Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido recubierto contiene: Brexpiprazol 1 mg. Excipientes c.s.: Lactosa Anhidra, Almidón de Maíz, Croscarmelosa, Estearato de Magnesio, Hipromelosa, Dióxido de Titanio, Triacetina, Óxido de Hierro Amarillo, Óxido de Hierro Rojo, Macrogol.

Cauquenor está indicado en pacientes adultos para: Administrar como tratamiento adyuvante a los antidepresivos, para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Tratamiento de la esquizofrenia.

Administrar Cauquenor por vía oral, 1 vez al día con o sin alimentos. Dosis recomendada para el tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (adultos): La dosis inicial recomendada de Cauquenor para el tratamiento adyuvante del TDM en adultos es de 0.5 mg o 1 mg 1 vez al día. Ajuste a 1 mg 1 vez al día, luego ajuste a la dosis objetivo de 2 mg 1 vez al día (según la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, aumente la dosis a intervalos semanales). La dosis diaria máxima recomendada es de 3 mg. Reevalúe periódicamente para determinar la necesidad continua y la dosis adecuada para el tratamiento. Dosis recomendada para el tratamiento de la esquizofrenia: Adultos: La dosis inicial recomendada de brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia es de 1 mg 1 vez al día los días 1 a 4. El rango de dosis objetivo recomendada es de 2 mg a 4 mg 1 vez al día. Titular a 2 mg 1 vez al día en el día 5 hasta el día 7, a continuación, a 4 mg en el día 8 en función de la respuesta y la tolerabilidad clínica del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg. Poblaciones especiales: Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática: La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (puntuación Child-Pugh ≥7), es de 2 mg 1 vez al día para pacientes con TDM y de 3 mg 1 vez al día en pacientes con esquizofrenia. Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal: La dosis máxima recomendada en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl<60 ml/minuto) es de 2 mg 1 vez al día para pacientes con TDM y 3 mg 1 vez al día en pacientes con esquizofrenia.

Cauquenor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al brexpiprazol o a cualquiera de sus componentes. Las reacciones han incluido erupción cutánea, hinchazón facial, urticaria y anafilaxia.

Aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: Los pacientes ancianos con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que tomaban fármacos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1.6 y 1.7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un ensayo controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con fármacos fue de aproximadamente el 4.5 %, frente a una tasa de aproximadamente el 2.6 % en el grupo placebo. Aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecían ser de naturaleza cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía). El brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia sin agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer. Pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes: En análisis combinados de ensayos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos (ISRS y otras clases de antidepresivos) que incluyeron aproximadamente 77 000 pacientes adultos y más de 4400 pacientes pediátricos, la incidencia de pensamientos y conductas suicidas en pacientes de 24 años y menores fue mayor en los pacientes tratados con antidepresivos que en los pacientes tratados con placebo. Las diferencias fármaco-placebo en el número de casos de pensamientos y comportamientos suicidas por cada 1000 pacientes tratados se proporcionan en la Tabla 4. No se produjeron suicidios en ninguno de los estudios pediátricos. Hubo suicidios en los estudios de adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a ninguna conclusión sobre el efecto de los fármacos antidepresivos sobre el suicidio. Ver Tabla Se desconoce si el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños, adolescentes y adultos jóvenes se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de los 4 meses. Sin embargo, hay pruebas sustanciales de estudios de mantenimiento controlados con placebo en adultos con TDM de que los antidepresivos retrasan la recurrencia de la depresión. Vigilar a todos los pacientes tratados con antidepresivos para detectar un empeoramiento clínico y la aparición de pensamientos y conductas suicidas, especialmente durante los primeros meses de tratamiento farmacológico y en los momentos de cambios de dosis. Aconsejar a los familiares o cuidadores de los pacientes que vigilen los cambios de comportamiento y alerten al profesional sanitario. Considere la posibilidad de cambiar el régimen terapéutico, incluyendo la posible interrupción de Cauquenor, en pacientes cuya depresión empeora de forma persistente o que experimentan pensamientos o comportamientos suicidas emergentes. Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular, en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia: En ensayos controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con demencia, los pacientes asignados al azar a risperidona, aripiprazol y olanzapina tuvieron una mayor incidencia de accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, incluido el accidente cerebrovascular fatal. El brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia sin agitación asociada con demencia debida a la enfermedad de Alzheimer. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El síndrome neuroléptico maligno (SNM), un complejo de síntomas potencialmente fatal, ha sido reportado en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluido el brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir creatinina fosfocinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si se sospecha de SNM, suspenda inmediatamente Cauquenor y administre un tratamiento y control sintomáticos intensivos. Discinesia tardía: La discinesia tardía, un síndrome que consiste en movimientos discinéticos involuntarios, potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. El riesgo parece ser más alto entre los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, pero es imposible predecir qué pacientes desarrollarán el síndrome. Se desconoce si los fármacos antipsicóticos difieren en su potencial para causar discinesia tardía. El riesgo de discinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible parecen aumentar a medida que aumenta la duración del tratamiento y la dosis acumulada. El síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente breves, en dosis bajas. También puede ocurrir después de la interrupción del tratamiento. La discinesia tardía puede remitir, parcial o completamente, si se interrumpe el tratamiento antipsicótico. El tratamiento antipsicótico en sí mismo puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas del síndrome, posiblemente enmascarando el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que tiene la supresión sintomática sobre el curso a largo plazo de la discinesia tardía. Teniendo en cuenta estas consideraciones, Cauquenor debe recetarse de la manera más probable para reducir la ocurrencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico generalmente debe reservarse para pacientes que padecen una enfermedad crónica que (1) se sabe que responde a los medicamentos antipsicóticos y (2) para quienes tratamientos alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos dañinos, no están disponibles o no son apropiados. En pacientes que requieren tratamiento crónico, use la dosis más baja y la duración más corta del tratamiento necesarios para producir una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse periódicamente. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con Cauquenor, se debe considerar la suspensión del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con Cauquenor a pesar de la presencia del síndrome. Cambios metabólicos: Los fármacos antipsicóticos atípicos, incluido el brexpiprazol, han causado cambios metabólicos, como hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia y aumento de peso corporal. Aunque se ha demostrado que todos los medicamentos de la clase hasta la fecha producen algunos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico. Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se han notificado hiperglucemia y diabetes mellitus, en algunos casos extremas y asociadas a cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Ha habido informes de hiperglucemia en pacientes tratados con brexpiprazol. Evalúe la glucosa plasmática en ayunas antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica y controle periódicamente durante el tratamiento a largo plazo. Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor: En los ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con TDM, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dl) a alta (≥126 mg/dl) y límite (≥100 y <126 mg/dl) a alto fueron similares en pacientes tratados con brexpiprazol y placebo. En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 5 % de los pacientes adultos con glucosa en ayunas inicial normal experimentaron un cambio a niveles altos mientras tomaban brexpiprazol más un antidepresivo (ADT); el 25 % de los pacientes con glucosa en ayunas en el límite experimentaron cambios a niveles altos. Combinados, el 9 % de los pacientes con glucosa en ayunas normal o en el límite experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios de depresión a largo plazo. Esquizofrenia: Adultos: En los ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, las proporciones de pacientes con cambios en la glucosa en ayunas de normal (<100 mg/dl) a alta (≥126 mg/dl) o en el límite (≥100 y <126 mg/dl) a alto fueron similares en pacientes tratados con brexpiprazol y placebo. En los estudios de esquizofrenia abiertos a largo plazo, el 8 % de los pacientes adultos con glucosa en ayunas inicial normal experimentaron un cambio de normal a alto mientras tomaban brexpiprazol; el 17 % de los pacientes con glucosa en ayunas en el límite experimentó cambios de límite a alto. Combinados, el 10 % de los pacientes con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a glucosa en ayunas alta durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo. Dislipidemia: Los antipsicóticos atípicos provocan alteraciones adversas en los lípidos. Antes o poco después del inicio de la medicación antipsicótica, obtenga un perfil de lípidos en ayunas al inicio y controle periódicamente durante el tratamiento. Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor: En los ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con TDM, los cambios en el colesterol total en ayunas, el colesterol LDL y el colesterol HDL fueron similares en los pacientes tratados con brexpiprazol y con placebo. La Tabla 5 muestra las proporciones de pacientes con cambios en los triglicéridos en ayunas. Ver Tabla En los estudios abiertos a largo plazo de esquizofrenia en pacientes adultos, se informaron cambios en el nivel inicial de colesterol en ayunas de normal a alto en el 6 % (colesterol total), 2 % (colesterol LDL) y cambios en el nivel inicial de normal a bajo. Notificado en el 17 % (colesterol HDL) de los pacientes que toman brexpiprazol. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 13 % experimentó cambios a triglicéridos altos y el 0.4 % experimentó cambios a triglicéridos muy altos. Combinados, el 0.6 % de los pacientes con triglicéridos en ayunas normales o en el límite experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos. En el estudio abierto a largo plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, se informaron cambios en el nivel inicial de colesterol total en ayunas de normal a alto (<170 a ≥200 mg/dl) en el 7 % de los pacientes que tomaban brexpiprazol y cambios en el nivel inicial de colesterol HDL de normal a bajo (≥40 a <40 mg/dl) en el 12.9 % de los pacientes que tomaban brexpiprazol. De los pacientes con triglicéridos basales normales, el 8.5 % experimentó variación. Aumento de peso: Se ha observado un aumento de peso en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido el brexpiprazol. Controle el peso al inicio y con frecuencia a partir de entonces. Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor: La Tabla 6 muestra los datos de aumento de peso en la última visita y el porcentaje de pacientes adultos con ≥7 % de aumento en el peso corporal al final de los estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con TDM. Ver Tabla En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 4 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al aumento de peso. El brexpiprazol se asoció con un cambio medio desde el inicio en el peso de 2.9 kg en la semana 26 y de 3.1 kg en la semana 52. En los estudios de depresión abiertos a largo plazo, el 30 % de los pacientes demostraron un aumento de peso corporal de ≥7 % y el 4 % demostró una disminución de ≥7 % en el peso corporal. Juego patológico y otras conductas compulsivas: Los informes de casos posteriores a la comercialización sugieren que los pacientes pueden experimentar ansias intensas, particularmente por apostar, y la incapacidad de controlar estas ansias mientras toman brexpiprazol. Otros impulsos compulsivos, informados con menos frecuencia, incluyen impulsos sexuales, ir de compras, comer o atracones de comida y otros comportamientos impulsivos o compulsivos. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los prescriptores pregunten a los pacientes o a sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de impulsos de juego nuevos o intensos, impulsos sexuales compulsivos, compras compulsivas, atracones o comidas compulsivas u otros impulsos durante el tratamiento con brexpiprazol. En algunos casos, aunque no en todos, se informó que las urgencias cesaron cuando se redujo la dosis o se suspendió el medicamento. Los comportamientos compulsivos pueden causar daño al paciente y a otros si no se reconocen. Considere reducir la dosis o suspender el medicamento si un paciente desarrolla tales impulsos. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis: Se han notificado leucopenia y neutropenia durante el tratamiento con agentes antipsicóticos. Se ha notificado agranulocitosis (incluidos casos mortales) con otros agentes de esta clase. Los posibles factores de riesgo para la leucopenia y la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (WBC) o un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por fármacos. En pacientes con WBC o ANC bajos preexistentes o antecedentes de leucopenia o neutropenia inducida por medicamentos, realice un conteo sanguíneo completo (CBC) con frecuencia durante los primeros meses de terapia. En tales pacientes, considere la interrupción del brexpiprazol al primer signo de una disminución clínicamente significativa en WBC en ausencia de otros factores causales. Vigile a los pacientes con neutropenia clínicamente significativa en busca de fiebre u otros síntomas o signos de infección y trátelos de inmediato si se presentan tales síntomas o signos. Descontinúe el brexpiprazol en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm³ y siga su WBC hasta la recuperación. Hipotensión ortostática y síncope: Los antipsicóticos atípicos causan hipotensión ortostática y síncope. En general, el riesgo es mayor durante la titulación de la dosis inicial y al aumentar la dosis. En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo de brexpiprazol más ADT en pacientes adultos con TDM, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol más ADT en comparación con pacientes tratados con placebo más ADT incluyó mareos (2 % versus 2 %) e hipotensión ortostática (0.1 % versus 0 %). En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo de brexpiprazol en pacientes adultos con esquizofrenia, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con los pacientes que recibieron placebo incluyeron mareos (2 % versus 2 %), hipotensión ortostática (0.4 % versus 0.2 %) y síncope (0.1 % versus 0 %). En estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de brexpiprazol en pacientes con agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática en pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con pacientes tratados con placebo incluyeron mareos (3 % versus 3 %), hipotensión ortostática (1 % frente a 1 %) y síncope (0.2 % frente a 0.8 %). Se deben monitorear los signos vitales ortostáticos en pacientes vulnerables a la hipotensión (p. ej., pacientes de edad avanzada, pacientes con deshidratación, hipovolemia, tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos), pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o anomalías de la conducción) y pacientes con enfermedad cerebrovascular. El brexpiprazol no se ha evaluado en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiovascular inestable. Dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos previos a la comercialización. Caídas: Los antipsicóticos, incluido el brexpiprazol, pueden causar somnolencia, hipotensión postural, inestabilidad motora y sensorial, lo que puede provocar caídas y, en consecuencia, fracturas u otras lesiones. Para los pacientes con enfermedades, afecciones o medicamentos que podrían exacerbar estos efectos, complete las evaluaciones de riesgo de caídas al iniciar el tratamiento antipsicótico y de manera recurrente para los pacientes que reciben terapia antipsicótica a largo plazo. Convulsiones: Al igual que otros medicamentos antipsicóticos, el brexpiprazol puede causar convulsiones. Este riesgo es mayor en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que reducen el umbral convulsivo. Las condiciones que reducen el umbral de convulsiones pueden ser más frecuentes en pacientes de edad avanzada. Desregulación de la temperatura corporal: Los antipsicóticos atípicos pueden alterar la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central. El ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la deshidratación y los medicamentos anticolinérgicos pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central; use brexpiprazol con precaución en pacientes que puedan experimentar estas condiciones. Disfagia: La dismotilidad esofágica y la aspiración se han asociado con el uso de fármacos antipsicóticos. Los medicamentos antipsicóticos, incluido el brexpiprazol, deben usarse con precaución en pacientes con riesgo de aspiración. Potencial de deterioro cognitivo y motor: El brexpiprazol, al igual que otros antipsicóticos, tiene el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con TDM, se notificó somnolencia (incluida la sedación y la hipersomnia) en el 4 % de los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT en comparación con el 1 % de los pacientes tratados con placebo más ADT. En los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 semanas en pacientes adultos con esquizofrenia, se notificó somnolencia (incluida la sedación y la hipersomnia) en el 5 % de los pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con el 3 % de los pacientes tratados con placebo. En los estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes (de 51 a 90 años) con agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, se notificó somnolencia (incluida la sedación) en el 3 % de los pacientes tratados con brexpiprazol en comparación con el 1 % de los pacientes tratados con placebo. Se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluidos los vehículos motorizados, hasta que estén razonablemente seguros de que la terapia con brexpiprazol no les afecta negativamente. Información importante sobre alguno de los componentes de este medicamento: Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido recubierto; esto es, esencialmente «exento de sodio». Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Trastorno depresivo mayor: No se ha establecido la seguridad y eficacia del brexpiprazol en pacientes pediátricos con trastorno depresivo mayor. Los antidepresivos aumentaron el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Los fármacos antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia. El brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia. Metabolizadores deficientes CYP2D6: Se recomienda ajustar la dosis en metabolizadores lentos conocidos de CYP2D6 porque estos pacientes tienen concentraciones de brexpiprazol más altas que los metabolizadores normales de CYP2D6. Aproximadamente el 8 % de los caucásicos y del 3 al 8 % de los negros/afroamericanos no pueden metabolizar los sustratos de CYP2D6 y se clasifican como metabolizadores lentos. Insuficiencia hepática: La dosis máxima recomendada en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥7) es inferior a la de los pacientes con insuficiencia hepática leve y la función hepática normal. Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave generalmente tuvieron una mayor exposición al brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas al brexpiprazol. Insuficiencia renal: La dosis máxima recomendada en pacientes con CrCl<60 ml/minuto es más baja que aquellos con insuficiencia renal leve y aquellos con función renal normal. Los pacientes con insuficiencia renal tuvieron una mayor exposición al brexpiprazol que los pacientes con función renal normal. Una mayor exposición puede aumentar el riesgo de reacciones adversas asociadas a brexpiprazol. Otras poblaciones específicas: La dosis recomendada de brexpiprazol es la misma en hombres y mujeres, en diferentes grupos raciales y en fumadores y no fumadores.

Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones de la monografía: Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia. Pensamientos y comportamientos suicidas en adolescentes y adultos jóvenes. Reacciones adversas cerebrovasculares, incluido el accidente cerebrovascular en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia. Síndrome neuroléptico maligno (SNM). Discinesia tardía. Cambios metabólicos. Juego patológico y otros comportamientos compulsivos. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. Hipotensión ortostática y síncope. Caídas. Convulsiones. Desregulación de la temperatura corporal. Disfagia. Potencial de deterioro cognitivo y motor. Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. Tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor (TMD): La seguridad del brexpiprazol se evaluó en 1054 pacientes adultos (de 18 a 65 años) diagnosticados con TDM que participaron en 2 ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en pacientes con trastorno depresivo mayor en los que se administró brexpiprazol en dosis de 1 mg a 3 mg diarios como tratamiento adjunto a la terapia antidepresiva continua; los pacientes en el grupo de placebo continuaron recibiendo terapia antidepresiva. Reacciones adversas notificadas como motivos de interrupción del tratamiento: Un total del 3 % (17/643) de los pacientes tratados con brexpiprazol y el 1 % (3/411) de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Reacciones adversas con brexpiprazol en estudios del tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor en adultos: Las reacciones adversas asociadas con el uso adyuvante de brexpiprazol (incidencia del 2 % o mayor e incidencia de brexpiprazol adyuvante mayor que el placebo adyuvante) que ocurrieron durante la terapia aguda (hasta 6 semanas en pacientes con TDM) se muestran en la Tabla 1. Ver Tabla Reacciones adversas relacionadas con la dosis en los ensayos del tratamiento adyuvante del TMD: En los Estudios 1 y 2, entre las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥2 % en los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT, las incidencias de acatisia e inquietud aumentaron con los aumentos de dosis. Esquizofrenia: Adultos: La seguridad del brexpiprazol se evaluó en 852 pacientes adultos (de 18 a 65 años) diagnosticados con esquizofrenia que participaron en 2 ensayos clínicos de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas en los que se administró brexpiprazol en dosis diarias de 1 mg, 2 mg y 4 mg. Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2 % o más en pacientes tratados con brexpiprazol para la esquizofrenia: Las reacciones adversas asociadas con brexpiprazol (incidencia del 2 % o mayor e incidencia de brexpiprazol mayor que el placebo) durante ensayos a corto plazo (hasta 6 semanas) en pacientes adultos con esquizofrenia se muestran en la Tabla 2. Ver Tabla Agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: La seguridad de brexpiprazol se evaluó en 503 pacientes (de 51 a 90 años), con un diagnóstico probable de agitación asociada con demencia debido a la enfermedad de Alzheimer, que participaron en 2 estudios clínicos de dosis fija controlados con placebo de 12 semanas de duración en los que el brexpiprazol fue administrado en dosis diarias de 2 mg a 3 mg. Suspensión del tratamiento debido a reacciones adversas: En 2 estudios clínicos de dosis fija, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, un total del 5.6 % (28/503) de los pacientes tratados con brexpiprazol y el 4.8 % (12/251) de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Reacciones adversas que ocurren con una incidencia del 2 % o más en pacientes tratados con brexpiprazol para la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: Las reacciones adversas asociadas con brexpiprazol (incidencia ≥2 % y mayor que el placebo) durante los estudios clínicos de dosis fija de 12 semanas en pacientes geriátricos para el tratamiento de la agitación asociada con la demencia debido a enfermedad de Alzheimer se muestran en la Tabla 3. Ver Tabla Síntomas extrapiramidales: Trastorno depresivo mayor: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con los síntomas extrapiramidales (SEP), excluyendo la acatisia, fue del 6 % para los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT frente al 3 % para los pacientes tratados con placebo más ADT. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT fue del 9 % frente al 2 % para los pacientes tratados con placebo más ADT. En los estudios de TDM controlados con placebo de 6 semanas, los datos se recopilaron objetivamente en la escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la puntuación de movimiento involuntario anormal (AIMS) para discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT para SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol más ADT frente a los pacientes tratados con placebo más ADT para BARS (4 % frente a 0.6 %) y SAS (4 % frente a 3 %). Esquizofrenia: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP notificadas, excluida la acatisia, fue del 5 % para los pacientes tratados con brexpiprazol frente al 4 % para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para pacientes tratados con brexpiprazol fue del 6 % frente al 5 % para los pacientes tratados con placebo. En los estudios de esquizofrenia de dosis fija y controlados con placebo de 6 semanas en adultos, los datos se recopilaron objetivamente en la escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) para la discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol para SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en pacientes tratados con brexpiprazol versus placebo para BARS (2 % versus 1 %) y SAS (7 % versus 5 %). Agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer: La incidencia de reacciones adversas relacionadas con SEP notificadas, excluida la acatisia, fue del 3 % para los pacientes tratados con brexpiprazol frente al 2 % para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 1 % frente al 0 % para los pacientes tratados con placebo. En los estudios de dosis fija controlados con placebo de 12 semanas de duración en la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, los datos se recopilaron objetivamente en la escala de calificación de Simpson-Angus (SAS) para EPS, la escala de calificación de acatisia de Barnes (BARS) para acatisia y la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) para la discinesia. El cambio medio desde el inicio en la última visita para los pacientes tratados con brexpiprazol para SAS, BARS y AIMS fue comparable al de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes que cambiaron de normal a anormal fue mayor en los pacientes tratados con brexpiprazol versus placebo para el SAS (6 % versus 2 %). Distonía: Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos incluyen espasmos de los músculos del cuello, que a veces progresan a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir en dosis bajas, ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Se observa un riesgo elevado de distonía aguda en hombres y grupos de edad más jóvenes. Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación de ensayos clínicos de brexpiprazol: A continuación, se muestran otras reacciones adversas (frecuencia ≥1 % y superior a la del placebo) dentro de los ensayos a corto plazo controlados con placebo en pacientes adultos con TDM y esquizofrenia. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) Ya enumeradas en tablas anteriores o en otra parte del etiquetado, 2) para las cuales la causa de un fármaco era remota, 3) que fueron tan generales que no dieron información, 4) que no se consideró que tener implicaciones clínicamente significativas o 5) que ocurrió a una tasa igual o menor que el placebo. Trastornos oculares: Visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, sequedad de boca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia. Investigaciones: Aumento de prolactina en sangre. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Mialgia. Trastornos psiquiátricos: Sueños anormales. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hiperhidrosis. Experiencia posterior a la comercialización: Se identificó la siguiente reacción adversa durante el uso posterior a la aprobación del brexpiprazol. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Trastornos del sistema nervioso: Síndrome neuroléptico maligno.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Resumen de riesgos: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con brexpiprazol en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados con el fármaco. Sin embargo, los recién nacidos cuyas madres están expuestas a fármacos antipsicóticos, como el brexpiprazol, durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de sufrir síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia. En estudios de reproducción animal, no se observó teratogenicidad con la administración oral de brexpiprazol a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis en dosis de hasta 73 y 146 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 4 mg/día en mg/m². Sin embargo, cuando se administró brexpiprazol a ratas preñadas durante el período de organogénesis hasta la lactancia, la cantidad de muertes perinatales de crías aumentó 73 veces la MRHD (ver Datos). Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para la(s) población(es) indicada(s). En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2 al 4 % y del 15 al 20 %, respectivamente. Consideraciones clínicas: Reacciones adversas fetales/neonatales: se han informado síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia, que incluyen agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación, en recién nacidos cuyas madres estuvieron expuestas a medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo. Estos síntomas han variado en severidad. Algunos neonatos se recuperaron en horas o días sin tratamiento específico; otros requirieron hospitalización prolongada. Supervise a los recién nacidos para detectar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia y maneje los síntomas adecuadamente. Datos: Datos de animales: Las ratas preñadas se trataron con dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7.3, 24 y 73 veces la MRHD en mg/m²) de brexpiprazol durante el período de organogénesis. El brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo en dosis de hasta 73 veces la MRHD. Se trataron conejas preñadas con dosis orales de 10, 30 y 150 mg/kg/día (49, 146 y 730 veces la MRHD) de brexpiprazol durante el período de organogénesis. El brexpiprazol no fue teratogénico y no causó efectos adversos en el desarrollo en dosis de hasta 146 veces la MRHD. Se observaron hallazgos de disminución del peso corporal, osificación retardada y aumento de la incidencia de variaciones viscerales y esqueléticas en fetos a 730 veces la MRHD, una dosis que indujo toxicidad materna. En un estudio en el que se administraron dosis orales de 3, 10 y 30 mg/kg/día (7.3, 24 y 73 veces la MRHD) a ratas preñadas durante el período de organogénesis y durante la lactancia, el número de crías nacidas vivas disminuyó y las muertes posnatales tempranas aumentaron con una dosis 73 veces superior a la MRHD. Se observaron problemas de lactancia por parte de las madres, bajo peso al nacer y disminución del aumento de peso corporal en las crías a 73 veces, pero no a 24 veces, la MRHD. Lactancia: Resumen de riesgos: No se han realizado estudios de lactancia para evaluar la presencia de brexpiprazol en la leche humana, los efectos del brexpiprazol en el lactante o los efectos del brexpiprazol en la producción de leche. El brexpiprazol está presente en la leche de rata. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna se deben considerar junto con la necesidad clínica de brexpiprazol de la madre y cualquier efecto adverso potencial en el lactante a causa del brexpiprazol o de la afección materna subyacente. Datos de seguridad preclínica: Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Carcinogénesis: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de por vida en ratones ICR y ratas Sprague Dawley. Se administró brexpiprazol por vía oral durante 2 años a ratones macho y hembra en dosis de 0.75, 2 y 5 mg/kg/día (0.9 a 6.1 veces la MRHD oral de 4 mg/día según mg/m² de superficie corporal) y a ratas macho y hembra en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg y 3, 10 y 30 mg/kg/día, respectivamente (2.4 a 24 y 7.3 a 73 veces la MRHD oral, machos y hembras). En ratones hembra, la incidencia de adenocarcinoma de glándula mamaria aumentó en todas las dosis y la incidencia de carcinoma adenoescamoso aumentó en 2.4 y 6.1 veces la MRHD. No se observó un aumento en la incidencia de tumores en ratones macho. En el estudio con ratas, el brexpiprazol no fue cancerígeno en ninguno de los sexos en dosis de hasta 73 veces la MRHD. Se han observado cambios proliferativos y/o neoplásicos en las glándulas mamaria y pituitaria de roedores después de la administración crónica de fármacos antipsicóticos y se considera que están mediados por la prolactina. El potencial para aumentar el nivel de prolactina sérica de brexpiprazol se demostró tanto en ratones como en ratas. Se desconoce la relevancia para el riesgo humano de los hallazgos de tumores endocrinos mediados por prolactina en roedores. Mutagénesis: El brexpiprazol no fue mutagénico cuando se probó en el ensayo de mutación inversa bacteriana in vitro (prueba de Ames). El brexpiprazol fue negativo para la actividad clastogénica en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas y no fue genotóxico en el ensayo de síntesis de ADN no programada in vivo/in vitro en ratas. In vitro con células de mamíferos, el brexpiprazol fue clastogénico, pero solo en dosis que inducían citotoxicidad. Según el peso de la evidencia, no se considera que el brexpiprazol presente un riesgo genotóxico para los humanos. Deterioro de la fertilidad: Las ratas hembra se trataron con dosis orales de 0.3, 3 o 30 mg/kg/día (0.7, 7.3 y 73 veces la MRHD oral en mg/m²) antes del apareamiento con machos no tratados y continuando hasta la concepción y la implantación. Se observaron irregularidades en el ciclo estral y disminución de la fertilidad con 3 y 30 mg/kg/día. Se observó una duración prolongada del emparejamiento y un aumento de las pérdidas antes de la implantación con 30 mg/kg/día. Se trataron ratas macho con dosis orales de 3, 10 o 100 mg/kg/día (7.3, 24 y 240 veces la MRHD oral en mg/m²) durante 63 días antes del apareamiento con hembras no tratadas y durante los 14 días de apareamiento. No se observaron diferencias en la duración del apareamiento ni en los índices de fertilidad de los machos con ninguna dosis de brexiprazol.

Fármacos que tienen interacciones clínicamente importantes con brexpiprazol. Ver Tabla Fármacos sin interacciones clínicamente importantes con brexpiprazol: Basándose en estudios farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis de brexpiprazol cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP2B6 (por ejemplo, ticlopidina) o modificadores del pH gástrico (por ejemplo, omeprazol). Además, no es necesario ajustar la dosis para los sustratos de CYP2D6 (p. ej., dextrometorfano), CYP3A4 (p. ej., lovastatina), CYP2B6 (p. ej., bupropión), BCRP (p. ej., rosuvastatina) o P-gp (p. ej., fexofenadina) cuando se administran concomitantemente con brexpiprazol.

Hay experiencia limitada en ensayos clínicos con respecto a la sobredosis en humanos con brexpiprazol. El manejo de una sobredosis de brexpiprazol debe concentrarse en la terapia de apoyo, manteniendo una vía aérea adecuada, oxigenación y ventilación, y el manejo de los síntomas. La supervisión y el control médico estrictos deben continuar hasta que el paciente se recupere. El carbón activado oral y el sorbitol (50 g/240 ml), administrados 1 hora después de ingerir brexpiprazol oral, redujeron la C_máx y el área bajo la curva (AUC) de brexpiprazol en aproximadamente un 5 % a un 23 % y un 31 % a un 39 %, respectivamente; sin embargo, no hay suficiente información disponible sobre el potencial terapéutico del carbón activado en el tratamiento de una sobredosis de brexpiprazol. No hay información sobre el efecto de la hemodiálisis en el tratamiento de una sobredosis de brexpiprazol; es poco probable que la hemodiálisis sea útil porque el brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Mecanismo de acción: La eficacia del brexpiprazol puede estar mediada por la combinación de la actividad agonista parcial en los receptores de serotonina 5-HT1A y dopamina D2 y la actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A. El agonismo parcial en los receptores dopaminérgicos tipo 2 reduce teóricamente la función dopaminérgica cuando las concentraciones de dopamina son altas, mejorando así los síntomas positivos en la esquizofrenia, facilitando las acciones antipsicóticas. También aumenta teóricamente la función dopaminérgica cuando las concentraciones de dopamina son bajas, mejorando así los síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia. El agonismo parcial en los receptores 5-HT1A puede ser beneficioso para el humor, la ansiedad y la cognición en una serie de trastornos. El bloqueo de los receptores 5-HT2A refuerza la liberación de dopamina en ciertas regiones cerebrales, como la corteza prefrontal, reduciendo así los efectos secundarios motores, además de mejorar posiblemente los síntomas cognitivos y afectivos. El brexpiprazol bloquea también los receptores α1B, lo cual puede reducir los síntomas de activación en el trastorno por estrés postraumático y en la agitación asociada a la demencia, así como efectos motores secundarios como la acatisia. El brexpiprazol bloquea también los receptores α2C, lo cual puede contribuir a las acciones antidepresivas. El brexpiprazol bloquea también los receptores de serotonina 5-HT7, lo que puede ser beneficioso para el humor, el déficit cognitivo y los síntomas negativos en esquizofrenia; también en el trastorno bipolar y en el trastorno depresivo mayor. Electrofisiología cardíaca: A una dosis de 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) para el tratamiento de la esquizofrenia y 4 veces la MRHD para la terapia complementaria a los antidepresivos para el tratamiento del TDM y la agitación asociada con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer, el brexpiprazol no prolonga el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración de una dosis única de comprimidos de brexpiprazol, las concentraciones plasmáticas máximas de brexpiprazol ocurrieron dentro de las 4 horas posteriores a la administración y la biodisponibilidad oral absoluta fue del 95 %. Las concentraciones de brexpiprazol en estado estacionario se alcanzaron entre 10 y 12 días después de la dosificación. El brexpiprazol puede administrarse con o sin alimentos. La administración de 1 comprimido de brexpiprazol de 4 mg con una comida estándar rica en grasas no afectó significativamente la C_máx o el AUC de brexpiprazol. Después de la administración de dosis únicas y múltiples 1 vez al día, la exposición al brexpiprazol (C_máx y AUC) aumentó en proporción a la dosis administrada. Los estudios in vitro de brexpiprazol no indicaron que el brexpiprazol sea un sustrato de transportadores de salida como MDRI (P-gp) y BCRP. Distribución: El volumen de distribución del brexpiprazol después de la administración intravenosa es alto (1.56 ± 0.42 l/kg), lo que indica una distribución extravascular. El brexpiprazol se une en gran medida a las proteínas del plasma (más del 99 %), a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida α1, y su unión a las proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática. Según los resultados de estudios in vitro, la unión a proteínas del brexpiprazol no se ve afectada por la warfarina, el diazepam o la digitoxina. Eliminación: Metabolismo: Según los estudios de metabolismo in vitro de brexpiprazol utilizando citocromo P450 humano recombinante (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), se demostró que el metabolismo del brexpiprazol está mediado principalmente por CYP3A4 y CYP2D6. El brexpiprazol in vivo se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6. Después de la administración de dosis únicas y múltiples, el brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron las fracciones farmacológicas predominantes en la circulación sistémica. En estado estacionario, DM-3411 representó del 23 % al 48 % de la exposición al brexpiprazol (AUC) en plasma. Se considera que DM-3411 no contribuye a los efectos terapéuticos del brexpiprazol. Según los datos in vitro, el brexpiprazol mostró poca o ninguna inhibición de las isoenzimas CYP450. Excreción: Después de una dosis oral única de brexpiprazol marcado con [14C], aproximadamente el 25 % y el 46 % de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y las heces, respectivamente. Menos del 1 % del brexpiprazol inalterado se excretó en la orina y aproximadamente el 14 % de la dosis oral se recuperó sin cambios en las heces. El aclaramiento oral aparente de 1 comprimido oral de brexpiprazol después de la administración 1 vez al día es de 19.8 (±11.4) ml/h/kg. Después de múltiples administraciones 1 vez al día de brexpiprazol, las semividas de eliminación terminal del brexpiprazol y su principal metabolito, DM-3411, fueron de 91 horas y 86 horas, respectivamente.

Conservar a temperatura inferior a 30 °C.