Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido recubierto contiene: Apixabán 5 mg. Excipientes (c.s.): Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina, Croscarmelosa Sódica, Lauril Sulfato de Sodio, Estearato de Magnesio, Óxido de Hierro Amarillo, Hipromelosa, Triacetina, Dióxido de Titanio.

Medicamentos antitrombóticos, inhibidores directos del factor Xa. Clasificación ATC: B01AF02.

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con 1 o más factores de riesgo, tales como ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) previos, edad ≥ 75 años, hipertensión, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca sintomática (≥ clase 2 escala NYHA). Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos (ver Advertencias, Pacientes con EP termodinámicamente inestables).

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada de apixabán es de 2.5 mg por vía oral 2 veces al día. La dosis inicial se debe tomar de 12 a 24 horas después de la cirugía. Para decidir el momento de administración en esta ventana de tiempo, los médicos pueden considerar los beneficios potenciales de la anticoagulación precoz para la profilaxis de la TEV, así como también los riesgos del sangrado posquirúrgico. En pacientes sometidos a una cirugía de reemplazo de cadera: La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días. En pacientes sometidos a una cirugía de reemplazo de rodilla: La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días. Prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV): La dosis recomendada de apixabán es de 5 mg administrados 2 veces al día por vía oral. Reducción de dosis: La dosis recomendada de apixabán es 2.5 mg administrados 2 veces al día para pacientes con FANV y al menos 2 de las siguientes características: Edad ≥ 80 años. Peso corporal ≤ 60 kg. Creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl (133 micromoles/l). El tratamiento debe continuarse a largo plazo. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP: La dosis recomendada de apixabán para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg 2 veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg 2 veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías de tratamiento disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización). La dosis recomendada de apixabán para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP es de 2.5 mg 2 veces al día por vía oral. Cuando esté indicada la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe iniciar con 2.5 mg 2 veces al día después de completar 6 meses de tratamiento con apixabán 5 mg 2 veces al día o con otro anticoagulante, tal como se indica en la Tabla 2. Ver Tabla La duración del tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Advertencias). Dosis omitidas: Si deja de tomar una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente apixabán y luego continuar su régimen anterior de 2 veces al día. Cambio de tratamiento: Se puede realizar el cambio de tratamiento de los anticoagulantes parenterales al apixabán (y viceversa) en la próxima dosis programada (ver Interacciones). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente. Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a apixabán: Se debe interrumpir el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con apixabán cuando el RIN sea < 2. Cambio de tratamiento con apixabán a antagonistas de la vitamina K (AVK): Se debe continuar con la administración de apixabán durante al menos 2 días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de administración conjunta de apixabán con AVK, se debe medir el RIN antes de la próxima dosis programada de apixabán. Se debe continuar con la administración conjunta de apixabán y AVK hasta que el RIN sea ≥ 2. Posología en poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP no es necesario ajustar la dosis. En la FANV no se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, aplican las siguientes recomendaciones: para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, no es necesario un ajuste de dosis. Para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV, y creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl (133 micromoles/l) asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, es necesaria una reducción de dosis como la descrita anteriormente. En ausencia de otros criterios de reducción de dosis (edad, peso corporal), no es necesario un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) aplican las siguientes recomendaciones: para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, el apixabán se debe usar con precaución. Para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de apixabán, de 2.5 mg 2 veces al día. En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y, por tanto, no se recomienda el uso de apixabán. Insuficiencia hepática: El uso de apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo clínicamente relevante de sangrado. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B). No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas glutamato piruvato transaminasa (GPT)/glutamato oxalacetato transaminasa (GOT) > 2 x límite superior de lo normal (LSN) o bilirrubina total ≥ 1.5 x LSN fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe usar apixabán con precaución en esta población. Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática. Peso corporal: En la prevención de TEV y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP, no es necesario ajustar la dosis. En la FANV no se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis. Género: No se requiere ajuste de dosis. Pacientes sometidos a ablación por catéter (FANV): El tratamiento con apixabán se puede continuar en pacientes que requieran una ablación por catéter. Pacientes sometidos a cardioversión: El tratamiento con apixabán se puede iniciar o continuar en pacientes con FANV que requieran cardioversión. En pacientes no tratados previamente con anticoagulantes y de acuerdo con las actuales guías de tratamiento médico, se debe considerar descartar la existencia de un trombo en la aurícula izquierda utilizando técnicas basadas en imágenes (por ejemplo, ecocardiografía transesofágica o tomografía) antes de la cardioversión. Para asegurar una anticoagulación adecuada, a los pacientes que inicien tratamiento con apixabán, se les deben administrar 5 mg 2 veces al día durante al menos 2.5 días (5 dosis individuales) antes de la cardioversión. La pauta posológica debe reducirse a una dosis de 2.5 mg 2 veces al día durante al menos 2.5 días (5 dosis individuales) si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis. Si se requiere realizar la cardioversión antes de que puedan administrarse las 5 dosis de apixabán, debe administrarse una dosis de carga de 10 mg, seguida de dosis de 5 mg 2 veces al día. La pauta posológica debe reducirse a una dosis de carga de 5 mg, seguida de dosis de 2.5 mg 2 veces al día, si el paciente cumple los criterios de reducción de dosis. La administración de la dosis de carga debe realizarse al menos 2 horas antes de la cardioversión. Para todos los pacientes, antes de la cardioversión se debe confirmar que el paciente ha tomado apixabán según lo prescrito. Las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento deben tomarse teniendo en cuenta las recomendaciones establecidas en las guías de tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión. Pacientes con FANV y síndrome coronario agudo (SCA) y/o intervención coronaria percutánea (ICP): La experiencia es limitada en el tratamiento con apixabán a la dosis recomendada para los pacientes con FANV cuando se utiliza en combinación con agentes antiplaquetarios en aquellos pacientes que tengan un SCA y/o se hayan sometido a una ICP después de que se haya alcanzado la hemostasis. Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de apixabán en pacientes menores de 18 años. Existen datos actualmente disponibles sobre la prevención de tromboembolismos a partir de estudios clínicos, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración: Vía oral. Apixabán se debe tragar con agua, acompañado o no de alimentos. Para pacientes que no pueden tragar los comprimidos enteros, se pueden triturar y disolver con agua, o glucosa al 5 % en agua (G5A), o jugo de manzana o mezclarse con puré de manzana y administrarse inmediatamente por vía oral. Como alternativa, los comprimidos de apixabán se pueden triturar y disolver en 60 ml de agua o G5A y administrarse inmediatamente a través de una sonda nasogástrica. Los comprimidos triturados de apixabán son estables en agua, G5A, jugo de manzana, y puré de manzana hasta 4 horas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sangrado activo de trascendencia clínica. Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado clínicamente relevante. Lesión o patología si se considera que supone riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente; hemorragia intracraneal reciente; sospecha o diagnóstico de várices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas (UHF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.) y anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, dabigatrán, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver Interacciones), cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter venoso o arterial central o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular.

Riesgo de hemorragia: Al igual que con otros anticoagulantes, se debe estar muy atento a la aparición de cualquier signo de sangrado en el paciente que toma apixabán. Se recomienda usar con precaución en situaciones clínicas que aumentan el riesgo de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de apixabán si se produce hemorragia grave. Aunque el tratamiento con apixabán no requiere un monitoreo rutinario de su exposición, un estudio cuantitativo antifactor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixabán permita ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia. Existe un agente para revertir la actividad antifactor Xa. Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones). El uso concomitante de apixabán con agentes antiplaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado. Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN) o con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico (AAS). Después de una cirugía, el uso concomitante de otros inhibidores de la agregación plaquetaria junto con apixabán no está recomendado. En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento con apixabán. En pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixabán, de un 1.8 % al año a un 3.4 % al año, y aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2.7 % al año a un 4.6 % al año. En pacientes con fibrilación auricular que tenían SCA y/o se hubieran sometido a una ICP y un periodo de tratamiento planificado con un inhibidor de P2Y12, con o sin AAS, y anticoagulantes orales (ya sea apixabán o un antagonista de la vitamina K) durante 6 meses. El uso concomitante de AAS incrementó el riesgo de sangrado mayor según clasificación ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) o sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR) en pacientes tratados con apixabán del 16.4 % por año al 33.1 % por año. En pacientes de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo, caracterizados por múltiples comorbilidades cardíacas y no cardíacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor, clasificado según ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) para apixabán (5.13 % al año) en comparación con el placebo (2.04 % al año). Uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo: Existe una experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixabán. Pacientes con prótesis valvulares cardíacas: No se ha estudiado la seguridad y eficacia del apixabán en pacientes con prótesis valvulares cardíacas, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de apixabán en este grupo de pacientes. Pacientes con síndrome antifosfolipídico: No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) incluyendo apixabán en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Cirugía y procedimientos invasivos: El uso de apixabán debe discontinuarse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable. El apixabán debe discontinuarse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no crítico por la localización o fácilmente controlable. Si no puede retrasarse la cirugía o los procedimientos invasivos, deben tomarse las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse con respecto a la urgencia de la intervención. El uso de apixabán debe reiniciarse tan pronto como sea posible luego del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada. Para pacientes con fibrilación auricular que requieran una ablación por catéter, se puede mantener el tratamiento con apixabán. Interrupción temporal: La interrupción del tratamiento con anticoagulantes, incluyendo apixabán, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse períodos sin tratamiento y, si la anticoagulación con apixabán debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible. Punción lumbar o anestesia raquídea/epidural: Cuando se emplea anestesia neuraxial (anestesia raquídea o epidural) o se realiza punción raquídea (lumbar) o epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas están en riesgo de desarrollar un hematoma epidural o raquídeo que puede ocasionar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse por lo menos 5 horas antes de la primera dosis de apixabán. El riesgo puede aumentar también con la punción epidural o raquídea traumática o repetida. La aparición de signos y síntomas de deterioro neurológico debe ser estrictamente monitoreado (p. ej., entumecimiento o debilidad de las piernas, disfunción del intestino o la vejiga). Ante cualquier deterioro neurológico, se requerirá diagnóstico y tratamiento urgente. Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá ponderar los riesgos y beneficios posibles en pacientes que reciben o recibirán tratamiento anticoagulante con fines de tromboprofilaxis. No existe experiencia clínica sobre el uso del apixabán con catéteres intratecales o epidurales permanentes. En caso de que exista dicha necesidad y de acuerdo con los datos de farmacocinética, debe transcurrir un intervalo de 20 a 30 horas (es decir, 2 veces la vida media) entre la última dosis de apixabán y la extracción del catéter, y se debe omitir al menos 1 dosis antes de retirar el catéter. La siguiente dosis de apixabán se puede administrar al menos 5 horas después de retirar el catéter. Al igual que con todos los nuevos anticoagulantes orales, la experiencia con el bloqueo neuraxial es limitada; por lo tanto, se recomienda suma precaución al usar apixabán ante la presencia del bloqueo neuraxial. Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar: El uso de apixabán no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes que presentan embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombólisis o embolectomía pulmonar, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia del apixabán en estas situaciones clínicas. Pacientes con cáncer activo: Los pacientes con cáncer activo pueden tener un riesgo elevado tanto de tromboembolismo venoso como de eventos de sangrado. Cuando se considere utilizar apixabán para el tratamiento de la TVP o EP en pacientes con cáncer, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los beneficios frente a los riesgos. Interacción con los inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la P-glicoproteína (P-gp): No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición al apixabán o aumentarla aún más en presencia de factores adicionales que aumentan la exposición al apixabán (por ejemplo, insuficiencia renal grave). Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp: El uso concomitante de apixabán con inductores potentes del CYP3A4 y la P-gp (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede causar una reducción de ~50 % en la exposición al apixabán. En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministraba apixabán junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, en comparación a cuando se administraba solamente apixabán. En los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto de CYP3A4 como de la P-gp, se aplican las siguientes recomendaciones: Para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, el apixabán se debe usar con precaución. Para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP, no se debe utilizar apixabán, ya que la eficacia se puede ver comprometida. Cirugía de fractura de cadera: No se ha estudiado apixabán en estudios clínicos con pacientes sometidos a cirugía por fractura de cadera para evaluar la eficacia y seguridad en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda apixabán en estos pacientes.

Las reacciones adversas frecuentes en los estudios clínicos publicados en relación con el uso de apixabán para la prevención y tratamiento del TEV, y pacientes con FANV, fueron: Hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas. En la Tabla 3, se presentan las reacciones adversas según la clasificación de sistemas y órganos y según la frecuencia, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000), desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Ver Tabla El uso de apixabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, lo que puede producir anemia poshemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia.

Pacientes con insuficiencia renal: Datos clínicos limitados indican que las concentraciones plasmáticas de apixabán se incrementan en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), lo que puede llevar un riesgo aumentado de sangrado. Para la prevención del TEV en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera o rodilla, tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y EP, el apixabán debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min). Para la prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV), los pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) y pacientes que presenten 2 de las siguientes características: Creatinina sérica ≥ 1.5 mg/dl (133 micromoles/l), asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg, deben recibir una dosis menor de apixabán, de 2.5 mg administrados 2 veces al día. En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto el apixabán no está recomendado. Pacientes de edad avanzada: Con el aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragias. También, la administración conjunta de apixabán con ácido acetilsalicílico se debe realizar con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado. Peso corporal: Un bajo peso corporal (≤ 60 kg) puede aumentar el riesgo de sangrado. Pacientes con insuficiencia hepática: El uso de apixabán está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica. No se recomienda su utilización en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2 x LSN) o bilirrubina total ≥1.5 x LSN. Por lo tanto, el apixabán debe utilizarse con precaución en esta población. Antes de iniciar el tratamiento con apixabán, se debe medir la función hepática. Excipientes: Este producto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente «exento de sodio». Parámetros de laboratorio: Las pruebas de coagulación (p. ej., tiempo de protrombina [TP], INR y tiempo de tromboplastina parcial activada [TTPa]) se vieron afectadas como se esperaba debido al mecanismo de acción de apixabán. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. Interacciones: Inhibidores de CYP3A4 y P-gp: La administración concomitante de apixabán con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó 2 veces el AUC medio de apixabán y hubo un aumento de 1.6 veces en la C_máx media de apixabán. No se recomienda el uso de apixabán en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Se espera que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P-gp (por ejemplo, amiodarona, claritromicina, diltiazem, fluconazol, naproxeno, verapamilo y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixabán en administración concomitante con inhibidores no potentes de CYP3A4 y/o la P-gp. Inductores de CYP3A4 y P-gp: La administración concomitante de apixabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54 % y 42 % en el AUC medio y en la C_máx, respectivamente. La administración concomitante de apixabán con inductores potentes de CYP3A4 y a P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixabán. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la Pgp, el apixabán se debe utilizar con precaución para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP. No se recomienda apixabán para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la Pgp, ya que la eficacia se puede ver comprometida. Anticoagulantes, inhibidores de la agregación plaquetaria, ISRS/IRSN y AINE: Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante, cuando se administre heparina no fraccionada a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial o cuando se administre heparina no fraccionada durante la ablación por catéter en pacientes con fibrilación auricular. La administración combinada de enoxaparina con apixabán genera un efecto aditivo sobre la actividad antifactor Xa. No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixabán con 325 mg de AAS 1 vez al día. La administración concomitante con clopidogrel, o clopidogrel y AAS, o prasugrel no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria, en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixabán. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, RIN, y TTPa) fue consistente con los efectos del apixabán solo. El naproxeno, un inhibidor de la P-gp, aumentó el AUC medio y la C_máx de apixabán 1.5 y 1.6 veces, respectivamente. Se observaron los correspondientes aumentos en las pruebas de coagulación de apixabán. No se observaron cambios en el efecto de naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por ácido araquidónico y tampoco se observó ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de apixabán y naproxeno. A pesar de estos datos, puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antiplaquetarios con apixabán. El apixabán se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con ISRS/IRSN, AINE, AAS y/o inhibidores de P2Y12 dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado. Hay experiencia limitada acerca de la administración conjunta con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (como antagonistas de los receptores de GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextrano o sulfinpirazona) o agentes trombolíticos. Como dichos agentes aumentan el riesgo de sangrado, no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos con apixabán. Otros tratamientos concomitantes: No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixabán con atenolol o famotidina. Efecto del apixabán sobre otros medicamentos: Los ensayos in vitro de apixabán no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 μM) y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 (IC50 > 20 μM) con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plasmáticas máximas observadas en los pacientes. El apixabán no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta 20 μM. Por lo tanto, no es de esperar que el apixabán altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. El apixabán no es un inhibidor significativo de la P-gp. En los ensayos en individuos sanos, el apixabán no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol. Carbón activado: La administración de carbón activado reduce la exposición al apixabán. Embarazo: No existen datos sobre el uso del apixabán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos de toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de apixabán durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si el apixabán o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que el apixabán se excreta en la leche. No se puede excluir un riesgo en lactantes. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixabán tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Fertilidad: En los ensayos con animales a los que se les administró apixabán, no se observaron efectos sobre la fertilidad. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias: El apixabán no tiene ninguna influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Una sobredosis con apixabán puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica, o la transfusión de plasma fresco congelado, o administración de un agente que revierta el efecto de los inhibidores del factor Xa). En los ensayos clínicos controlados, tras administrar apixabán por vía oral a individuos sanos a dosis de hasta 50 mg diarios durante un periodo de 3 a 7 días (25 mg 2 veces al día durante 7 días o 50 mg 1 vez al día durante 3 días) no hubo ninguna reacción adversa clínicamente relevante. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixabán redujo la AUC media de apixabán en un 50 % y 27 % respectivamente, y no tuvo impacto en la C_máx. La vida media de eliminación de apixabán disminuyó de 13.4 horas cuando se administró apixabán solo a 5.3 horas y 4.9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de apixabán. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixabán. Para situaciones donde se necesite revertir la anticoagulación debido a una situación amenazante para la vida o a sangrado incontrolado, está disponible un agente para revertir la actividad antifactor Xa. También puede considerarse la administración de concentrados de complejo protrombínico (CCP) o factor VIIa recombinante. Al final de la infusión, fue evidente la reversión de los efectos farmacodinámicos de apixabán, tal como demuestran los cambios en el ensayo de generación de trombina, alcanzándose los valores basales a las 4 horas tras iniciarse una infusión de 30 minutos de un CPP de 4-factores en voluntarios sanos. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de productos CPP de 4-factores para revertir el sangrado en individuos que han recibido apixabán. Actualmente, no hay experiencia con el uso de factor VIIa recombinante en pacientes que reciben apixabán. Debe considerarse la redosificación del factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado. Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un hematólogo en caso de sangrados mayores. La hemodiálisis disminuyó el AUC de apixabán en un 14 % en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), cuando se administró por vía oral una dosis única de 5 mg de apixabán. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

Mecanismo de acción: El apixabán es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. El apixabán inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo y la actividad de protrombinasa. El apixabán no tiene efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, el apixabán impide la generación de trombina y el desarrollo de trombos. Estudios preclínicos de apixabán en modelos animales han demostrado eficacia antitrombótica en la prevención de trombosis arterial y venosa, en dosis que preservaban la hemostasia. Farmacodinamia: Los efectos farmacodinámicos del apixabán reflejan el mecanismo de acción (inhibición del FXa). Debido a la inhibición del FXa, el apixabán prolonga parámetros de las pruebas de coagulación, tales como el tiempo de protrombina (TP), RIN y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los cambios que se observan en esas pruebas de coagulación con la dosis terapéutica prevista son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad. No se recomienda para evaluar los efectos farmacodinámicos del apixabán. El apixabán reduce el potencial de trombina endógena, una medida de la generación de trombina en el plasma humano. El apixabán muestra también actividad anti-FXa, como se evidenció de la reducción de la actividad enzimática del factor Xa en varios kits comerciales anti-FXa; sin embargo, los resultados difieren entre los kits. La actividad anti-FXa guarda una estrecha relación directa, lineal, con la concentración plasmática del apixabán, de modo que alcanza valores máximos cuando el apixabán alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas. La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-FXa es aproximadamente lineal en un amplio intervalo de dosis de apixabán. La Tabla 1 a continuación muestra la exposición y actividad antifactor Xa en estado estacionario para cada indicación. En pacientes que toman apixabán para la prevención del TEV después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1.6 veces en la actividad antifactor Xa máxima a mínima. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que toman apixabán para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1.7 veces en la actividad antifactor Xa máxima a mínima. En pacientes que toman apixabán para el tratamiento de la TVP y de la EP o prevención de las recurrencias de la TVP y EP, los resultados demuestran una fluctuación menor de 2.2 veces entre los niveles máximos y mínimos. Ver Tabla Aunque el tratamiento con apixabán no requiere una monitorización rutinaria de exposición al apixabán, un ensayo cuantitativo antifactor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición al apixabán puede ayudar en decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia. Farmacocinética: Absorción: La biodisponibilidad absoluta del apixabán es aproximadamente del 50 % para dosis de hasta 10 mg. El apixabán se absorbe rápidamente con concentraciones máximas (C_máx) que aparecen de 3 a 4 horas después de la ingesta del comprimido. La ingesta con alimentos no afecta el AUC ni la C_máx de apixabán en la dosis de 10 mg. El apixabán puede tomarse con o sin alimentos. El apixabán demuestra una farmacocinética lineal con aumentos de dosis proporcionales en la exposición a dosis orales de hasta 10 mg. En dosis de ≥ 25 mg, el apixabán muestra una absorción limitada por la disolución con reducción de biodisponibilidad. Los parámetros de exposición al apixabán muestran variabilidad baja a moderada, que se expresa en una variabilidad intrasujeto y entre sujetos ~20 % CV y ~30 % CV, respectivamente. Después de la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5 mg disueltos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5 mg. Después de la administración oral de 10 mg de apixabán como 2 comprimidos triturados de 5 mg en 30 g de puré de manzana, la C_máx y el AUC fueron el 20 % y 16 % inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5 mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante. Después de la administración de 1 comprimido triturado de 5 mg de apixabán disuelto en 60 ml de glucosa al 5 % en agua (G5A) y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros ensayos clínicos con individuos sanos que recibieron una dosis oral única de 1 comprimido de 5 mg de apixabán. Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinético de apixabán proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de apixabán. Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 87 % en seres humanos. El volumen de distribución (V_ss) aproximado es de 21 litros. Biotransformación y eliminación: El apixabán se elimina por diversas vías. De la dosis de apixabán administrada a seres humanos, cerca de 25 % se recuperó en la forma de metabolitos, en su mayor parte en las heces. La excreción renal del apixabán representa alrededor de 27 % de la depuración total. Se observaron contribuciones adicionales de la excreción biliar e intestinal directa en estudios clínicos y no clínicos, respectivamente. El apixabán tiene una depuración total cercana a 3.3 l/h y una vida media de aproximadamente 12 horas. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinilo son las rutas principales de biotransformación. El apixabán es metabolizado principalmente vía CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. Apixabán intacto es el principal componente hallado en el plasma humano sin metabolitos circulantes activos presentes. El apixabán es un sustrato de las proteínas de transportadoras P-gp y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) mostraron concentraciones plasmáticas más altas que los más jóvenes, con valores medios del AUC que fueron aproximadamente 32 % más altos y sin diferencia en la C_máx. Insuficiencia renal: La concentración máxima de apixabán no se vio afectada en la disfunción renal. La exposición al apixabán aumentó en correlación con la disminución de la función renal, según se evaluó por la depuración medida de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (clearance de creatinina de 30-50 ml/min) y grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas (AUC) de apixabán aumentaron 16 %, 29 % y 44 %, respectivamente, en comparación con las personas con clearance de creatinina normal. La disfunción renal no tuvo efecto evidente en la relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad anti-FXa. En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de apixabán se incrementó en un 36 % en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixabán inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada 2 horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixabán, disminuyó en un 14 % el AUC en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un clearance de apixabán de 18 ml/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixabán. Insuficiencia hepática: En un estudio en pacientes con insuficiencia hepática leve, (Child-Pugh A de 5-6) y con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh B de 7-8), la farmacocinética y la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixabán no sufrieron alteraciones en los sujetos con insuficiencia hepática en relación con sujetos sanos. Los cambios en la actividad antifactor Xa y en la RIN fueron similares entre los sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada y los sujetos sanos. Género: La exposición al apixabán fue aproximadamente 18 % más alta en mujeres que en varones. Origen étnico y raza: Los estudios no mostraron ninguna diferencia perceptible en la farmacocinética del apixabán entre los sujetos blancos o caucásicos, asiáticos y negros o afroamericanos. Los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes que recibieron apixabán concordaron con dichos resultados. Peso corporal: En comparación con la exposición al apixabán en sujetos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal > 120 kg se vio vinculado a una exposición aproximadamente 30 % menor, y el peso corporal < 50 kg, a una exposición aproximadamente 30 % mayor. Relación farmacocinética/farmacodinamia: Se ha evaluado la relación farmacocinética y farmacodinámica (PK-PD) entre la concentración plasmática de apixabán y varios puntos finales PD (actividad anti-FXa, RIN, PT, aPTT) después de la administración de un amplio intervalo de dosis (0.5 a 50 mg). La relación entre la concentración plasmática de apixabán y la actividad del antifactor Xa se describió mejor mediante un modelo lineal. La relación PK-PD observada en los pacientes que recibieron apixabán coincidió con la establecida en los sujetos sanos. Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, de acuerdo con estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, poder carcinógeno, fertilidad y desarrollo embriofetal y toxicidad en animales jóvenes. Los principales efectos observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica del apixabán en los parámetros de coagulación de la sangre. En los estudios de toxicidad, el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, dado que esto se puede atribuir a una sensibilidad menor de las especies no clínicas en comparación con los seres humanos, este resultado debe interpretarse con precaución cuando se lo extrapola a los seres humanos. En la leche de ratas, se observó una alta relación de leche/plasma materno (C_máx alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche.

Almacenar a temperatura no mayor de 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.