Mercados del Sur S.A.

Cada cápsula contiene: 12.5; 25; 37.5 ó 50 mg de Sunitinib (como maleato). Excipientes: Sutent cápsulas 12.5 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, Croscarmelosa Sódica, Povidona (K25), Estearato de Magnesio. Composición de la cápsula: Gelatina, Óxido de Hierro Rojo y Dióxido de Titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, Alcohol Deshidratado, Alcohol Isopropílico, Alcohol Butílico, Propilenglicol, Hidróxido de Sodio, Povidona, Dióxido de Titanio. Sutent cápsulas 25 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, Croscarmelosa Sódica, Povidona (K25), Estearato de Magnesio. Composición de la cápsula: Gelatina, Óxido de Hierro Negro, Óxido de Hierro Rojo, Óxido de Hierro Amarillo y Dióxido de Titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, Alcohol Deshidratado, Alcohol Isopropílico, Alcohol Butílico, Propilenglicol, Hidróxido de Sodio, Povidona, Dióxido de Titanio. Sutent cápsulas 50 mg: Contenido de la cápsula: Manitol, Croscarmelosa Sódica, Povidona (K25), Estearato de Magnesio. Composición de la cápsula: Gelatina, Óxido de Hierro Negro, Óxido de Hierro Rojo, Óxido de Hierro Amarillo y Dióxido de Titanio. Composición de la tinta de impresión: Shellac, Alcohol Dehidratado, Alcohol Isopropílico, Alcohol Butílico, Propilenglicol, Hidróxido de Sodio, Povidona, Dióxido de Titanio.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): Sutent está indicado en el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), en adultos después del fracaso del tratamiento con mesilato de imatinib debido a resistencia o intolerancia. La experiencia con Sutent como tratamiento de primera línea es limitada. Carcinoma metastásico de células renales (CMCR): Sutent está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico avanzado de células renales (CMCR) en adultos. Tumor pancréatico neuroendrocrino (pNET): Sutent está indicado para el tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET) bien diferenciados, no extraíbles por cirugía o metastáticos, con progresión de la enfermedad en adultos.

La terapia con sunitinib debería ser iniciada por un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerígenos. Para el tratamiento de carcinoma metastásico de células renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST); la dosis recomendada de Sutent, es de 50 mg tomada oralmente todos los días, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un período sin tratamiento de 2 semanas (Régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas. Para el tratamiento de tumores pancreaticos neuroendocrinos (pNET) la dosis recomendada de Sutent es de 37.5 mg por día de manera continua. Ajustes de la dosis: Seguridad y tolerabilidad: Para el tratamiento de carcinoma metastásico de células renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en incrementos de 12.5 mg. La dosis diaria no debe superar los 75 mg ni reducirse a menos de 25 mg. Para el tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET); las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individual, en incrementos de 12.5 mg. La dosis máxima administrada en estudios fase 2 fue de 50 mg diarios. La interrupción de la dosis puede ser necesaria basada en la seguridad individual y la tolerabilidad. Inductores / inhibidores de CYP3A4: La coadministración del sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, tales como la rifampicina, debería evitarse (ver las secciones Advertencias e Interaciones Medicamentosas). Si esto no es posible, podría ser necesario aumentar la dosis del sunitinib, en incrementos de 12.5 mg, hasta un máximo de 87.5 mg diarios para GIST y CMCR o 62.5 mg por día para pNET, sobre la base de un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. La coadministración del sunitinib con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como ketoconazol, debe ser evitada. Si esto no es posible, podría ser necesario disminuir la dosis del sunitinib en 12.5 mg hasta llegar a un mínimo de 37.5 mg diarios para el tratamiento de carcinoma metastásico de células renales (CMCR) y tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y un mínimo de 25 mg diarios en el caso de tratamiento de tumores pancreáticos neuroendocrinos (pNET), sobre la base de un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad. Se recomienda seleccionar una medicación concomitante alternativa, con mínimo o ningún potencial para inducir o inhibir la CYP3A4. Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad y la eficacia de sunitinib en pacientes pediátricos (< 18 años). No hay información disponible. No hay uso relevante de Sutent en niños desde el nacimiento a menos de 6 años para la indicación de tumor no extirpable y/o tumor del estroma gastrointestinal metastásico maligno después de la falla del tratamiento con imatinib mesilato debido a resistencia o intolerancia. No hay uso relacionado de Sutent en población pediátrica en las indicaciones de carcinoma de células renales avanzado/metastático y tumores neuroendocrinos pancreáticos bien diferenciados con progresión de la enfermedad. El uso de Sutent en población pediátrica no está recomendado. Uso en pacientes de edad avanzada (ancianos) (≥ 65 años de edad): Aproximadamente 1/3 de los sujetos participantes en los estudios clínicos de sunitinib, tenían 65 o más años de edad. No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia entre los pacientes jóvenes y mayores. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia el tratamiento con Sutent en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A Child-Pugh) o moderada (Clase B Child-Pugh). Sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática severa (Clase C Child-Pugh). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis cuando se inicia el tratamiento con Sutent en pacientes con insuficiencia renal (leve-severa) o en enfermedad renal terminal (ESRD) en hemodiálisis. Los ajustes de dosis posteriores deberían basarse en la seguridad y tolerabilidad individual del paciente. Método de administración: Sunitinib es para administración oral. Se puede tomar con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomarse una dosis adicional. El paciente debe tomarse la dosis usual prescrita el día siguiente.

Los eventos adversos graves más importantes relacionados con Sutent en el tratamiento, de pacientes con tumores sólidos fueron, embolismo pulmonar (1%), trombocitopenia (1%), hemorragia tumoral (0.9%), neutropenia febril (0.4%) e hipertensión (0.4%). Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento (experimentado al menos por el 20% de los pacientes), de cualquier grado, incluyeron: fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos; decoloración de la piel; disgeusia y anorexia. Fatiga, hipertensión y neutropenia, fueron los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento, con una severidad máxima de Grado 3, y lipasa aumentada fue el evento adverso más frecuente relacionado con el tratamiento con una gravedad máxima de Grado 4 en pacientes con tumores sólidos. La epistaxis relacionada con el tratamiento, fue la reacción adversa informada con mayor frecuencia, se presentó en el 8% de pacientes con tumores sólidos. En aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron reacciones hemorrágicas (consulte también la sección Advertencias). En estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebral. Además, ha habido informes muy poco frecuentes (<1%), algunos fatales, de sujetos que sufrieron convulsiones y, posteriormente, evidencia radiológica de la presencia del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Las frecuencias están definidas como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a < 1/10), poco común (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a < 1/1000), muy raro (<1/10000), desconocido (no puede estimarse de la información disponible). Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Ver Tabla Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales en estudios clínicos con sunitinib. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia del ventrículo izquierdo. Raras: intervalo QT prolongado, torsade de pointes. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: pancreatitis. Raras: perforación gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Insuficiencia hepática, colecistitis, especialmente colecistitis acalculosa. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Raro: Síndrome de Stevens-Johnson. Investigaciones frecuentes: Hormona estimulante de la tiroides (TSH, por sus siglas en inglés) elevada, aumento del ácido úrico en sangre. Experiencia post-marketing: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de post-aprobación de sunitinib. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Infecciones: Casos de infecciones serias (con o sin neutropenia), incluyendo neumonia, han sido reportados. Algunos casos con desenlace fatal. Las infecciones más comúnmente observados con el tratamiento con sunitinib son las infecciones típicamente observadas en pacientes con cáncer, por ejemplo, las vías respiratorias, tracto urinario, infecciones de la piel y sepsis. Se han reportado casos raros de fascitis necrotizante, entre ellos del perineo, a veces mortal. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Se han reportado raros casos de microangiopatía trombótica. La suspensión temporal de Sutent es recomendada; después de su resolución, el tratamiento puede ser restaurado según el criterio del médico tratante. Trastornos del sistema inmune: Han sido reportadas reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Trastornos endocrinos: Raros casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo, se han reportado en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. Poco frecuentes: tiroiditis. Desórdenes del sistema nervioso: Se ha reportado alteración del gusto, incluyendo ageusia. Desórdenes cardíacos: Se ha reportado cardiomiopatía, en algunos casos con desenlace fatal. Eventos hemorrágicos: Se han informado casos de hemorragia pulmonar, gastrointestinal, tumoral, del tracto urinario y cerebral, algunas de ellas fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Trastornos hepatobiliares: Se ha reportado insuficiencia hepática y puede incluir anormalidades en las pruebas de función hepática, hepatitis o falla hepática. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: esofagitis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Raros: casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos con insuficiencia renal aguda, han sido reportados. Pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular deberían ser manejados de acuerdo a las prácticas médicas estándares. Se han reportado casos de formación de fístula, veces asociadas con necrosis de tumor y regresión, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado problemas en la curación de heridas durante la terapia con Sutent. Se ha reportado casos de osteonecrosis de mandíbula (ONM) en pacientes tratados con Sutent, la mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo para ONM, en particular aquellos expuestos a bifosfonatos IV y/o con historia de enfermedad dental que requiere de procedimiento dental invasivo y/o estaban recibiendo medicación concomitante conocida de estar asociada con estas reacciones adversas. Trastornos renales y urinarios: Se han reportado casos de deterioro renal, falla renal y/o falla renal aguda, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado casos de proteinuria y raros casos de síndrome nefrótico. Trastornos respiratorios: Se han reportado casos de embolismo pulmonar, algunos de ellos con resultado fatal. Desórdenes vasculares: Se han reportado casos de eventos tromboembólicos arteriales, a veces fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más comúnes fueron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ATE, además de la enfermedad subyacente maligna y 65 años de edad, incluidas hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa. Desórdenes del metabolismo y la nutrición: Se han reportado casos de TLS (síndrome de la lisis del tumor), algunos fatales, en pacientes tratados con sunitinib.

El uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sunitinib o a alguno de los excipientes.

Trastornos de la piel y tejidos: La decoloración de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, es un evento adverso común, el cual ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes. Los pacientes deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles incluyen resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción ocasional en las palmas de las manos y plantas de los pies. Los eventos antes mencionados no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la descontinuación del tratamiento. Se han reportado reacciones cutáneas severas, incluyendo casos de eritema multiforme (EM) y casos sugerentes de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), algunos de los cuales fueron mortales. Si se presentan signos o síntomas de SSJ o EM (ej. rash progresivo en la piel a menudo con ampollas o lesiones de la mucosa), el tratamiento con Sutent debe ser discontinuado. Si el diagnóstico de SSJ es confirmado, el tratamiento no debe reiniciarse. En algunos casos de EM sospechado, los pacientes toleran la reintroducción de la terapia de Sutent a dosis más bajas luego de resuelta la reacción; algunos de estos pacientes también reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o antihistamínicos. Eventos hemorrágicos y sangrado de tumores. Eventos hemorrágicos, algunos de ellos fatales, reportados a través de la experiencia post-comercialización han incluido hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y cerebrales. En ensayos clínicos, aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST, presentaron hemorragia del tumor relacionada con el tratamiento. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente y en el caso de los tumores de pulmón, pueden presentarse como hemoptisis o hemorragia pulmonar grave, con riesgo vital. Se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con resultados fatales en estudios clínicos, tambien se han informado en el período de post-comercialización en pacientes tratados con sunitinib para CMCR, GIST y cáncer pulmonar metastásico de células pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés). Sunitinib no está aprobado para uso en pacientes con NSCLC. Eventos de sangrado ocurrieron en 18% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio Fase 3 de GIST, comparado con 17% de los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes que recibían sunitinib para el tratamiento de CMCR (carcinoma de células renales metastásico) no tratado previamente (naïve), el 39% de los pacientes tuvieron eventos de sangrado, comparado con 11% de los pacientes que recibían interferón- (IFN- ). Once (3.1%) de los pacientes con sunitinib versus 1 (0.3%) de los pacientes en IFN- experimentaron eventos hemorrágicos Grado 3 o mayores relacionados con el tratamiento. De los pacientes que recibían sunitinib para CMCR refractario a citocina, 26% experimentó sangrado. Eventos de sangrado, excluyendo epixtasis, ocurrieron en 19% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio para pNET en fase 3 comparado con 4% de los pacientes que recibieron placebo. Los exámenes de rutina para evaluar este evento, deben incluir recuento sanguíneo completo y examen físico. La epistaxis es la reacción adversa hemorrágica más común, siendo reportada por aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron eventos hemorrágicos. Algunos casos de epistaxis fueron severos, pero muy raramente fatales. Trastornos del tracto gastrointestinal: Náuseas, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómitos fueron los eventos adversos gastrointestinales más reportados (ver sección Efetos colaterales). El tratamiento de soporte para eventos adversos gastrointestinales que requieren tratamiento puede incluir antieméticos o antidiarreicos. Complicaciones gastrointestinales graves, algunas veces fatales, incluyendo perforación gastrointestinal, han ocurrido raramente en pacientes con cánceres intrabdominales tratados con sunitinib. Hipertensión: Hipertensión relacionada con el tratamiento fue reportada en aproximadamente el 16% de los pacientes con tumores sólidos. La dosis de sunitinib se redujo o suspendió temporalmente en aproximadamente el 2.7% de esta población de pacientes. A ninguno de estos pacientes se le discontinuó permanentemente el tratamiento con sunitinib. Se observó hipertensión severa (sistólica >200 mmHg o diastólica >110 mmHg) en el 4.7% de los pacientes con tumores sólidos. Se reportó hipertensión relacionada con el tratamiento en aproximadamente el 30% de los pacientes recibiendo sunitinib para el tratamiento de CMCR no tratado previamente (naïve), comparado con el 6% de los pacientes recibiendo IFN- . Ocurrió hipertensión severa en el 12% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 6% de los pacientes tratados con IFN-α, no antes tratados (naïve). En el estudio fase 3 para pNET, se reportó hipertensión relacionada al tratamiento en un 23% de los pacientes que recibieron sunitinib, comparado con un 4% de los pacientes que recibían placebo. Ocurrió hipertensión severa en 10% de los pacientes con pNET que recibían sunitinib y 3% de los pacientes con placebo. Los pacientes deben ser sometidos a una evaluación para hipertensión y controlados de la forma más apropiada. Se recomienda la suspensión temporal en pacientes con hipertensión severa, que no estén siendo controlados con manejo médico. El tratamiento se puede reanudar cuando la hipertensión esté controlada. Trastornos hematológicos: Recuentos absolutos de neutrófilos disminuidos, de gravedad Grado 3 y 4, fueron reportados en un 13.1% y 0.9% de los pacientes respectivamente. Recuentos de plaquetas disminuidos, de gravedad Grado 3 y 4, fueron reportados en un 4% y 0.5% de los pacientes respectivamente. Los eventos anteriores no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la discontinuación del tratamiento. En algunos casos de post-comercialización se ha reportado hemorragia asociada a trombocitopenia. Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los pacientes que reciben tratamiento con Sutent. Trastornos cardíacos: Mediante la experiencia post-comercialización, eventos cardiovasculares han sido reportados, incluyendo falla cardíaca, cardiomiopatías y trastornos del miocardio, algunos de los cuales fueron fatales. En estudios clínicos, disminuciones de 20% y valores por debajo del límite normal de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), ocurrieron en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CMCR refractario a citocina y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. Estos descensos en la FEVI no parecieran ser progresivos y frecuentemente mejoraron a medida que continuaba el tratamiento. En el estudio de CMCR no tratado previamente (naïve), el 27% y 15% de los pacientes con sunitinib e IFN- , respectivamente, tuvieron un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad (Lower Limit of Normal-LLN). A 2 pacientes (<1%) que recibían sunitinib, se les diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de "insuficiencia cardíaca", "insuficiencia cardíaca congestiva" o "insuficiencia ventricular izquierda", se reportaron en 0.7% de los pacientes con tumores sólidos y en 1% de los pacientes tratados con placebo. En estudio de fase 3 para pNET, 1 paciente (1%) que recibió sunitinib presentó falla cardíaca relacionada con el tratamiento. Los pacientes que habían presentado eventos cardíacos dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, tales como infarto del miocardio (incluyendo angina severa/ inestable), injerto de bypass de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio o embolismo pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib. Se desconoce si los pacientes con esas condiciones concomitantes puedan estar en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con la droga. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, especialmente aquellos con factores de riesgo cardíaco y/o historial de enfermedad coronaria. A los médicos se les aconseja sopesar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib. En los pacientes sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección. Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la descontinuación de sunitinib. La administración de sunitinib debe ser interrumpida y/o reducida en los pacientes sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo de la basal. Prolongación del intervalo QT: Se ha evidenciado que en concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas sunitinib prolonga (corrección de Fridericia) el intervalo QTcF. No hubo pacientes con prolongación del intervalo QT/QTc mayor al grado 2 de los Criterios de Terminologías Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) v3.0. La prolongación del intervalo QT puede llevar a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes. El torsade de pointes ha sido observado en <0.1% de los pacientes expuestos a sunitinib. Sunitinib se debe usar con precaución en los pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT, en los pacientes que estén tomado antiarrítmicos o en los pacientes con enfermedad cardíaca relevante pre existente, bradicardia o trastornos electrolíticos. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4, debe ser limitado debido a posibles aumentos de las concentraciones plásmaticas de sunitinib, debiéndose implementar con precaución y reducir la dosis de sunitinib. Eventos tromboembólicos venosos: En el estudio fase 3, doble ciego, para GIST, 7 pacientes (3%) recibiendo Sutent y ninguno con placebo experimentaron eventos tromboembólicos venosos: 5 de 7 fueron trombosis venosa profunda (TVP) Grado 3 y 2 fueron Grado 1 ó 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron su tratamiento tras la primera observación de TVP. Trece pacientes (3%) recibiendo sunitinib sin tratamiento previo en el estudio para CMCR y 4 pacientes (2%) en los dos estudios para CMCR citoquina-refractario han reportado eventos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes tuvieron embolismos pulmonares, 1 fue Grado 2 y 8 fueron Grado 4. Ocho de estos pacientes tuvo una TVP, 1 con Grado 1, 2 con grado 2, 4 con grado 3 y 1 de Grado 4. En uno de los casos se interrumpió la administración de la dosis. En tratamiento naïve CMCR para pacientes recibiendo IFN-α, ocurrieron 6 (2%) eventos tromboembólicos venosos, 1 paciente (<1%) experimentó TVP Grado 3 y 5 pacientes (1%) tuvieron embolismos pulmonares, todos Grado 4. La presentación de embolia pulmonar relacionada con el tratamiento se informó en aproximadamente el 1.1% de pacientes con tumores sólidos que recibían sunitinib. Ninguno de estos eventos resultó en que un paciente discontinuara el tratamiento con sunitinib, aunque en unos pocos casos o se redujo la dosis o bien hubo una demora temporal en el tratamiento. No se presentaron otros episodios de embolia pulmonar en estos pacientes luego de que se reanudó el tratamiento. Eventos tromboembólicos arteriales: Han sido reportados casos de eventos tromboembólicos arteriales (ETA), algunas veces fatales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ETA, sumado a la enfermedad maligna subyacente y la edad ≥ 65 años, incluyendo hipertensión, diabetes mellitus, y enfermedad tromboembólica previa. Eventos respiratorios: Se ha informado casos de embolia pulmonar, algunos de ellos con desenlace fatal. Disfunción tiroidea: Se recomienda la medición basal de la función tiroidea, en el caso de los pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo, estos deberían ser tratados antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, según la práctica médica estándar. Durante el tratamiento con sunitinib, todos los pacientes deberían ser cuidadosamente observados para la aparición de signos y/o síntomas de disfuncion tiroidea cada 3 meses. Los pacientes con signos y síntomas sugestivos de disfunción tiroidea, deberían ser monitoreados con exámenes de laboratorio de función tiroidea y se deberían tratar de acuerdo con la práctica médica estándar. Se advirtió hipotiroidismo adquirido emergente del tratamiento en 4% de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib versus un 1% de los que recibieron placebo. Se informó hipotiroidismo como reacción adversa en un 16% de los pacientes que recibieron Sutent en el estudio de CMCR. Adicionalmente fueron reportadas elevaciones de la TSH en 4 pacientes (2%) con CMCR citoquina refractario. En total, el 7% de la población con CMCR citoquina refractario tuvo evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo emergente del tratamiento. En el estudio fase 3 para pNET fue reportado en 5 pacientes (6%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1%) que recibió placebo. Raros casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo, se han reportado en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. Pancreatitis: Se observaron aumentos en la actividad de lipasa y amilasa sérica en pacientes en tratamiento por tumores sólidos con sunitinib. El aumento en las actividades de lipasa fue transitorio y generalmente no acompañado de signos y síntomas de pancreatitis en sujetos con tumores sólidos. La pancreatitis ha sido observada extraordinariamente (<1%) de los pacientes que recibieron sunitinib para GIST o CMCR. Se han reportado casos de eventos pancreáticos serios, algunos con resultado fatal. Si se presentan síntomas de pancreatitis, los pacientes deberían descontinuar el tratamiento con sunitinib y deben recibir cuidados de soporte apropiados. Hepatotoxicidad: Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Casos de falla hepática, algunos con resultado fatal, se observaron en <1% de los pacientes tratados con sunitinib. Monitorizar mediante pruebas de función hepática (alanino transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], niveles de bilirrubina), antes de comenzar el tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y como esté indicado clínicamente. La administración de sunitinib debe interrumpirse en caso de reacciones adversas relacionadas con el hígado de Grado 3 ó 4, y descontinuarse si no hay solución. Función renal: Se han reportado casos de deterioro renal, falla renal y/o falla renal aguda, en algunos casos con resultado fatal. Se han reportado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar un análisis de orina para linea basal, y los pacientes deberían ser monitoreados por el desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Sunitinib debe discontinuarse en los pacientes con síndrome nefrótico. Fístula: Se han informado casos de formación de fistulas, asociados a veces a necrosis o regresión del tumor. Algunos de los casos tuvieron un desenlace fatal. Problemas con la curación de heridas: Se han reportados casos de problemas con la curación de heridas durante la terapia con sunitinib. Se recomienda interrupción temporal de la terapia con sunitinib como medida de precaución en pacientes que serán sometidos a intervención quirúrgica mayor. Hay experiencia clínica limitada con respecto a la iniciación del tratamiento después de una intervención quirúrgica mayor. Por lo tanto, la decisión de retomar la terapia con sunitinib luego de la intervención quirúrgica mayor debería basarse en el juicio clínico de recuperación de la cirugía. Osteonecrosis de mandíbula (ONM): Se han reportado casos de ONM en estudios clínicos y durante la post- comercialización en pacientes tratados con Sutent. La mayoría de los casos ocurrieron en pacientes que recibieron tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos IV, para los cuales ONM es un riesgo identificado. Por tanto, se debería tener cuidado cuando Sutent y bifosfonatos IV se usen simultánea o secuencialmente. Procedimientos dentales invasivos son tambien un factor de riesgo identificado. Antes del tratamiento con Sutent, debería considerarse un examen y odontología preventiva apropiada. En pacientes que han recibido o están recibiendo bifosfonatos IV, debería evitarse procedimientos dentales invasivos si esposible. Hipersensibilidad/ angioedema: Se han informado reacciones de hipersensibilidad, entre ellas, angioedema. Trastornos del sistema nervioso: Se ha informado de trastornos del sentido del gusto, entre ellos, ageusia. Convulsiones: En los estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con o sin evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, han habido pocos reportes (<1%) de sujetos que presentaron convulsiones y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas compatibles con SLPR, tales como hipertensión, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deberían controlarse con atención médica, incluyendo control de hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; el tratamiento se puede reiniciar a discreción del médico tratante después de la resolución del problema. Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se han observado con poca frecuencia casos de SLT, algunos fatales, en ensayos clínicos y durante la experiencia posterior al ingreso al mercado en pacientes tratados con sunitinib. Los pacientes que suelen tener riesgo de SLT son aquellos con una gran carga tumoral previa al tratamiento. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tratados como se indique clínicamente. Fasceitis necrotizante: Se han informado casos raros de fasceitis necrotizante, entre ellos del periné, a veces mortal. Se debería interrumpir el tratamiento con sunitinib en pacientes que desarrollan fasceitis necrotizante, y se debería iniciar, con prontitud, el tratamiento adecuado. Proteinuria: Se han informado casos de proteinuria, así como casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar análisis de orina basales y monitorizar a los pacientes a fin de detectar el desarrollo o el empeoramiento de la proteinuria. La seguridad del tratamiento continuado con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada a grave no se ha evaluado sistemáticamente. Se debe interrumpir sunitinib en pacientes con síndrome nefrótico.

Riesgo de toxicidad: En los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas y monos, de hasta 9 meses de duración, los efectos en los órganos blancos principales se identificaron en el tracto gastrointestinal (emesis y diarrea en monos), glándula suprarrenal (congestión cortical y/o hemorragia en ratas y monos, con necrosis seguida por fibrosis en las ratas), sistema hemolinfopoyético (hipocelularidad de la médula ósea y depleción linfoide del timo, bazo y ganglios linfáticos), páncreas exocrino (desgranulación de las células acinares con necrosis celular simple), glándula salival (hipertrofia acinar), articulación ósea (engrosamiento de la placa de crecimiento), útero (atrofia) y ovarios (desarrollo folicular disminuido). Todos los hallazgos ocurrieron en niveles de exposiciones plasmáticas de sunitinib clínicamente relevantes. Efectos adicionales, observados en otros estudios, incluyeron prolongación del intervalo QTc, disminución de la FEVI, hipertrofia pituitaria y atrofia testicular tubular, matriz mesangial aumentada en el riñón, hemorragia en el tracto GI y la mucosa oral e hipertrofia de las células pituitarias anteriores. Se piensa que los cambios en el útero (atrofia endometrial) y en la placa de crecimiento del hueso (engrosamiento epifisario o displasia del cartílago), estarían relacionados con la acción farmacológica del sunitinib. La mayoría de estos hallazgos fueron reversibles, después de 2 a 6 semanas sin tratamiento. Genotoxicidad: El potencial genotóxico del sunitinib fue evaluado in vitro e in vivo. Sunitinib no fue mutagénico en bacterias, usando la activación metabólica brindada por el hígado de rata. Sunitinib no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en células linfocíticas de sangre periférica humana in vitro. En linfocitos de sangre periférica humana in vitro se observó poliploidia (aberraciones cromosómicas numéricas), tanto en presencia como en ausencia de activación metabólica. Sunitinib no fue clastogénico en la médula ósea de la rata in vivo. El metabolito activo principal no fue evaluado para determinar su potencial genotóxico. Carcinogenicidad: En 1 mes, el estudio de búsqueda de rango de dosis por alimentación por sonda oral (0, 10, 25, 75 o 200 mg / kg / día) con dosis diarias continua en ratones transgénicos rasH2, el carcinoma y la hiperplasia de Brunner en las glándulas del duodeno se han observados en pruebas en dosis más altas (200 mg / kg / día). A 6 meses, el estudio de carcinogenicidad por alimentación por sonda oral (0, 8, 25, 75 [reducido a 50] mg / kg / día), con una dosificación diaria se llevó a cabo en ratones transgénicos rasH2. Se observaron carcinomas gastroduodenales, un aumento en la incidencia de hemangiosarcomas de fondo, y / o hiperplasia de la mucosa gástrica a dosis de ≥25 mg / kg / día después de 1 - o 6 meses de duración (≥ 7.3 veces el AUC en pacientes que recibieron la RDD). La relevancia de estos hallazgos de la carcinogenicidad observados en ratones trasgénicos rasH2 para humanos siguiendo un tratamiento con sunitinib de 1 a 6 meses no es clara. Toxicidad reproductiva y del desarrollo: No se observaron efectos sobre la fertilidad en machos o hembras en los estudios de toxicidad reproductiva. Sin embargo, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en ratas y monos, se observaron efectos sobre la fertilidad femenina bajo la forma de atresia folicular, degeneración del cuerpo lúteo, cambios endometriales en el útero y disminución del peso del útero y ovarios, con niveles de exposición sistémica clínicamente relevantes. Los efectos sobre la fertilidad masculina se vieron bajo la forma de atrofia tubular en los testículos, reducción de los espermatozoides en los epidídimos y depleción del coloide en la próstata y vesículas seminales, con niveles de exposición plasmática 18 veces más altos que los observados en la clínica. En las ratas, la mortalidad embriofetal relacionada con el tratamiento fue evidente en términos de reducciones significativas en el número de fetos vivos, el mayor número de resorciones (tempranas y totales), el incremento correspondiente en la pérdida post-implantación y la pérdida de la camada completa en 8 de 28 hembras preñadas, con niveles de exposición plasmática 5.5 veces más altos que los observados en la clínica. En los conejos, las disminuciones de los pesos de los úteros grávidos y del número de fetos vivos, se debieron al aumento del número de las resorciones, al incremento en la pérdida post-implantación y a la pérdida de la camada completa en 4 de 6 hembras preñadas, con niveles de exposición plasmática 3 veces más altos que los observados en la clínica. El tratamiento con sunitinib en ratas durante la organogénesis, resultó en efectos sobre el desarrollo a 5 mg/kg/día, consistente de incidencia aumentada de malformaciones esqueléticas fetales, caracterizadas predominantemente como osificación retardada de las vértebras torácicas/lumbares y ocurrieron con niveles de exposición plasmática 6 veces más altos que los observados en la clínica. En los conejos, los efectos sobre el desarrollo consistieron en una mayor incidencia de labio hendido, con niveles de exposición plasmática aproximadamente iguales a los observados en la clínica y labio hendido y paladar hendido, con niveles de exposición plasmática 2.7 veces más altos que los observados en la clínica. No se efectuó un estudio definitivo de toxicidad en el desarrollo embriofetal en conejos, ya que los efectos embriofetales quedaron demostrados claramente en la rata y se reportaron en el estudio preliminar efectuado en conejos.

Estudios de interacción se han realizado sólo en adultos. Drogas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el potente inhibidor de la CYP3A4 ketoconazol, resultó en un incremento de 49% y de 51% de los valores de C_max y AUC₀- del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración de sunitinib con inhibidores potentes de la familia CYP3A4 (por ej. ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de sunitinib. Por lo tanto, se debería evitar la administración concomitante con estos inhibidores o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no inhiba, o tenga un potencial mínimo para inhibir, a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesaria la reducción de la dosis de SUTENT al mínimo de 37.5 mg diarios para GIST y CMCR o 25 mg diarios para pNET, basados en el cuidadoso monitoreo de la tolerabilidad. Drogas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sunitinib: La administración concomitante de sunitinib con el inductor de la CYP3A4 rifampicina, resultó en una disminución de 23% y 46% de los valores de C_max y AUC_0-∞ del complejo [sunitinib + metabolito activo principal], respectivamente, después de la administración de una dosis única de sunitinib a voluntarios sanos. La administración del sunitinib con inductores potentes de la familia CYP3A4 (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan), puede disminuir las concentraciones de sunitinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante con inductores, o se debe considerar la selección de una medicación concomitante alterna que no induzca, o tenga un potencial mínimo para inducir a la CYP3A4. Si esto no es posible, puede ser necesario un aumento de la dosis de Sutent en 12.5 mg (hasta 87.5 mg al día para GIST y CMCR o 62.5 mg al día para pNet), basado en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad.

No existe ningún antídoto específico para la sobredosificación con sunitinib y el tratamiento de las sobredosis debería consistir en las medidas de soporte generales. Si está indicado, se puede intentar la eliminación de la droga no absorbida por emesis o lavado gástrico. Se han reportado algunos casos de sobredosis; éstos fueron asociados con o sin reacciones adversas consistentes con el perfil de seguridad de sunitinib. Peso, calidad de vida: Análisis de datos demográficos farmacocinéticos de la población indicaron que son necesarios ajustes de la dosis inicial para el peso o para la calidad de vida mediante Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Género: La información disponible indicó que las mujeres podrían tener cerca de un 30% menos de depuración aparente (CL/F) de sunitinib que los hombres: esta diferencia, sin embargo, no necesita ajuste inicial de dosis.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas usando Sutent. Los estudios en animales han evidenciado toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales. Sutent no debería usarse en el embarazo, ni en ninguna mujer que no esté empleando contracepción adecuada, a menos que el posible beneficio justifique el riesgo potencial para el feto. Si se usa Sutent durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo Sutent, la paciente debe ser informada de los posibles riesgos para el feto. A las mujeres en capacidad de procrear (en edad fértil), se les debe aconsejar un método anticonceptivo efectivo y evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con Sutent. Sutent (0.3; 1.0; 3.0 mg/kg/día) se evaluó en un estudio de desarrollo pre y post-natal en ratas embarazadas. Se redujo la ganancia de peso en el cuerpo materno durante la gestación y lactancia en >1 mg/kg/día, pero no se observó toxicidad reproductiva materna en hasta 3 mg/kg/día (exposición estimada >2.3 veces la AUC en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR). Se observaron reducciones en los pesos corporales de las crías durante los períodos de pre y post-destete a 3 mg/kg/día. No se observó toxicidad en el desarrollo a 1 mg/kg/día (exposición aproximada =0.9 veces el AUC en pacientes que recibieron la DDR). Lactancia: Sunitinib y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas. No se sabe si sunitinib o su metabolito activo principal se excretan en la leche humana. Como las drogas se excretan comúnmente en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las mujeres no deben amamantar mientras estén tomando Sutent. Fertilidad: De acuerdo con hallazgos no clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida por el tratamiento con Sutent.

Sutent 12.5 mg, 25 mg, 50 mg : Envases conteniendo 28 cápsulas.