en aquellos pacientes metabolizadores ultrarrápidos o con problemas respiratorios (incluyendo apnea obstructiva del sueño) sometidos a adenoidectomía/amigdalectomía debido al posible riesgo de depresión respiratoria que puede ser mortal. Se han notificado casos de sobredosis de tramadol accidental y casos de metabolizadores ultrarrápidos en niños. Pacientes geriátricos: La farmacocinética del diclofenaco no se altera en los pacientes de edad avanzada. Sin embargo, al igual que con cualquier antiinflamatorio no esteroideo (AINE), deberán adoptarse precauciones en el tratamiento de estos pacientes, que por lo general son más propensos a los efectos secundarios y tienen más probabilidad de presentar alteraciones de la función renal, cardiovascular o hepática y de recibir medicación concomitante. Generalmente, no se considera necesario modificar la dosis ni la frecuencia de administración. Generalmente, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de hasta 75 años sin disfunción renal y/o hepática manifiesta clínicamente. En pacientes de edad más avanzada (mayores de 75 años), puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente. El diclofenaco + tramadol deberá utilizarse con precaución en aquellos pacientes que generalmente son propensos a padecer reacciones adversas a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En particular, se recomienda utilizar la dosis efectiva más baja en pacientes de edad avanzada o aquellos con bajo peso corporal; el paciente deberá ser monitoreado para supervisar si se presenta sangrado GI durante la terapia. Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: El diclofenaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución al administrar diclofenaco a los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la eliminación del tramadol puede ser más lenta. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe ser considerada con precaución de acuerdo con los requerimientos del paciente. Por lo tanto, para pacientes con disfunción renal y/o hepática grave, no se recomienda el uso de la combinación de dosis fija de diclofenaco + tramadol. Forma de administración: Los comprimidos no deberán partirse o masticarse. Deberán tragarse enteros, con una cantidad suficiente de líquido y sin estar en ayunas. En caso de padecer de estómago sensible, se recomienda tomar el comprimido junto con algún alimento. Duración de la administración: Este medicamento no debe ser administrado durante más tiempo que el estrictamente necesario. Si debido a la naturaleza y a la gravedad de la enfermedad es aconsejable un tratamiento prolongado con diclofenaco + tramadol, deberá llevarse a cabo un control cuidadoso y periódico (con pausas en el tratamiento si es necesario) para establecer si es necesario proseguir con el tratamiento y durante cuánto tiempo.

Hipersensibilidad al tramadol, al diclofenaco, a los analgésicos moderadamente narcóticos de acción central y a cualquiera de los excipientes de la fórmula. Embarazo y lactancia. Pacientes con antecedentes de angioedema, broncoespasmo, asma, rinitis o urticaria después de la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINE. Pacientes con recurrencia actual o previa de úlceras pépticas o hemorragia (por lo menos 2 episodios distintos de ulceración comprobada o hemorragia). Pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación relacionada con el tratamiento previo con AINE. Pacientes con hemorragia cerebrovascular u otras hemorragias activas. Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva establecida (clasificación II- IV de NYHA), cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular. Pacientes con enfermedad de Crohn activa o colitis ulcerosa activa. Pacientes con trastornos de la coagulación. Pacientes con trastornos renales, hepáticos o shock. Intoxicación aguda por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicotrópicos. Tratamiento concomitante o previo en los últimos 14 días con inhibidores de la MAO. Pacientes con depresión respiratoria, cianosis o asma bronquial. Pacientes con epilepsia no controlada. Para el tratamiento del síndrome de abstinencia a opioides. Obstrucción gastrointestinal conocida o sospechada, incluyendo íleo paralítico. Hipersensibilidad: Debido a la potencial hipersensibilidad cruzada con otros AINE, no deben administrase a pacientes que han sufrido síntomas de asma, rinitis, urticaria, pólipos nasales, angioedema, broncoespasmos y otros síntomas o reacciones alérgicas o anafilactoides asociadas a ácido acetilsalicílico u otro AINE. En raros casos se han presentado reacciones anafilácticas fatales y asmáticas severas. No deben usarse AINE con excepción de ácido acetilsalicílico en pacientes en el periodo posoperatorio inmediato a una cirugía de by pass coronario.

Generales: La seguridad y eficacia de este medicamento no ha sido establecida en pacientes menores de 16 años. Las reacciones adversas pueden reducirse si se utiliza la menor dosis eficaz durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas. Se debe evitar la administración concomitante de diclofenaco con otros AINE, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (coxib), debido a la falta de evidencia de efectos sinérgicos y a los efectos adversos potenciales aditivos. Se ha de tener precaución con los ancianos debido a sus condiciones médicas. En concreto sobre el paciente anciano frágil o con bajo peso corporal, donde se recomienda utilizar la dosis menor efectiva. Al igual que con otros antiinflamatorios no esteroideos, con diclofenaco, en casos raros, pueden aparecer reacciones alérgicas, inclusive reacciones anafilácticas o anafilactoides, aunque no haya habido exposición previa al medicamento. Las reacciones de hipersensibilidad también pueden evolucionar a un síndrome de Kounis, una reacción alérgica grave que puede provocar un infarto de miocardio. Los síntomas iniciales de estas reacciones pueden consistir en dolor torácico asociado a una reacción alérgica al diclofenaco. Se han producido reacciones anafilactoides en pacientes asmáticos sin exposición o sin pólipos nasales o que exhiben broncoespasmos potencialmente fatales después de tomar ácido acetilsalicílico u otro AINE. Al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos, el diclofenaco puede enmascarar los signos y síntomas de una infección debido a sus propiedades farmacodinámicas. Riesgos gastrointestinales: Durante el tratamiento con AINE, entre los que se encuentra el diclofenaco, se han notificado hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones (que pueden ser mortales) en cualquier momento de este, con o sin síntomas previos de alerta y con o sin antecedentes de acontecimientos gastrointestinales graves previos. El riesgo es mayor en los ancianos. Si se produjera una hemorragia gastrointestinal o una úlcera en pacientes en tratamiento con diclofenaco, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Al igual que los demás AINE, se deberá tener precaución cuando se prescriba diclofenaco en pacientes con síntomas indicativos de alteraciones gastrointestinales o con antecedentes de úlcera gástrica o intestinal, hemorragias o perforación. El riesgo de hemorragia gastrointestinal es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente si eran úlceras complicadas con hemorragia o perforación. En los ancianos aumenta la frecuencia de reacciones adversas de los AINE, en especial hemorragias gastrointestinales y perforación, que pueden terminar en muerte. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis menor efectiva. Se recomienda prescribir a estos pacientes tratamiento concomitante con agentes protectores (p. ej., misoprostol o inhibidores de la bomba de protones); dicho tratamiento combinado también debería considerarse en el caso de pacientes que precisen dosis baja de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo gastrointestinal. Se debe advertir a los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal y, en especial, a los ancianos que comuniquen inmediatamente al médico cualquier síntoma abdominal infrecuente (especialmente los de sangrado gastrointestinal) durante el tratamiento y, en particular, en los estadios iniciales. Se debe recomendar una precaución especial a aquellos pacientes que reciben tratamientos concomitantes que podrían elevar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal, como los corticoides sistémicos, los anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos, los medicamentos antiagregantes plaquetarios del tipo ácido acetilsalicílico y los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Si se produjera una hemorragia gastrointestinal o una úlcera en pacientes en tratamiento con diclofenaco, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Los AINE deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, pues podrían exacerbar dicha patología. Los AINE, incluido el diclofenaco, pueden aumentar el riesgo de fuga anastomótica gastrointestinal. Se recomienda una vigilancia médica estrecha y precaución cuando se utilice diclofenaco después de una intervención quirúrgica gastrointestinal. Riesgos cardiovasculares o cerebrovasculares: Debido al riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares severos con el uso de AINE, a excepción del ácido acetilsalicílico, debe evaluarse cuidadosamente la condición del paciente antes de prescribir estos medicamentos. Se debe tener una precaución especial en pacientes con antecedentes de hipertensión y/o insuficiencia cardíaca, ya que se ha notificado retención de líquidos y edema en asociación con el tratamiento con AINE. Datos procedentes de ensayos clínicos y los datos epidemiológicos indican de forma consistente un incremento en el riesgo de acontecimientos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) asociado al uso de diclofenaco, particularmente a dosis altas (150 mg diarios) y en tratamientos a largo plazo. En consecuencia, los pacientes que presenten insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación I de NYHA) y los pacientes con factores de riesgo cardiovascular (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, hábito tabáquico) solo se deben tratar con diclofenaco tras una cuidadosa consideración y a dosis de ≤ 100 mg diarios en el caso de tratamientos de más de 4 semanas. Dado que los riesgos cardiovasculares de diclofenaco pueden incrementarse con la dosis y la duración del tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria eficaz más baja y la duración del tratamiento más corta posible. Se debe revaluar periódicamente la necesidad de continuación del tratamiento y la respuesta a este, especialmente cuando el tratamiento dura más de 4 semanas. Los pacientes deben estar atentos ante signos y síntomas de acontecimientos trombóticos arteriales graves (p. ej., dolor de pecho, respiración entrecortada, debilidad, dificultad para hablar), que puede suceder sin previo aviso. En tales casos, los pacientes deben saber que tienen que acudir inmediatamente al médico. Efectos hematológicos: El tratamiento con diclofenaco solo se recomienda durante un breve período de tiempo. Pero si se administra diclofenaco durante un período más prolongado, es aconsejable, como ocurre con otros AINE, efectuar recuentos hemáticos. Como otros AINE, el diclofenaco puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Los pacientes con problemas de hemostasia deben ser cuidadosamente controlados. Asma preexistente: En pacientes con asma, rinitis alérgica estacional, inflamación de la mucosa nasal (es decir pólipos nasales), enfermedad pulmonar obstructiva crónica o infecciones crónicas del tracto respiratorio (especialmente si están unidos a síntomas similares a la rinitis alérgica), son más frecuentes que en otros pacientes las reacciones por antiinflamatorios no esteroideos como exacerbaciones de asma (también llamado intolerancia a analgésicos/asma por analgésicos), edema de Quincke o urticaria. Por lo tanto, se recomienda precaución especial en estos pacientes (estar preparado para emergencias). Esto también es aplicable a pacientes que son alérgicos a otras sustancias, p. ej., con reacciones cutáneas, prurito o urticaria. Riesgos de reacciones cutáneas graves: Se han descrito reacciones cutáneas graves, algunas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con una frecuencia muy rara, menor de 1 caso cada 10 000 pacientes en asociación con la utilización de AINE. Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir estas reacciones al comienzo del tratamiento: La aparición de dicha reacción adversa ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. Debe suspenderse inmediatamente la administración de diclofenaco ante los primeros síntomas de eritema cutáneo, lesiones mucosas u otros signos de hipersensibilidad. Riesgos de reacciones hepáticas: Los pacientes con insuficiencia hepática que se les ponga en tratamiento con diclofenaco deberán monitorizarse porque podría empeorar su situación. Los AINE, incluyendo el diclofenaco, pueden producir una elevación de las enzimas hepáticas. Durante el tratamiento prolongado con diclofenaco, debería controlarse la función hepática como medida de precaución. Si las pruebas de función hepática muestran anormalidades que persisten o empeoran, si aparecen signos y síntomas clínicos de desarrollo de enfermedad hepática o si se presentan otros síntomas (p. ej., eosinofilia, rash), deberá interrumpirse el tratamiento. Puede aparecer una hepatitis sin síntomas prodrómicos. En pacientes con porfiria, el diclofenaco puede desencadenar un episodio agudo. Efectos renales: Debido a que se han comunicado casos de retención de líquidos y edema asociado al tratamiento con AINE, incluyendo el diclofenaco, se deberá tener especial precaución en los pacientes con función cardíaca o renal alteradas, en pacientes con antecedentes de hipertensión, en personas de edad avanzada, en los pacientes que estén siendo tratados concomitantemente con diuréticos o con otros medicamentos que puedan afectar la función renal de forma significativa y en aquellos con depleción sustancial del volumen extracelular por cualquier causa, p. ej., en la fase pre o postoperatoria de intervenciones quirúrgicas mayores. Por lo tanto, como medida cautelar, se recomienda controlar la función renal cuando se administre diclofenaco en tales casos. El cese del tratamiento suele ir seguido de la recuperación hasta el estado previo a este. Depresión respiratoria: El diclofenaco + tramadol debe administrarse con especial precaución en pacientes con depresión respiratoria, si se administran simultáneamente fármacos depresores del sistema nervioso central (SNC) o si la dosis administrada es marcadamente superior a la recomendada, ya que no puede excluirse que se produzca depresión respiratoria. Se debe realizar un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores para que sean conscientes de estos síntomas. Trastornos respiratorios relacionados con el sueño: Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, como la apnea central del sueño (ACS) y la hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS en función de la dosis. En pacientes que presenten ACS, se debe considerar disminuir la dosis total de opioides. Convulsiones: Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite superior de la dosis diaria de (400 mg). Adicionalmente, el tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo. El tramadol solo debe ser usado en pacientes epilépticos o susceptibles a sufrir ataques si los beneficios superan los riesgos. Síndrome serotoninérgico: Se ha notificado síndrome serotoninérgico, una enfermedad potencialmente mortal, en pacientes tratados con tramadol en combinación con otros agentes serotoninérgicos o con tramadol en monoterapia. Si el tratamiento concomitante con agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se aconseja observar con atención al paciente, especialmente en el momento de iniciar el tratamiento y de aumentar las dosis de diclofenaco + tramadol. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autónoma, alteraciones neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales. Si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico, se considerará una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en función de la gravedad de los síntomas. La retirada de los medicamentos serotoninérgicos aporta por lo general una rápida mejoría. Dependencia: El tramadol tiene un potencial de dependencia bajo. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia, así como dependencia psíquica y física. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, el diclofenaco + tramadol solo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico. Cuando un paciente ya no necesite tratamiento con diclofenaco + tramadol, puede ser aconsejable reducir de forma gradual la dosis de para prevenir los síntomas de abstinencia. El tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes dependientes de los opioides. Aunque es un agonista opioide, el tramadol no suprime los síntomas del síndrome de abstinencia a la morfina. Metabolismo del CYP2D6: El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los cálculos indican que hasta el 7 % de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual. Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal. Las estimaciones de prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes poblaciones se resumen a continuación: Población: Prevalencia %. Africana/etíope: 29 %. Afroamericana: 3.4 % a 6.5 %. Asiática: 1.2 % a 2 %. Caucásica: 3.6 % a 6.5 %. Griega: 6.0 %. Húngara: 1.9 %. Europea del norte: 1 % a 2 %.

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas para la combinación diclofenaco + tramadol clorhidrato fueron náusea, mareos y somnolencia, observados en más de 10 % de los pacientes. Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos no deseados en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como se indica a continuación: Muy frecuentes: >1/10; frecuentes: >1/100, <1/10; poco frecuentes: >1/1000, <1/100; raras: >1/10 000, <1/1000; muy raras: <1/10 000; y no conocida: no se puede estimar a partir de los datos disponibles. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de gravedad. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Muy raras: Anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, taquicardia. Raras: Bradicardia. Muy raras: Dolor torácico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio. No conocida: Síndrome de Kounis. Trastornos de la visión: Raras: Miosis, visión borrosa, midriasis. Muy raras: Diplopía, alteraciones visuales. Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Muy raras: Tinnitus, trastornos auditivos transitorios. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Molestias gastrointestinales, náuseas, vómito, diarrea hemorragia gastrointestinal. Frecuentes: Estreñimiento, boca seca, dolor abdominal, dispepsia, flatulencias, disminución del apetito, calambres abdominales, gastritis, úlceras gastrointestinales. Poco frecuentes: Arcadas, irritación gastrointestinal, hematemesis, melena o diarrea con sangrado. Muy raras: Estomatitis, glositis, lesiones esofágicas, colitis hemorrágica, colitis ulcerosa/enfermedad de Crohn exacerbadas, pancreatitis, enfermedad diafragmática intestinal. No conocida: Colitis isquémica. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Frecuentes: Fatiga. Poco frecuentes: Edema. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Transaminasas séricas elevadas. Poco frecuentes: Daño hepático, s aguda con o sin ictericia. Muy raras: Hepatitis fulminante, necrosis hepática, insuficiencia hepática. Infecciones e infestaciones: Muy raras: Fascitis necrotizante, meningitis aséptica. Estudios complementarios: Muy raras: Bajos niveles de hemoglobina. Trastornos del sistema inmunológico: Raras: Reacciones alérgicas, edema facial, edema angioneurótico, disnea, broncoespasmo, sibilancias, taquicardia, hipotensión que culmina en shock inminente, anafilaxia. Metabolismo y trastornos nutricionales: Frecuentes: Pérdida del apetito. Raras: Cambios en el apetito. No conocida: Hipoglucemia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Raras: Debilidad motora. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Mareos. Frecuentes: Cefalea, somnolencia, agitación, irritabilidad. Raras: Parestesia, temblores, convulsiones, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope, trastornos del habla. Muy raros: Desorientación, espasmos, temblores, meningitis, disgeusia, accidente cerebrovascular. No conocida: Trastornos del habla. Trastornos psiquiátricos: Raras: Alucinaciones, confusión, trastornos del sueño, ansiedad y pesadillas, cambios en el estado de ánimo (como elación, disforia), cambios en las actividades (como supresión, incremento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (comportamiento en la toma de decisiones, trastornos de la percepción), dependencia, síntomas de abstinencia a opioides (agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblores). Muy raras: Depresión. Otros síntomas que han sido muy raramente observados con la descontinuación de tramadol incluyen: Ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus, confusión, delirios, despersonalización, desrealización, paranoia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Raras: Depresión respiratoria, disnea, empeoramiento del asma. Muy raras: Neumonitis. Trastornos del sistema renal y urinario: Poco frecuentes: Retención de fluidos. Raras: Trastornos de la micción (dificultad en el paso de la orina, disuria y retención urinaria). Muy raras: Nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal, insuficiencia renal aguda, proteinuria y/o hematuria; síndrome nefrótico. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Sudoración, prurito, sarpullido, hiperhidrosis. Poco frecuentes: Alopecia, urticaria, erupción cutánea. Muy raras: Eczema, eritema, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilización, púrpura, púrpura de Schönlein-Henoch y reacciones cutáneas bullosas como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipotensión postural o colapso cardiovascular. Raras: Presión arterial aumentada. Muy raras: Hipertensión, vasculitis. Las reacciones adversas listadas a continuación solo se han descripto con los componentes individuales de la combinación diclofenaco + tramadol. Diclofenaco: Trastornos del sistema inmunológico: Raras: Hipersensibilidad anafiláctica y reacciones anafilactoides (inclusive hipotensión y shock). Muy raras: Angioedema (inclusive edema facial). Trastornos psiquiátricos: Muy raras: Trastornos psicóticos. Trastornos del sistema nervioso: Muy raras: Alteraciones de la memoria. Trastornos gastrointestinales: Raras: Úlcera gástrica o intestinal (con o sin sangrado o perforación). Tramadol: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: No conocida: Hipo. Trastornos del sistema nervioso: No conocida: Síndrome serotoninérgico. Trastornos hepatobiliares: En algunos casos aislados, se ha observado un incremento de las enzimas hepáticas.

Efectuar un seguimiento de los pacientes en tratamiento crónico con AINE por signos y síntomas de ulceración o sangramiento del tracto gastrointestinal. Efectuar un monitoreo de transaminasas y enzimas hepáticas en pacientes en tratamiento con AINE, especialmente en aquellos tratados con nimesulida, sulindaco, diclofenaco y naproxeno. Usar con precaución en pacientes con compromiso de la función cardíaca, hipertensión, terapia diurética crónica y otras condiciones que predisponen a retención de fluidos debido a que los AINE pueden causar la retención de fluidos de edema periférico. Se puede producir insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial con hematuria, síndrome nefrótico, proteinuria, hiperkalemia, hiponatremia, necrosis papilar renal y otros cambios medulares renales. Los pacientes con falla renal preexistentes están en mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal aguda. Una descompensación renal se puede precipitar en pacientes en tratamiento por AINE debido a una reducción dosis dependiente en la formación de prostaglandinas afectando principalmente a ancianos, lactantes, prematuros, pacientes con falla renal, cardíaca o disfunción hepática, glomerulonefritis crónica, deshidratación, diabetes mellitus, septicemia, pielonefritis y depleción de volumen extracelular en aquellos que están tomando inhibidores de la ECA, y/o diuréticos. Uso en niños: No es aconsejable el uso en adolescentes entre 16 y 18 años que son obesos o tienen condiciones como apnea obstructiva del sueño o enfermedad pulmonar grave, lo que puede aumentar el riesgo de problemas respiratorios graves. En la bibliografía publicada, hay informes de que el tramadol administrado en el postoperatorio a niños después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por apnea obstructiva del sueño provoca acontecimientos adversos raros, pero potencialmente mortales. Se deben extremar las precauciones cuando se administre tramadol a niños para el alivio del dolor postoperatorio y debe acompañarse de una estrecha vigilancia de los síntomas de toxicidad por opioides, incluida depresión respiratoria. No se recomienda el uso de tramadol en menores de 18 años que puedan tener un deterioro de la función respiratoria, incluyendo trastornos neuromusculares, enfermedades cardíacas o respiratorias graves, infecciones pulmonares o de las vías respiratorias altas, traumatismo múltiple o que estén sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos. Estos factores pueden empeorar los síntomas de toxicidad por opioides. Se han notificado casos de pacientes que metabolizan el tramadol ultrarrápido, especialmente en niños. Los padres o cuidadores deben ser informados de la necesidad de supervisar estrechamente al niño, especialmente durante la primera administración, y llamar a un médico o servicio de emergencia si detectan algún signo inusual, incluyendo alteraciones de la consciencia, miosis, vómitos, convulsiones o depresión respiratoria. Uso en ancianos: Los ancianos sufren una mayor incidencia de reacciones adversas a los AINE y concretamente hemorragias y perforaciones gastrointestinales que pueden ser mortales. Además, pueden causar retención de líquidos, pudiendo producir complicaciones cardiovasculares y reducción de la eficacia de los tratamientos antihipertensivos. Asimismo, y teniendo en cuenta las medidas básicas de precaución médica, se requiere especial precaución en pacientes ancianos frágiles o con bajo peso corporal. Pacientes de riesgo: El tramadol puede administrarse, únicamente con especial precaución, en: Pacientes dependientes de los opioides, con traumatismo craneal, shock, nivel de consciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria o con presión intracraneal elevada. En pacientes especialmente sensibles a opioides, el medicamento solo debe administrarse con precaución. El uso concomitante de tramadol y medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados puede ocasionar sedación, depresión respiratoria, coma o la muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante con estos medicamentos sedantes se debe reservar para pacientes para los que no son posibles otras opciones de tratamiento. Si se decide prescribir diclofenaco + tramadol de forma concomitante con medicamentos sedantes, se debe utilizar la dosis eficaz menor y la duración del tratamiento concomitante debe ser lo más corta posible. Se debe realizar un seguimiento estrecho a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores para que sean conscientes de estos síntomas. Pacientes con porfiria: El tramadol debe ser utilizado con precaución en pacientes con porfiria aguda debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de porfirina hepática, lo que podría desencadenar una crisis porfírica. Insuficiencia suprarrenal: En ocasiones los analgésicos opioides pueden provocar insuficiencia suprarrenal reversible, una afección que requiere monitorización y tratamiento de reposición con glucocorticoides. Entre los síntomas de insuficiencia suprarrenal aguda o crónica, pueden incluirse dolor abdominal grave, náuseas y vómitos, presión arterial baja, fatiga extrema, disminución del apetito y pérdida de peso. Embarazo: El diclofenaco + tramadol no debe utilizarse durante el embarazo. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente a la gestación y/o el desarrollo del embrión feto. Datos procedentes de estudios epidemiológicos sugieren un aumento del riesgo de abortos espontáneos, malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas (como AINE) en etapas tempranas de la gestación, sin embargo, los datos generales en cuanto a abortos espontáneos no son concluyentes. El riesgo absoluto de malformaciones cardíacas se incrementó entre el 1 % y el 1.5 % aproximadamente. Parece que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, se ha observado un aumento de pérdidas pre y posimplantación y una mayor letalidad embriofetal cuando se les administra inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Además, se ha notificado una mayor incidencia de malformaciones, como malformaciones cardiovasculares, en los animales a los que se les ha administrado un inhibidor de las síntesis de prostaglandinas durante el periodo de la organogénesis. Durante los últimos 3 meses de embarazo, todos los inhibidores de síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a los siguientes riesgos: Toxicidad cardiopulmonar (con oclusión prematura del conducto arterioso e hipertensión pulmonar). Trastornos en la función renal que conducen a insuficiencia renal y oligohidramnios. Al final del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer a la madre y al neonato a: Posible prolongación del tiempo de sangrado, inhibición de agregación plaquetaria, que pueden ocurrir incluso con dosis muy bajas. Inhibición de las contracciones uterinas resultando en un retraso o prolongación del parto. Por lo tanto, el diclofenaco, como otros AINE, está contraindicado en los últimos 3 meses de embarazo. El tramadol no debe utilizarse durante el embarazo debido a que no hay disponible evidencia apropiada para evaluar la seguridad en mujeres embarazadas. Estudios con tramadol en animales revelaron, a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, la osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. El tramadol atraviesa la barrera placentaria. El tramadol administrado antes o durante el nacimiento no afecta la contractilidad uterina. En neonatos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que generalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento de largo plazo durante el embarazo puede conducir a síntomas de abstinencia en el recién nacido después del parto, como consecuencia de la habituación. Lactancia: El diclofenaco + tramadol no se debe usar durante la lactancia. Pequeñas cantidades de la sustancia activa diclofenaco y sus metabolitos pasan a la leche materna. Por lo tanto, no deberá administrarse diclofenaco durante la lactancia para evitar efectos indeseados en el lactante. Aproximadamente, el 0.1 % de la dosis materna de tramadol se excreta en la leche materna. En el período inmediatamente posterior al parto, para dosis diarias orales maternas de hasta 400 mg, esto se corresponde a una cantidad media de tramadol ingerida por lactantes del 3 % de la dosis materna ajustada al peso. No se recomienda el uso de tramadol durante la lactancia debido al riesgo de reacciones graves en los lactantes amamantados. Estos pueden incluir exceso de somnolencia, dificultad para amamantar o problemas respiratorios graves que podrían resultar en la muerte. Fertilidad: Como con otros AINE, el uso de diclofenaco puede alterar la fertilidad femenina y no se recomienda en mujeres que estén intentando concebir. La experiencia posterior a la comercialización no sugiere que el tramadol influya en la fertilidad. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto del tramadol sobre la fertilidad. En mujeres con dificultades para concebir o que estén siendo sometidas a un estudio de fertilidad, se debería considerar la suspensión de diclofenaco + tramadol. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Aun cuando se toma de acuerdo con las instrucciones, el diclofenaco + tramadol, por su contenido en tramadol, puede ocasionar efectos secundarios en el sistema nervioso central. La influencia del diclofenaco sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p. ej., conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo juntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman el medicamento o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada. Esto es aún más probable con la administración conjunta de alcohol y otros psicótropos.

Litio: Si se usa concomitantemente, el diclofenaco puede aumentar la concentración plasmática de litio. Se recomienda el control de los niveles séricos de litio. Digoxina: Si se usa concomitantemente, el diclofenaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda el control de los niveles séricos de digoxina. Antagonistas del calcio (isradipina, verapamilo): Hay estudios en los que se ha registrado una disminución en su eficacia terapéutica por acción del diclofenaco. Diuréticos y fármacos antihipertensivos: Como otros antiinflamatorios no esteroideos, el uso concomitante de diclofenaco y diuréticos o fármacos antihipertensivos (p. ej., betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina [IECA]), puede disminuir su acción antihipertensiva. Por tanto, el tratamiento deberá administrarse con precaución y los pacientes, especialmente los de edad avanzada, deberán controlar periódicamente su presión arterial. Los pacientes deberán estar convenientemente hidratados y deberá considerarse el control de la función renal después de instaurar el tratamiento concomitante y de forma periódica, particularmente en el caso de diuréticos y de IECA debido al aumento de riesgo de nefrotoxicidad. Fármacos que pueden causar una hiperpotasemia: El tratamiento concomitante con fármacos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrólimus o trimetoprima puede asociarse con un aumento de los niveles de potasio, lo cual hace necesaria la monitorización frecuente. Otros AINE y corticosteroides: La administración simultánea de diclofenaco y otros AINE o corticosteroides puede aumentar la frecuencia de aparición de efectos indeseados gastrointestinales. Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: Se recomienda precaución dado que la administración concomitante puede aumentar el riesgo de hemorragias. Aunque los estudios clínicos no parecen mostrar que el diclofenaco afecte a la acción de los anticoagulantes, se han notificado casos aislados de un mayor riesgo de hemorragias en pacientes tratados concomitantemente con diclofenaco y anticoagulantes. Por lo tanto, se recomienda un mayor control sobre estos pacientes. Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo, warfarina), ya que se han comunicado casos en algunos pacientes de un aumento del RIN (razón internacional normalizada) con hemorragia importante y equimosis. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Pueden aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal si se combinan con diclofenaco. Antidiabéticos: Los ensayos clínicos han demostrado que el diclofenaco puede administrarse junto con antidiabéticos orales sin que influya sobre su efecto clínico. Sin embargo, se han notificado casos aislados de efectos tanto hipoglucémicos como hiperglucémicos con diclofenaco que precisaron modificar la dosis de los antidiabéticos. Por esta razón, se recomienda controlar los niveles de glucosa en sangre como medida de precaución durante el tratamiento concomitante. Metotrexato: El diclofenaco inhibe el aclaramiento renal tubular del metotrexato, por lo tanto, aumenta los niveles de metotrexato. Se recomienda precaución cuando se administren AINE, incluyendo diclofenaco, menos de 24 horas antes o después de un tratamiento con metotrexato, ya que puede elevarse su concentración plasmática y, en consecuencia, aumentar la toxicidad de este. Ciclosporina: El diclofenaco, al igual que otros AINE, puede aumentar la nefrotoxicidad de ciclosporina debido al efecto sobre las prostaglandinas renales. Por lo tanto, debe administrarse a dosis menores que las que se utilizarían en pacientes no tratados con ciclosporina. Quinolonas: Existen informes aislados de convulsiones que pueden haber sido debidas al uso concomitante de quinolonas y AINE. Ceftriaxona: Hay estudios en los que se ha registrado un incremento de su eliminación por el diclofenaco. Inhibidores potentes de CYP2C9: Se recomienda precaución cuando se prescribe diclofenaco con inhibidores potentes de CYP2C9 (voriconazol), que incrementan significativamente las concentraciones plasmáticas del diclofenaco debido a la inhibición de su metabolismo. Inductores de CYP2C9: Se recomienda precaución cuando se prescribe diclofenaco con inductores de CYP2C9 (como rifampicina), que pueden dar lugar a un descenso significativo de la concentración plasmática y exposición a diclofenaco. Fenitoína: Cuando se utiliza concomitantemente fenitoína con diclofenaco, se recomienda una monitorización de los niveles plasmáticos de la fenitoína, ya que se espera un aumento a la exposición de fenitoína. Alcohol: Se puede ver potenciada la toxicidad de los antiinflamatorios no esteroideos. Misoprostol: Se puede ver potenciada la toxicidad con antiinflamatorios no esteroideos. Pentazocina: Hay estudios en los que se ha registrado la aparición de convulsiones de tipo tónico-clónico con antiinflamatorios no esteroideos. Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): Hay estudios en los que se ha registrado una reducción de la eficacia terapéutica del diclofenaco por reducción de su absorción. IMAO: El tramadol no debe combinarse con inhibidores de la MAO. Se han observado interacciones que ponen en peligro la vida y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, en pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos a la utilización de la opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO durante el tratamiento con tramadol. Depresores del SNC: La administración simultánea de tramadol con otros medicamentos depresores del sistema nervioso central, incluyendo alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central. El uso concomitante de tramadol con medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o sustancias relacionadas aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma o la muerte debido al efecto depresor aditivo del sistema nervioso central. Las dosis y la duración del uso concomitante se deben reducir. Inhibidores e inductores de CYP3A4: Tras la administración simultánea o previa de cimetidina (inhibidor enzimático) y tramadol, no son esperables interacciones clínicamente relevantes (según los resultados de los estudios farmacocinéticos). La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) y tramadol puede disminuir el efecto analgésico o reducir la duración de la acción. Otros medicamentos conocidos como inhibidores de CYP3A4, tales como el ketoconazol y la eritromicina, pueden inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción. Drogas que pueden modificar el umbral convulsivo: El tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, de antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol). Síndrome serotoninérgico: El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos, tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina, pueden provocar un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal. Ondansetrón: En un número limitado de estudios, la administración pre o posquirúrgica del antiemético ondansetrón (antagonista 5-HT3) aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor posquirúrgico.

El diclofenaco + tramadol es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, los síntomas pueden incluir los signos y síntomas de toxicidad de clorhidrato de tramadol o diclofenaco o de los dos principios activos. Síntomas de sobredosis con diclofenaco: No se conoce un cuadro típico resultado de una sobredosis con diclofenaco. En caso de sobredosificación, se pueden observar los síntomas siguientes: Vómitos, hemorragia gastrointestinal, diarrea, mareos, tinnitus o convulsiones. En el caso de sobredosis significativa, es posible que se produzca fallo renal agudo y daño hepático. Síntomas de sobredosis con clorhidrato de tramadol: En principio, en caso de intoxicación con tramadol, se esperan síntomas similares a los de otros analgésicos de acción central (opioides). Estos incluyen, en particular, miosis, vómito, colapso cardiovascular, trastornos de la conciencia hasta el coma, convulsiones y depresión respiratoria hasta el paro respiratorio. Se ha notificado también síndrome serotoninérgico. Tratamiento: Se deben observar las normas generales para casos de emergencia consistentes en mantener despejadas las vías respiratorias, mantener la respiración y circulación según el cuadro sintomatológico. En caso de depresión respiratoria, se debe utilizar como antídoto la naloxona. En el caso de convulsiones, deben administrarse benzodiacepinas de acción prolongada (p. ej., diazepam). No existe ningún antídoto específico para diclofenaco. En caso de intoxicación, la descontaminación gastrointestinal con carbón activado o mediante lavados gástricos se recomienda solo dentro de las 2 primeras horas después de la toma. La descontaminación gastrointestinal en un tiempo posterior puede ser útil en caso de intoxicación con cantidades excepcionalmente grandes. Las medidas especiales como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión son probablemente poco útiles para eliminar los AINE, incluyendo diclofenaco, debido a su elevada tasa de fijación proteica y a su extenso metabolismo. Mediante hemodiálisis o hemofiltración se eliminan cantidades mínimas de tramadol sérico. Por tanto, el tratamiento de la intoxicación aguda causada por diclofenaco + tramadol exclusivamente mediante hemodiálisis o hemofiltración, no es adecuado para la desintoxicación. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Envase conteniendo 10 comprimidos.

Asociación analgésica combinada que combina dosis fijas de diclofenaco y tramadol. El diclofenaco sódico es un compuesto no esteroideo con marcadas propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. La inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas, que ha sido demostrada experimentalmente, se considera que tiene una importante relación con su mecanismo de acción. Las prostaglandinas desempeñan un papel esencial en la aparición de la inflamación, el dolor y la fiebre. El diclofenaco sódico no suprime in vitro la biosíntesis de proteoglicanos en el cartílago, a concentraciones equivalentes a las que se alcanzan en humanos. En las afecciones reumáticas, las propiedades antiinflamatorias y analgésicas del diclofenaco proporcionan una respuesta clínica caracterizada por una marcada mejoría de los signos y síntomas, tales como dolor en reposo, dolor en movimiento, rigidez matinal, tumefacción de las articulaciones, así como por una mejora de la capacidad funcional. En las inflamaciones postraumáticas, el diclofenaco alivia y reduce la tumefacción inflamatoria y el edema traumático. En los ensayos clínicos, se ha comprobado el marcado efecto analgésico que proporciona en los estados dolorosos no reumáticos de mediana gravedad y graves. Los estudios clínicos han mostrado asimismo que este medicamento calma los dolores en la dismenorrea primaria. El tramadol es un analgésico de acción central. Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides κ, ω, κ con mayor afinidad por los receptores μ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina, así como la intensificación de la liberación de serotonina. El tramadol tiene un efecto antitusivo. En contraposición con morfina, durante un amplio intervalo, dosis analgésicas de tramadol no tienen ningún efecto depresor respiratorio. Además, se producen menos alteraciones de la motilidad gastrointestinal. Sus efectos sobre el sistema cardiovascular tienden a ser leves. Se ha comunicado que la potencia de tramadol es 1/10-1/6 de la de morfina. Farmacocinética: Absorción: El diclofenaco se absorbe completamente tras su paso por el estómago. La concentración plasmática máxima media de 1.5 microgramos/ml (5 micromoles/l) se alcanza en promedio a las 2 horas de la ingestión de 1 comprimido de 50 mg. Tras la ingestión de 1 comprimido con o después de una comida, su paso a través del estómago es más lento que cuando se toma antes, pero la cantidad de sustancia activa absorbida permanece inalterada. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en niños a los que se administraron dosis equivalentes (mg/kg de peso) son similares a las obtenidas en adultos. Las concentraciones plasmáticas son directamente proporcionales a la dosis. Dado que aproximadamente la mitad de la sustancia activa sufre un efecto de primer paso hepático, tras la administración oral el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) es aproximadamente la mitad de la obtenida tras la administración de la misma dosis por vía parenteral. El perfil farmacocinético permanece inalterado tras la administración repetida. No se produce acumulación siempre que se respeten los intervalos de dosificación recomendados. El tramadol se absorbe rápida y casi totalmente después de la administración oral. La biodisponibilidad de una dosis oral de 50-100 mg está comprendida entre 70-90 %. Tras la administración oral repetida cada 6 horas de 50-100 mg de tramadol, se alcanza el estado de equilibrio aproximadamente después de 36 horas y la biodisponibilidad aumenta, sobrepasando el 90 %. La concentración plasmática máxima de tramadol después de una dosis oral de 100 mg es alrededor de 300 ng/ml y se alcanza aproximadamente después de 2 horas de la administración. La vida media de la fase de absorción es 0.38 ± 0.18 h. Distribución: El diclofenaco se fija en un 99.7 % a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (99.4 %). El volumen aparente de distribución calculado es de 0.12-0.17 l/kg. El diclofenaco pasa al líquido sinovial y se obtienen las concentraciones máximas a las 2-4 horas de haberse alcanzado los valores plasmáticos máximos. La vida media aparente de eliminación a partir del líquido sinovial es de 3-6 horas. 2 horas después de alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas, las concentraciones de sustancia activa son ya más elevadas en el líquido sinovial que en plasma y se mantienen más altas durante 12 horas. En una madre lactante, se han detectado bajas concentraciones de diclofenaco en leche materna (100 ng/ml). La cantidad estimada que el lactante podría haber ingerido tras mamar sería equivalente a 0.03 mg/kg/dosis diaria). La vida media de la fase de distribución de tramadol presenta una t½α de aproximadamente 0.8 horas. El volumen de distribución es de 3-4 l/kg. El tramadol posee una elevada afinidad tisular (Vω, β=203 ± 40 l). La unión de tramadol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20 % y esta unión parece ser independiente de la concentración (hasta 10 μg/ml). La saturación de la unión a las proteínas plasmáticas únicamente se da a concentraciones muy superiores a las de relevancia clínica. El tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. El tramadol y su derivado O-desmetilado se detectaron en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0.1 % y 0.02 % respectivamente de la dosis administrada). Metabolismo: La biotransformación del diclofenaco tiene lugar en parte por la glucuronidación de la molécula intacta, pero principalmente por la hidroxilación simple y múltiple y la metoxilación, dando lugar a varios metabolitos fenólicos (3´-hidroxi-, 4´- hidroxi-, 5-hidroxi-, 4´5-dihidroxi- y 3´- hidroxi-4´-metoxidiclofenaco), la mayoría de los cuales se convierten en gran parte en conjugados glucurónidos. 2 de estos metabolitos fenólicos son biológicamente activos, pero en mucho menor grado que el diclofenaco. La metabolización del tramadol en humanos tiene lugar principalmente mediante O-desmetilación y N-desmetilación, así como por la conjugación de los derivados O-desmetilados con ácido glucurónico. Únicamente O-desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables diferencias cuantitativas interindividuales entre los demás metabolitos. Hasta ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. Los estudios realizados en animales han demostrado que O-desmetiltramadol es 2-4 veces más potente que la sustancia de origen. La vida media t1/2β es 7.9 h (intervalo 5.4-9.6 h) y es aproximadamente la de tramadol. La inhibición de uno o de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la biotransformación de tramadol puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de su metabolito activo. Eliminación: El aclaramiento sistémico total de diclofenaco del plasma es de 263 ± 56 ml/min. La vida media terminal en plasma es de 1-2 horas. 4 de los metabolitos, incluyendo los 2 activos tienen también vidas medias plasmáticas cortas de 1-3 horas. 1 de los metabolitos, el 3´-hidroxi-4´- metoxidiclofenaco tiene una vida media plasmática mucho más larga, sin embargo, este metabolito es prácticamente inactivo. Aproximadamente, el 60 % de la dosis administrada se excreta con la orina como conjugado glucurónido de la molécula intacta y como metabolitos, la mayoría de los cuales son también convertidos a conjugados glucurónidos. Menos del 1 % se excreta como sustancia inalterada. El resto de la dosis se elimina en forma de metabolitos a través de la bilis con las heces. El tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal. La eliminación urinaria acumulada es del 90 % de la radiactividad total de la dosis administrada. En caso de disfunción renal y hepática, la vida media puede estar ligeramente prolongada. En pacientes con cirrosis hepática, la vida media de eliminación es 13.3 ± 4.9 h (tramadol) y 18.5 ± 9.4 h (O-desmetiltramadol); en un caso extremo, se determinaron 22.3 h y 36 h respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 5 ml/min), los valores fueron 11 ± 3.2 h y 16.9 ± 3 h; en un caso extremo, fueron 19.5 h y 43.2 h respectivamente. Independientemente del modo de administración, la vida media de eliminación t1/2β es aproximadamente 6 h. En pacientes mayores de 75 años, este valor puede aumentar aproximadamente 1.4 veces. Linealidad/no linealidad: La cantidad absorbida de diclofenaco es linealmente proporcional a la dosis ingerida. El perfil farmacocinético del tramadol es lineal dentro del margen de dosificación terapéutico. La relación entre concentraciones séricas y el efecto analgésico depende de la dosis, sin embargo, puede variar considerablemente en casos aislados. En general, es eficaz una concentración sérica de 100-300 ng/ml. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes > 65 años: No se han observado diferencias relevantes en la absorción, metabolismo y excreción de diclofenaco en función de la edad. Insuficiencia renal: En pacientes con trastornos renales tratados con diclofenaco, no se ha observado acumulación de sustancia activa inalterada, a partir de la cinética de dosis única, cuando se aplica la pauta posológica usual. Con un aclaramiento de creatinina <10 ml/min, los niveles plasmáticos calculados en estado estacionario de los metabolitos hidroxi de diclofenaco son unas 4 veces más elevados que en sujetos sanos. Sin embargo, los metabolitos se excretan finalmente a través de la bilis. Insuficiencia hepática: En presencia de hepatitis crónica o cirrosis no descompensada, la cinética de diclofenaco no se ve afectada. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios preclínicos con diclofenaco no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. No hubo evidencia de potencial teratógeno de diclofenaco en ratones, ratas o conejos. Sin embargo, el diclofenaco puede afectar negativamente a la gestación y/o desarrollo del embrión/feto en mujeres. En ratas, el diclofenaco no influyó en la fertilidad de los animales genitores, a excepción de un mínimo efecto fetal, a dosis tóxicas maternas. El desarrollo prenatal, perinatal y posnatal de las crías no se vio afectado. Sin embargo, el diclofenaco puede alterar la fertilidad en mujeres. La administración de AINE, incluyendo el diclofenaco, inhibe la ovulación en conejos, la implantación y placentación en ratas y produce el cierre prematuro del conducto arterial en ratas preñadas. El diclofenaco, a dosis tóxicas maternas, se ha asociado en ratas a distocia, gestación prolongada, disminución de la supervivencia fetal y retraso del crecimiento intrauterino. Los mínimos efectos del diclofenaco en la reproducción y parto, así como en la constricción del conducto arterial en el útero, son consecuencias farmacológicas de esta clase de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Tras la administración repetida oral y parenteral de tramadol durante 6-26 semanas a ratas y perros, así como durante 12 meses por vía oral a perros, no se detectó ninguna alteración relacionada con la sustancia en los análisis hematológicos, clínico-químicos ni en el examen histológico. Únicamente tras la administración de dosis muy elevadas, considerablemente superiores al rango terapéutico, se presentaron síntomas nerviosos centrales: agitación, salivación, convulsiones y reducción de la ganancia de peso. Ratas y perros toleraron, sin reacción alguna, dosis orales de 20 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal, respectivamente, y los perros toleraron dosis administradas por vía rectal de 20 mg/kg de peso corporal. En ratas, dosis de tramadol desde 50 mg/kg/día en adelante causaron efectos tóxicos en madres y aumentaron la tasa de mortalidad en neonatos. Se produjo un retraso del desarrollo de las crías, manifestado por trastornos de la osificación y retraso en la apertura de la vagina y de los ojos. La fertilidad de los machos y hembras no se vio afectada. En conejos hubo efectos tóxicos en las madres y anomalías en el esqueleto de las crías con dosis de 125 mg/kg/día y superiores. En algunos de los ensayos in vitro con tramadol, se observaron indicios de efectos mutagénicos. Los ensayos in vivo no demuestran tales efectos. De acuerdo con el conocimiento actual, el tramadol puede ser considerado como una sustancia sin efectos mutagénicos. Se han realizado estudios sobre el potencial cancerígeno del tramadol en ratas y ratones. El estudio en ratas no mostró evidencia de incremento, relacionado con la sustancia, de la incidencia de tumores. En el estudio realizado con ratones, se observó una mayor incidencia de adenomas hepatocelulares en los machos (aumento no significativo dependiente de la dosis a partir de 15 mg/kg de peso) y un incremento de tumores pulmonares (significativo, pero no dosis dependiente) en las hembras de todos los grupos de dosificación.

Almacenar a temperatura no mayor de 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.