VYTORIN - Manual Farmacoterapéutico

Composición

Acción

Indicaciones

Dosis

El paciente debe estar bajo una dieta estándar reductora del colesterol antes de recibir Vytorin, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con Vytorin. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. Vytorin se debe tomar en 1 sola dosis diaria, por la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg al día. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de Vytorin se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de 2 o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica de Vytorin es de 10/40 mg o 10/80 mg 1 vez al día, en la noche. Vytorin se debe usar adjunto a otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes en edad avanzada. Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento con Vytorin en niños. Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento con Vytorin en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9) (ver Precauciones). Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con Vytorin a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución, además, de que el tratamiento no deberá ser iniciado a menos de que el paciente haya tolerado dosis de simvastatina de 5 mg o mayores. Coadministración con otros medicamentos: Vytorin se debe administrar 2 o más horas antes o 4 o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En pacientes que toman ciclosporina o danazol, la terapia con Vytorin no deberá iniciarse a menos que el paciente haya tolerado un tratamiento con simvastatina de 5 mg o mayor. En los pacientes que estén tomando concomitantemente ciclosporina o danazol la dosificación de Vytorin no debe ser mayor de 10/10 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verpamilo concomitantemente con Vytorin, la dosificación de Vytorin no debe ser mayor de 10/10 mg al día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos). La seguridad y la efectividad de Vytorin administrados con fibratos, no han sido estudiada. Además, la combinación de Vytorin y fibratos debe ser evitada (ver Precauciones Miopatía/Rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos). Hay un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozilo). Por lo tanto, a pesar de que no es recomendado, si Vytorin es usado en combinación con gemfibrozilo, la dosis no debería exceder 10/10 mg al día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis e Interacciones con otros medicamentos).

Contraindicaciones

Efectos Adversos

Precauciones

Miopatía/Rabdomiolisis: Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular con aumento de la creatina quinasa a más de 10 veces el límite superior normal. En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiolisis con o sin falla renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma aumenta el riesgo de miopatía. Debido a que Vytorin contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta por el uso concomitante de Vytorin con: inhibidores potentes de la CYP3A4 por ejemplo itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, o cantidades grandes de jugo de pomelo (más de un cuarto de galón por día), particularmente con dosis altas de Vytorin (ver Interacciones con otros medicamentos). Otros medicamentos: Gemfibrozilo u otros fibratos, particularmente con altas dosis de Vytorin (ver Interacciones con otros medicamentos). Ciclosporina o danazol particularmente con altas dosis de Vytorin (ver Interacciones con otros medicamentos). Amiodarona o verapamilo: Con dosis altas de Vytorin (ver Interacciones con otros medicamentos). En un estudio clínico, ha sido reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. Diltiazem: En los pacientes que están tomando concomitantemente diltiazem y Vytorin 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (ver Interacciones con otros medicamentos). Ácido fusídico: En pacientes en tratamiento con ácido fusídico y Vytorin puede haber un aumento en el riesgo de miopatía (ver Interacciones con otros medicamentos). Niacina (≥ 1 g/día): (Ver Interacciones con otros medicamentos, Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos). Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiolisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En un banco de datos de estudios clínicos en el cual se recopilaron 41.050 pacientes que fueron tratados con simvastatina, 24.747 (aproximadamente el 60%) tratados durante al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.02%, 0.08% y 0.53% a los 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y se excluyeron algunos medicamentos interactivos. Por consiguiente: Se debe evitar el uso concomitante de Vytorin con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona o cantidades grandes de jugo de pomelo [> 1 cuarto de galón al día]). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, la terapia con Vytorin se debe suspender durante el curso del tratamiento. Uso concomitante de otros medicamentos que tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4 a dosis terapéuticas debe evitarse a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo. La seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos, no se han estudiado. Por lo tanto, la coadministración de Vytorin y fibratos debe ser evitada. Hay un aumento de miopatía cuando se utiliza concomitantemente simvastatina con fibratos (especialmente gemfibrozilo). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozilo se debe evitar, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento de riesgos de esta combinación de medicamentos. La dosis de simvastatina no deberá exceder 10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos con gemfibrozilo. Por lo tanto, aunque no se recomienda, si Vytorin es administrado en combinación con gemfibrozilo, la dosis no debe exceder 10/10 mg diarios. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con Vytorin y ciclosporina o danazol, la dosificación de Vytorin no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios del uso de Vytorin en pacientes bajo tratamiento con ciclosporina o danazol deben ser cuidadosamente sopesados contra el riesgo de usar esta combinación de medicamentos y se debe tener precaución al empezar a administrar Vytorin a un paciente que ya está tomando ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos). En los pacientes bajo tratamiento concomitante con Vytorin y amiodarona o verapamilo, la dosificación de Vytorin no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de Vytorin y amiodarona o verpamilo, a menos que sea muy probable que el beneficio clínico justifique el aumento de riesgo de miopatía. Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y Vytorin deben ser cuidadosamente monitoreados. La suspensión temporal del tratamiento con Vytorin puede ser considerada. Se deben tomar precauciones cuando se prescriba Vytorin y niacina (≥ g al día), ya que la niacina puede causar miopatía cuando se administra sola. Al iniciar el tratamiento con Vytorin o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha de miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Vytorin. La presencia de estos síntomas y/o una concentración de creatinquinasa más de 10 veces mayor que el límite superior normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la creatinquinasa. Se puede considerar medir periódicamente la creatinquinasa en los pacientes que empiezan a tomar Vytorin o en los que se aumenta la dosificación, pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiolisis durante el tratamiento con simvastatina han tenido complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Vytorin unos cuantos días antes de una cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. Enzimas hepáticas: En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministró ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales [ver Efectos Colaterales]). Se recomienda hacer pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con Vytorin, y de allí en adelante cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los 3 meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes e inexplicables, se debe suspender la administración del medicamento. Vytorin se debe usar con precaución en pacientes que toman cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de Vytorin. Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con Vytorin a esos pacientes. Fibratos: Se ha determinado la seguridad y la eficacia de ezetimiba administrada con fibratos, por lo que no se recomienda la coadministración de Vytorin y fibratos (ver Interacciones con otros medicamentos). Ciclosporina: Se debe ejercer precaución cuando se inicia Vytorin en la terapia con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas en los pacientes que reciben Vytorin y ciclosporina (ver Interacciones con otros medicamentos). Anticoagulantes: Si Vytorin se adiciona a warfarina, otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, el Rango Internacional Normalizado (INR por sus siglas en inglés) debe ser adecuadamente monitoreado (ver Interacciones con otros medicamentos). Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la suspensión de la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debería tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Vytorin está contraindicado durante el embarazo. Simvastatina. No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho estudios clínicos controlados en este grupo. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general. Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar Vytorin en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con Vytorin se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones). Ezetimiba: No existen datos disponibles sobre mujeres embarazadas expuestas a ezetimiba. En estudios conducidos en ratas y conejas de ezetimiba administrada por vía oral (gastrogavaje) sobre el desarrollo embrio-fetal durante la organogénesis, no hubo evidencia de efectos letales para el embrión con las dosis probadas (250, 500, 1000 mg/kg/día). En ratas, se observó mayor incidencia de hallazgos esqueléticos en el feto (par extra de costillas torácicas, vértebras cervicales de la columna sin osificarse, costillas acortadas) con 1000 mg/kg/día (~10 veces la exposición humana con 10 mg diarios basados en un ABC 0-24hr para ezetimiba total). En conejas tratadas con ezetimiba, se observó un aumento de extra costillas torácicas en 1000 mg/kg/día (150 veces la exposición humana con 10 mg diarios basados en un ABC 0-24hr para ezetimiba total). Ezetimiba cruzó la placenta cuando se les dio dosis orales múltiples a ratas y conejas embarazadas. Estudios con dosis múltiples de ezetimiba coadministrada con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) en ratas y conejas durante la organogénesis resulta en exposiciones elevadas de ezetimiba y simvastatina. Hallazgos reproductivos ocurren a dosis más bajas en la terapia de coadministración comparado con la monoterapia. Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de Vytorin son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar Vytorin a mujeres que están amamantando.

Interacciones

No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. Vytorin es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1 A2, 2D6, 2C8, 2C9 Y 3A4. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no tiene actividad inhibitoria CYP3A4; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de Vytorin (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis): itraconazol; ketoconazol; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inhibidores de la proteasa del VIH; nefazodona. Cantidades grandes de jugo de pomelo (> 1 cuarto de galón al día). Interacciones con otros medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos: Ver Precauciones, Miopatía/rabdomiolisis. Gemfibrozilo. Otros fibratos. Niacina (ácido nicotínico) (1 g o más al día). Interacciones con otros medicamentos: Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis es aumentado con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con altas dosis de Vytorin (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Amiodarona o verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis aumenta cuando se coadministra amiodarona o verapamilo con altas dosis de Vytorin (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del áerea bajo la curva (ABC) de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de Vytorin y colestiramina. Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y Vytorin 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Ácido fusídico: En los pacientes tratados concomitantemente con ácido fusídico y Vytorin puede aumentar el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de Vytorin con fibratos, hasta que se estudie su uso en pacientes. Digoxina: La administración concomitante de una dosis única de digoxina en hombres voluntarios sanos que recibieron simvastatina, resultó en una pequeña elevación (menos de 0.3 ng/ml) en las concentraciones plasmáticas de digoxina comparado con la administración concomitante de digoxina y placebo. Los pacientes que estén tomando digoxina deben ser monitoreados apropiadamente cuando se inicie la terapia con Vytorin. Warfarina: Simvastatina 20-40 mg/día potenció moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional (INR por sus siglas en inglés), aumentó de un valor inicial de 1.7 a 1.8 y de 2.6 al 3.4 en un estudio de pacientes normales y en un estudio de pacientes hipercolesterolémicos respectivamente. Se han reportado sangrado clínicamente evidente y/o aumento del tiempo de protrombina aumentado en pocos pacientes tomando concomitantemente anticoagulantes cumarínicos. En estos pacientes, el tiempo de protombina debe ser determinado antes de iniciar el tratamiento con Vytorin y con la frecuencia necesaria durante las primeras etapas del tratamiento para asegurarse de que no ocurran alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, el tiempo de protrombina puede ser monitoreado en los intervalos usualmente recomendados para pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis de Vytorin o se suspende, el mismo procedimiento debe ser repetido. La terapia con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10 mg 1 vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de la warfarina ni en el tiempo de protrombina en un estudio de 12 hombres adultos sanos. Ha habido reportes post-comercialización de un Rango Internacional Normalizado elevado en pacientes a quienes se les adicionó ezetimiba con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (véase Precauciones). El efecto de Vytorin sobre el tiempo de protrombina no se ha estudiado. Otras interacciones: El jugo de toronja o pomelo contiene 1 o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja o pomelo (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja o pomelo (más de un cuarto de galón al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG CoA reductasa en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con Vytorin (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiolisis). Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimiba pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante. Ciclosporina: En un estudio de 8 pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina de más de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo control de personas sanas de otro estudio (n = 17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m²) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición de ezetimiba total 12 veces mayor que los grupos control. En un estudio cruzado de 2 períodos en 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en un aumento promedio de 15% en el ABC de ciclosporina (rango 10% reducción a 51% aumento) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (ver Precauciones).

Sobredosificacion

Presentaciones

Conservacion

Observaciones