Mercados del Sur S.A.

Cada comprimido recubierto contiene: Riluzol 50 mg. Excipientes: Fosfato Dibásico de Calcio Anhidro, Celulosa Microcristalina, Dióxido de Silicio Coloidal, Estearato de Magnesio, Croscarmelosa Sódica; Hipromelosa, Macrogol 6000, Dióxido de Titanio (E171).

Farmacodinamia: Mecanismo de acción: A pesar de que la patogénesis de la ELA no está completamente dilucidada, se supone que en esta enfermedad el glutamato (neurotransmisor excitador primario en el sistema nervioso central) cumple un rol en la muerte celular. Se estima que el riluzol actúa inhibiendo los procesos del glutamato. Su mecanismo de acción no está claro. Eficacia clínica: En un estudio clínico se efectuó el seguimiento de 155 pacientes durante 12 a 21 meses después de ser asignados en forma aleatoria a la administración de 100 mg/día (50 mg 2 veces al día) de riluzol o placebo. La supervivencia, tal como está definida en "Indicaciones", se extendió significativamente en aquellos pacientes que recibieron riluzol en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El tiempo medio de supervivencia fue 17.7 meses para los pacientes que recibieron riluzol versus 14.9 meses para aquellos que recibieron placebo. En un estudio con pacientes sometidos a diferentes rangos de dosis o placebo, se siguió durante 18 meses a 959 pacientes con ELA después de que fueran asignados en forma aleatoria a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: 50, 100, 200 mg/día de riluzol o placebo. En los pacientes tratados con 100 mg/día de riluzol, la supervivencia fue significativamente superior comparada con la de los pacientes que recibieron placebo. El efecto de 50 mg/día de riluzol no fue estadísticamente significativo comparado con placebo y los resultados de 200 mg mg/día fueron esencialmente comparables a los de 100 mg/día. El tiempo medio de supervivencia se aproximó a 16.5 meses para los pacientes que recibieron riluzol 100 mg/día versus 13.5 meses para aquellos que recibieron placebo. En un estudio de grupos paralelos diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del riluzol en pacientes en los últimos estadios de la enfermedad, no hubo diferencia significativa entre riluzol y placebo en cuanto al tiempo de supervivencia y la función motora. La mayoría de los pacientes en este estudio tenían una capacidad vital menor al 60%. Farmacocinética: La farmacocinética del riluzol fue evaluada en voluntarios sanos (de sexo masculino) después de la administración oral única de 25 a 300 mg y después de la administración oral de dosis múltiples de 25 a 100 mg/2 veces al día. Los niveles en plasma se incrementan linealmente con la dosis y el perfil farmacocinético es dosis-dependiente. Con administración de dosis múltiples (10 días de tratamiento con 50 mg de riluzol 2 veces al día), riluzol sin modificar se acumula en plasma en aproximadamente el doble y se logra el nivel constante en menos de 5 días. Absorción: riluzol se absorbe rápidamente después de la administración oral, las concentraciones máximas plasmáticas ocurren entre los 60 a 90 minutos (Cmax = 173 ± 72 (sd) ng/ml). Alrededor del 90% de la dosis se absorbe y la biodisponibilidad absoluta es de 60 ± 18%. Cuando se administra riluzol con comidas con alto contenido graso disminuye el porcentaje y el grado de absorción [reduciendo el AUC (Área bajo la curva, según sus siglas en inglés) en un 17% y los niveles máximos en sangre (Cmax) en un 44%]. Distribución: riluzol de distribuye extensamente por todo el organismo y atraviesa la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución del riluzol es de alrededor de 245 ± 69 l (3.4 l/kg). El riluzol se une a las proteínas en alrededor del 97%, ligándose principalmente a la albúmina sérica y a las lipoproteínas. Metabolismo: riluzol inalterado es el principal componente en plasma y es extensamente metabolizado por el citocromo P450 y subsiguiente glucuronidación. Los estudios in vitro utilizando preparaciones hepáticas humanas demostraron que el citocromo P450 1A2 es la principal isoenzima implicada en la metabolización. Los metabolitos identificados en la orina son 3 derivados fenólicos, un derivado ureido y riluzol sin modificar. La principal vía de metabolización del riluzol es la oxidación inicial producida por el citocromo P450 1A2 que genera el N-hidroxi-riluzol (RPR 112512). Este último es el principal metabolito activo del riluzol, que luego es rápidamente glucuroconjugado a O- y N-glucurónidos. Eliminación: La vida media de eliminación del riluzol es de 9 a 15 horas. El riluzol se elimina principalmente por orina. La excreción urinaria promedio es de aproximadamente el 90% de la dosis. Más del 85% de los metabolitos detectados en la orina correspondieron a glucurónidos. Sólo el 2% de la dosis de riluzol fue recuperada en la orina como droga sin modificar. Poblaciones especiales: Ancianos: en los ancianos (> 70 años) después de la administración de dosis múltiples de riluzol (4.5 días de tratamiento con 50 mg 2 veces al día) los parámetros farmacocinéticos no fueron afectados. Pacientes con deterioro de la función hepática: después de una dosis oral única de 50 mg el AUC de riluzol se incrementa en alrededor de 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica leve y en aproximadamente 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada. Pacientes con deterioro renal: después de una dosis oral única de riluzol de 50 mg no existe diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con insuficiencia renal severa o moderada (clearance de creatinina entre 10 y 50 ml.min-l) y voluntarios sanos. Raza: Se realizó un estudio clínico para evaluar la farmacocinética de riluzol y su metabolito N-hidroxiriluzol luego de la administración oral repetida 2 veces al día durante 8 días en adultos hombres sanos japoneses y caucásicos. No hubo diferencias étnicas en los parámetros farmacocinéticos de riluzol y su metabolito entre los sujetos japoneses y caucásicos.

El Rilutek^® está indicado para extender la vida o el tiempo hasta la ventilación mecánica en el tratamiento de pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA). De acuerdo con lo demostrado en estudios clínicos, riluzol amplía la supervivencia de pacientes con ELA. En estos estudios clínicos se definió como supervivientes a los pacientes con vida, no intubados con ventilación mecánica y libres de traqueotomía. No hay evidencia de que riluzol ejerza un efecto terapéutico en la función motora, función pulmonar, fasciculaciones, fuerza muscular y síntomas motores. Riluzol no ha demostrado ser efectivo en las estadios finales de la ELA. La seguridad y la eficacia de riluzol fueron sólo estudiadas en pacientes con ELA. Por lo tanto, riluzol no debería ser utilizado en ninguna otra forma de enfermedad motora neuronal.

General: la dosis diaria recomendada para adultos o ancianos es de 100 mg (50 mg cada 12 horas). No debe esperarse que dosis diarias más altas produzcan un aumento significativo del beneficio terapéutico. El tratamiento con riluzol sólo puede ser iniciado por médicos especialistas con experiencia en el manejo de enfermedades motoras neuronales. Poblaciones especiales: Niños y adolescentes: no se recomienda el uso de riluzol en niños, dado que no han sido establecidas la seguridad y la eficacia de riluzol en cualquier proceso neurodegenerativo que ocurra en niños y adolescentes (ver Precauciones). Ancianos: basados en los datos farmacocinéticos, no hay instrucciones especiales para el uso de Riluzol en esta población. Pacientes con deterioro de la función renal: no se recomienda el uso de riluzol en pacientes con deficiencia en la función renal, pues no se han llevado a cabo en esta población estudios con dosis repetidas (ver Precauciones). Pacientes con deterioro de la función hepática: no deben utilizar riluzol los pacientes con enfermedad hepática o que tienen niveles básicos de transaminasas 3 veces mayores al límite superior normal (ver Contraindicaciones, Precauciones). Administración: vía oral.

Las reacciones adversas han sido clasificadas según las frecuencias esperadas de acuerdo a la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a <1/10); infrecuente (≥ 1/1000 a<1/100); raras (≥ 1/10000 a<1/1000); muy raras (<1/10000); no evaluable (con la información disponible no se puede estimar). En estudios clínicos fase III realizados en pacientes ELA tratados con riluzol, los efectos secundarios relatados con más frecuencia fueron: astenia, náuseas y elevación anormal en las pruebas de la función hepática. Trastornos cardíacos: Frecuente: Taquicardia. Trastornos del sistema linfático y hemático: Infrecuentes: anemia. No evaluable: neutropenia severa (ver Precauciones). Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: cefalea, mareos, parestesia oral, somnolencia. Trastornos del sistema gastrointestinal: Muy frecuente: Náuseas. Frecuente: diarrea, dolor abdominal, vómitos. Infrecuente: pancreatitis. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy frecuente: astenia. Frecuente: dolor. Trastornos del sistema inmune: Infrecuente: reacciones anafilácticas, angioedema. Trastornos hepato-biliares: Muy frecuente: pruebas de la función hepática anormal. ALT aumentada usualmente apareció dentro de los 3 meses posteriores de iniciada la terapia con riluzol; usualmente fueron transitorios y retornaron a niveles menores a 2 veces el LNS después de 2 a 6 meses de continuación del tratamiento. Estos incrementos podrían estar asociados con ictericia. En los pacientes con incrementos en ALT mayores que 5 veces el LNS, el tratamiento fue discontinuado y los niveles retornaron a menos de 2 veces el LNS dentro de los 2 a 4 meses (Ver "Precauciones"). No evaluable: hepatitis.

Rilutek^® está contraindicado en pacientes con: Antecedentes de hipersensibilidad severa al riluzol o a alguno de los componentes de la fórmula. Enfermedad hepática o que tienen niveles basales de transaminasas 3 veces mayor al límite superior normal. Mujeres embarazadas o en el período de lactancia.

Debido al riesgo de hepatitis, se recomienda que se evalúen las transaminasas séricas, incluyendo los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), antes y durante la terapia con riluzol. Los niveles de ALT en suero deben evaluarse mensualmente durante los 3 primeros meses del tratamiento; cada 3 meses durante el resto del primer año y periódicamente de allí en adelante. Los niveles de ALT en suero deben evaluarse con mayor frecuencia enpacientes que desarrollen niveles elevados de ALT.

Deterioro hepático: Riluzol debe recetarse con cautela a pacientes con antecedentes de función hepática anormal, o en pacientes con leves elevaciones en transaminasas en suero [ALT/SGPT; AST/SGOT superiores en 3 veces el límite normal superior (LNS)], bilirrubina, y/o los niveles de gamma-glutamil transferasa (GGT). Debe evitarse el uso de riluzol ante el incremento de los valores basales de varias pruebas de la función hepática (especialmente bilirrubina elevada) (ver Efectos colaterales). Riluzol debería discontinuarse si los niveles de ALT incrementan 5 veces el LNS. No hay experiencia con reducción de dosis o reexposición en pacientes que han desarrollado un incremento de ALT a 5 veces el LNS. No se recomienda la readministración de riluzol a pacientes en esta situación. Neutropenia: Debe advertirse a los pacientes sobre la necesidad de informar a sus médicos sobre cualquier enfermedad febril. El informe sobre una enfermedad febril debe llevar a los médicos tratantes a controlar los recuentos de glóbulos blancos y a discontinuar el uso de riluzol en caso de neutropenia (ver Efectos colaterales). Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de riluzol no han sido estudiadas en cualquier proceso neurodegenerativo que ocurra en niños o adolescentes. (Ver Posología). Pacientes con deterioro de la función renal: No se han realizado estudios con dosis repetidas en este grupo de pacientes (Ver Posología). Embarazo: En los estudios en ratas se detectó 14C-riluzol atraviesa la placenta. En las ratas, riluzol redujo el porcentaje de embarazos y el número de implantaciones a niveles de exposición al menos 2 veces mayores que la exposición sistémica en humanos bajo terapia clínica. No se observaron malformaciones en los estudios sobre reproducción animal. No existe experiencia clínica en mujeres embarazadas. No se debe utilizar riluzol en mujeres embarazadas (ver "Contraindicaciones"). Lactancia: En los estudios en ratas se detectó 14C-riluzol en la leche. No se tiene conocimiento si riluzol se excreta en la leche materna. No se debe utilizar riluzol en mujeres que amamantan.

No se han realizado estudios clínicos para evaluar las interacciones del riluzol con otras drogas. Los estudios in vitro, utilizando preparados microsomales de hígado humano sugieren que CYP 1A2 es la isoenzima principal involucrada en el metabolismo oxidativo inicial de riluzol. Los inhibidores de CYP 1A2 (por ej.: cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina y quinolonas) podrían potencialmente reducir el nivel de eliminación de riluzol, mientras que los inductores de CYP 1A2 (por ej.: humo del cigarrillo, alimentación cocida sobre carbón de leña, rifampicina y omeprazol) podrían incrementar el nivel de eliminación del riluzol.

Signos y síntomas: Se han reportado casos aislados en los que se ha observado síntomas neurológicos y psiquiátricos, encefalopatía tóxica aguda con estupor, coma, y meta hemoglobinemia. Manejo: En caso de sobredosis, el tratamiento es sintomático y de apoyo. Meta hemoglobinemia severa puede ser rápidamente reversible después del tratamiento con azul de metileno.

Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.