REBIF

Composición

Acción

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas: Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas. Rebif NF (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glicosilado, como la proteína natural. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción preciso de interferón beta 1a en la esclerosis múltiple es complejo y podría implicar la modulación de la expresión del antígeno CMH, la inhibición de la diferenciación de los linfocitos activados, el aumento de la citotoxicidad celular, la actividad de NK o actividad de los macrófagos, la alteración de la producción de anticuerpos, la reducción del transporte celular en el SNC, el aumento de citoquinas inmunomoduladoras y/o la inhibición de citoquinas proinflamatorias. Independientemente de la ruta de dosificación, los cambios farmacodinámicos pronunciados están asociados con la administración de Rebif NF. Después de una dosis única, la actividad intracelular y sérica de 2'5'OAS sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan dentro de las 24 horas, y comienza a disminuir dentro de 2 días. Marcadores de la respuesta biológica (ej. la actividad de 2'5´OAS, neopterina, y beta-2 microglobulina) son inducidas por el interferón beta-1a siguiendo dosis subcutáneas administradas a sujetos voluntarios sanos y pacientes con esclerosis múltiple. El tiempo de concentraciones máximas seguido de una inyección única subcutánea fueron de 24 a 48 horas para neopterina, beta-2 microglobulina y 2'5'OAS, 12 horas para MX1 y 24 horas para la expresión génica de OAS1 y OAS2. Se observaron máximos de altura y de tiempo similar para la mayoría de estos marcadores después de la primera y sexta administración. La administración de Rebif NF 22 microgramos 3 veces por semana ( tiw ) inhibió la liberación mitógeno-inducida de las citoquinas proinflamatorias (IFN-α , IL-1 , IL-6 , TNF-α y TNF-ß) por las células mononucleares de sangre periférica que , en promedio, fue cerca del doble observado con Rebif NF administrado 1 vez por semana (qw), ya sea en 22 o 66 microgramos. Las relaciones entre los niveles séricos de interferón beta-1a y actividades farmacodinámicas medibles al mecanismo(s) por el cual el interferón beta- 1a ejerce sus efectos en la esclerosis múltiple son desconocidos. No han sido observados efectos relacionados con el género en los parámetros farmacodinámicos. Eficacia: Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple: Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif NF en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos 2 lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovoidea o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente. Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif NF 44 microgramos 3 veces por semana, Rebif NF 44 microgramos 1 vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif NF 44 microgramos 3 veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial. Los resultados de eficacia de Rebif NF 44 microgramos administrado 3 veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes: Ver Tabla Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo. Esclerosis múltiple remitente-recurrente: Se han evaluado la seguridad y la eficacia de Rebif NF en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3 12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, 3 veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif NF 44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los 2 años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5.0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado 3 meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) 30% (Rebif NF 22 microgramos) y 27% (Rebif NF 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif NF 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif NF 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif NF 22 ó Rebif NF 44 microgramos durante otros 2 años. Esclerosis múltiple secundaria progresiva: En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los 2 años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif NF no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif NF 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela. Esclerosis múltiple primaria progresiva: Rebif^® NF no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La semivida de distribución es del orden de minutos y la semivida de eliminación es de varias horas. Cuando se administra por vía subcutánea o intramuscular, los niveles séricos de interferón beta permanecen bajos, pero siguen siendo detectables hasta 12-24 horas post-inyección. La administración S.C. o I.M. de Rebif NF produce una exposición equivalente al interferón beta. Distribución: Después de las inyecciones subcutáneas repetidas de 22 y 44 microgramos de dosis de Rebif NF las concentraciones máximas fueron observadas después de 3-8 horas. Eliminación: Después de dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, el principal parámetro farmacocinético (AUCtau y Cmáx) aumentó proporcional al aumento de la dosis de 22 microgramos a 44 microgramos. La vida media aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo cual está en linea con la acumulación observada después de dosis múltiples. Metabolismo: El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif NF. Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

Indicaciones

Dosis

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. Primer episodio desmielinizante: La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif NF, administrados 3 veces por semana por inyección subcutánea. Esclerosis múltiple en brotes: La posología recomendada de Rebif NF es de 44 microgramos, administrados 3 veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también 3 veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate. Inicio del tratamiento: Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif NF, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia (tolerancia) y que así disminuyan las reacciones adversas. Por lo tanto, es recomendado que: 8.8 microgramos sean administrados durante las 2 primeras semanas de tratamiento, los que corresponden a 0.1 ml* de la jeringa prellenada de 44 microgramos. 22 microgramos sean administrados durante la 3ª y 4ª semanas de tratamiento. 44 microgramos sean administrados de la 5ª semana en adelante. *Para la administración de 0.1 ml de la jeringa de 44 microgramos, mover el émbolo hasta la marca de "0.1 ml" en la escala de la jeringa, descartando el líquido. El volumen de solución que queda en la jeringa corresponde a la dosis que debe administrarse. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif NF. Forma de administración: Rebif NF solución para inyección subcutánea en cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos. Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide. Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y la eficacia de Rebif NF no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada 2 años en el período de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif NF y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo. Uso pediátrico: No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif NF 22 microgramos, por vía subcutánea, 3 veces por semana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso de Rebif^® NF en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif NF no debe utilizarse en esta población.

Uso

Instrucciones de uso: Cómo debe administrarse Rebif NF: Rebif NF debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel). La(s) primera(s) inyección(es) deben administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar cartuchos de Rebif NF con el dispositivo de autoinyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. para administrar el medicamento en su domicilio. Hable con su médico para ver cuál es el dispositivo más adecuado para usted. Si tiene usted problemas de visión no debe utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarle. Con el dispositivo se incluyen unas instrucciones completas sobre su uso; sígalas atentamente (ver Posología, tratamiento de inicio). Para la administración de Rebif NF cartuchos, lea atentamente las siguientes instrucciones: Antes de empezar: Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón. Saque el cartucho de Rebif NF de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico. Compruebe (justo después de sacarlo de la nevera) que el cartucho no está congelado accidentalmente en el envase o dentro del dispositivo. Para colocar el cartucho en el dispositivo y realizar la inyección, siga el manual de instrucciones suministrado con su dispositivo. Dónde inyectar Rebif NF: Ver Tabla Nota: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe. Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor. Cómo inyectar Rebif NF: El médico le indicará cómo escoger la dosis correcta (de 22 microgramos o de 44 microgramos). Lea también las instrucciones del manual que se incluye con el dispositivo. El médico puede haberle recetado el dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Si le han recetado RebiSmart, pase al apartado "Si usted usa RebiSmart". En caso contrario, pase al apartado "Si usted usa RebiSlide". Si usted usa RebiSmart: Ver Tabla Si usted usa RebiSlide: Ver Tabla Después de la inyección de Rebif NF con RebiSmart o RebiSlide: Retire y elimine la aguja de acuerdo con el manual de instrucciones que se incluye con su dispositivo. Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca. Guarde el dispositivo que contiene un cartucho de Rebif NF tal como se indica en el apartado 6.4 "Precauciones especiales de conservación de Rebif NF". Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La solución inyectable en un cartucho prellenado está lista para su uso con el dispositivo de autoinyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo de autoinyección con el cartucho, ver sección Conservación. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos en los países que se detallan como importadores. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. Para uso multidosis: Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Efectos Adversos

Contraindicaciones

Advertencias

Advertencias y precauciones especiales de empleo: General: Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver Efectos colaterales). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado. Microangiopatía trombótica: Casos de microangiopatía trombótica, que se manifiesta como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH) han sido reportados, incluyendo casos fatales. Los eventos fueron reportados en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con Rebif NF. Se recomienda el monitoreo de los primeros síntomas, por ejemplo, nuevo comienzo de hipertensión, insuficiencia renal y trombocitopenia. Se requiere el tratamiento oportuno en caso de PTT/SUH y se recomienda la interrupción del tratamiento con Rebif NF. Depresión e ideación suicida: Rebif NF debe administrase con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver Contraindicaciones). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif NF que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif NF y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif NF (ver Contraindicaciones y Efectos colaterales). Trastornos convulsivos: Rebif NF debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver Interacciones y Efectos colaterales). Cardiopatías: Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presenten cardiopatías. Necrosis en zona de inyección: En algunos pacientes que utilizan Rebif NF se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver Efectos colaterales). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que: utilicen una técnica de inyección aséptica. Alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten. Se debe revisar periódicamente el procedimiento de autoadministración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif NF. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif NF hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa. Disfunción hepática: En los ensayos clínicos con Rebif NF, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas, especialmente la alanina aminotransferasa (ALT) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif NF, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif NF debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2.5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif NF debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver Efectos colaterales). Rebif NF, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (ver Efectos colaterales), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos. Alineaciones analíticas: El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif NF 44 que con Rebif NF 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif NF y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif NF 44 microgramos. Trastornos tiroideos: Los pacientes tratados con Rebif NF pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver Efectos colaterales). Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave: Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave. Anticuerpos neutralizantes: Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes (NAb) frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif NF 22 microgramos, aproximadamente el 24 % y con Rebif NF 44 microgramos, aproximadamente el 13-14 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. La terapia con interferón deberá ser inmediatamente reconsiderada si se observa una mala evolución clínica asociada a la presencia de anticuerpos neutralizantes persistentes. El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos. Otras formas de esclerosis múltiple: Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria. Rebif NF no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes. Uso pediátrico: Existe limitada experiencia con interferón beta-1a en niños menores de 12 años con esclerósis múltiple, por lo que no debe utilizarse en esta población. Alcohol bencílico: Este medicamento contiene 2.5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0.5 ml No se debe administrar a bebés prematuros o neonatos. Puede producir reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en bebés y niños de hasta 3 años de edad.

Precauciones

Embarazo y lactancia: Embarazo: Existe una información limitada sobre el uso de Rebif NF en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento con Rebif NF (ver Contraindicaciones). Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif NF de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver Datos de seguridad preclínica). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif NF debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo. Lactancia: Se desconoce si Rebif NF se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif NF. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria (ver Efectos colaterales). Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La solución inyectable en un cartucho pre-llenado está lista para su uso con el dispositivo de autoinyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo de autoinyección con el cartucho. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos en los países que se detallan como importadores. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. Para uso multidosis: Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Composición

Acción

Propiedades Farmacológicas

Indicaciones

Dosis

Uso

Efectos Adversos

Contraindicaciones

Advertencias

Precauciones

Interacciones

Sobredosificacion

Incompatibilidades

Conservacion

Observaciones

Presentaciones