IXEMPRA

Composición

Descripciones

Indicaciones

Dosis

Contraindicaciones

Advertencias

Advertencias y precauciones: 1.Neuropatía periférica: La neuropatía periférica se desarrolló con frecuencia (ver Tabla 3). En los pacientes tratados con Ixempra se deben controlar los síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestia o dolor neuropático. La neuropatía se manifestó precozmente durante el tratamiento; ~75% de la nueva aparición o el empeoramiento de neuropatía apareció durante los primeros 3 ciclos. Es posible que los pacientes que experimentan nuevos síntomas o empeoramiento requieran una reducción o retraso en la dosis de Ixempra [ver Posología]. En estudios clínicos, la neuropatía periférica se controló con reducciones de la dosis, retrasos de las dosis y suspensión del tratamiento. La neuropatía fue la causa más frecuente de suspensión del tratamiento debido a la toxicidad del fármaco. En los estudios 046 y 081, el 80% y 87%, respectivamente, de los pacientes con neuropatía periférica que recibieron Ixempra mostraron mejoría o no empeoramiento de su neuropatía luego de la reducción de la dosis. En pacientes con neuropatía de grados 3/4 en los Estudios 046 y 081, el 76% y 79%, respectivamente, mostraron mejoría documentada hasta el estado inicial o grado 1, doce semanas después de la aparición. Ver Tabla Un análisis conjunto de 1540 pacientes con cáncer tratados con Ixempra indicó que los pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente pueden tener un mayor riesgo de padecer neuropatía grave. La terapia previa con agentes quimioterapéuticos neurotóxicos no predijo el desarrollo de la neuropatía. Los pacientes con neuropatía moderada a grave (grado 2 o mayor) fueron excluidos de los estudios con Ixempra. Se debe ser cauto en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente. Mielosupresión: La mielosupresión es dependiente de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. En estudios clínicos, la neutropenia de grado 4 (< 500 células/mm³) ocurrió en el 36% de los pacientes tratados con Ixempra en combinación con capecitabina y en el 23% de los pacientes tratados con Ixempra en monoterapia. La neutropenia febril y la infección con neutropenia se notificaron en el 5% y el 6% de los pacientes tratados con Ixempra en combinación con capecitabina, respectivamente, y en el 3% y el 5% de los pacientes tratados con Ixempra como monoterapia, respectivamente. Se produjo muerte relacionada con neutropenia en el 1.9% de 414 pacientes con función hepática normal o alteración hepática leve tratados con Ixempra en combinación con capecitabina. La tasa de muertes relacionadas con neutropenia fue mayor (29%, 5 de cada 17) en pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1.5 x LSN. [Véase Recuadro de Advertencias, Contraindicaciones, y Precauciones]. La muerte relacionada con neutropenia ocurrió en el 0.4% de 240 pacientes tratados con Ixempra como monoterapia. No se comunicaron muertes relacionadas con neutropenia en 24 pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1.5 x LSN tratados con Ixempra como monoterapia. Ixempra no debe ser administrado en pacientes con recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm³. Para controlar la mielosupresión se recomienda realizar recuentos de células sanguíneas periféricas frecuentes para todos los pacientes que reciben Ixempra. Se debe reducir la dosis en los pacientes que experimenten neutropenia grave o trombocitopenia [ver Posología]. Alteración hepática: Los pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1.5 x LSN inicial experimentaron mayor toxicidad que los pacientes con AST o ALT 2.5 x LSN o bilirrubina 1.5 x LSN inicial cuando fueron tratados con Ixempra a 40 mg/m² en combinación con capecitabina o como monoterapia en estudios de cáncer de mama. En combinación con capecitabina, la frecuencia total de reacciones adversas de grados 3/4, neutropenia febril, reacciones adversas graves y muertes relacionadas con la toxicidad fue mayor [ver Advertencias y Precauciones]. Con monoterapia, la neutropenia de grado 4, neutropenia febril y reacciones adversas graves fueron más frecuentes. La seguridad y farmacocinética de Ixempra como monoterapia fueron evaluadas en un estudio de escalada de dosis en 56 pacientes con diferentes grados de alteración hepática. La exposición aumentó en pacientes con AST o bilirrubina elevadas [ver Uso en poblaciones específicas]. Ixempra en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2.5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN debido al mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con neutropenia [véase Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones]. Los pacientes tratados con Ixempra como monoterapia deben recibir una dosis reducida dependiendo del grado de alteración hepática [ver Posología]. No se recomienda el uso en pacientes con AST o ALT > 10 x LSN o bilirrubina > 3 x LSN. Los datos disponibles sobre pacientes con AST o ALT > 5 x LSN son limitados. Se debe ser cauto en el tratamiento de estos pacientes [véase Posología]. Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a agentes que contienen Cremophor EL o sus derivados (por ej. aceite de castor polioxietilado) no deben ser tratados con Ixempra. Todos los pacientes deben ser medicados previamente con un antagonista H1 y H2 aproximadamente 1 hora antes de la infusión de Ixempra y deben ser observados para detectar reacciones de hipersensibilidad (por ej. sofocos, erupción, disnea y broncoespasmo). En caso de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad graves se debe detener la administración de la infusión de Ixempra y comenzar un tratamiento de asistencia agresivo (por ej. adrenalina, corticoesteroides). De los 1323 pacientes tratados con Ixempra en estudios clínicos, 9 pacientes (1%) experimentaron reacciones de hipersensibilidad graves (incluida anafilaxia). Tres de los 9 pacientes pudieron ser tratados nuevamente. Los pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad en un ciclo de Ixempra deben ser medicados previamente en los ciclos subsiguientes con un corticoesteroide además de los antagonistas H1 y H2, y se debe considerar la extensión del tiempo de infusión [véase Posología y Contraindicaciones]. Embarazo: Categoría D de embarazo: Ixempra puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay estudios adecuados y correctamente controlados con Ixempra en mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres que no queden embarazadas mientras reciben Ixempra. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el fármaco, se le debe informar del riesgo potencial para el feto. Se estudiaron los efectos en el desarrollo embriofetal de ixabepilona en ratas y conejos preñados con dosis IV de 0.02; 0.08 y 0.3 mg/kg/día y 0.01; 0.03; 0.11 y 0.3 mg/kg/día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, se observó un aumento de las resorciones y pérdidas post implantación y una disminución en la cantidad de fetos vivos y del peso fetal en la dosis materna tóxica de 0.3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la exposición clínica en humanos según el ABC). Las anormalidades incluyeron una osificación disminuida de las vértebras caudales, el esternón y los metacarpos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embrio-fetal (resorciones) en dosis de 0.3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la dosis clínica en humanos según el área de superficie corporal). No hubo fetos disponibles en esta dosis para evaluación.

Efectos Adversos

Precauciones

Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con ixabepilona. La ixabepilona no causó mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (Ames) y no fue clastogénica en un ensayo in vitro citogenético en el que se usaron linfocitos primarios humanos. La ixabepilona fue clastogénica (inducción de micronúcleos) en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas en dosis > 0.625 mg/kg/día. No se produjeron efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas macho o hembra en dosis de hasta 0.2 mg/kg/día administradas a machos y hembras (aproximadamente un quinceavo de la exposición clínica humana esperada según el ABC). El efecto de ixabepilona en la fertilidad humana es desconocido. Sin embargo, cuando a las ratas se les administró una infusión IV de ixabepilona durante el apareamiento y los primeros 7 días de gestación, se observó un aumento significativo en resorciones y pérdidas previas y posteriores a la implantación y una disminución en la cantidad de cuerpos lúteos en dosis de 0.2 mg/kg/día. En estudios realizados con ratas de 6 meses y perros de 9 meses, se observó atrofia o degeneración testicular cuando se administró ixabepilona cada 21 días en dosis intravenosas de 6.7 mg/kg (40 mg/m²) en ratas (aproximadamente 2.1 veces la exposición clínica esperada según el ABC) y 0.5 y 0.75 mg/kg (10 y 15 mg/m²) en perros (aproximadamente 0.2 y 0.4 veces la exposición clínica esperada según el ABC). Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Categoría D de embarazo [Véase Advertencias y Precauciones]. Madres en período de lactancia: No se conoce si la ixabepilona se excreta en la leche materna humana. Luego de la administración intravenosa de ixabepilona radiomarcada a ratas en los días 7 a 9 posparto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron comparables a las del plasma y disminuyeron paralelamente con las concentraciones plasmáticas. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana y debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en lactantes causadas por la ixabepilona, se debe tomar una decisión en cuanto a la interrupción de la lactancia o de la administración de Ixempra teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la eficacia de Ixempra en pacientes pediátricos. Ixempra fue evaluado en un estudio de Fase 1 y en uno de Fase 2. Los pacientes pediátricos presentaron un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes adultos, y no se identificaron nuevas señales de seguridad. En el estudio abierto, Fase 1, de hallazgo de dosis, se evaluó la seguridad de Ixempra en 19 pacientes pediátricos con tumores sólidos avanzados o refractarios, y en 2 con leucemias agudas. Ixempra fue administrado como infusión I.V. durante 1 hora diariamente durante los primeros 5 días de un ciclo de 21 días en 1 de 5 niveles de dosis, los cuales oscilaron entre 3 y 10 mg/m². Entre los 21 pacientes, 12 tenían una edad comprendida entre 2 y 12 años y 9 tenían una edad comprendida entre 13 y 18 años. La dosis máxima tolerada fue de 8 mg/m² al día por vía I.V. durante 5 días cada 21 días. No se observó una actividad significativa. La farmacocinética de ixabepilona se caracterizó a través de un análisis farmacocinético poblacional de los datos de 16 pacientes de este estudio, cuyas edades variaban entre 2 y 18 años (mediana: 12 años). Los parámetros farmacocinéticos de ixabepilona en estos pacientes pediátricos se compararon con los correspondientes parámetros de 130 pacientes adultos enrolados en ensayos clínicos que usaron el mismo cronograma posológico. La mediana de depuración de ixabepilona normalizada en función del área de superficie corporal (BSA) en pacientes pediátricos (17 l/h/m²) fue similar a la de la población adulta (20 l/h/m²). En el estudio de Fase 2 de 59 pacientes con tumores sólidos avanzados o refractarios, 28 tenían una edad comprendida entre 3 y 12 años, y 19 tenían una edad comprendida entre 13 y 18 años. Doce pacientes adicionales de más de 18 años fueron tratados en este estudio. Ixempra fue administrado en una dosis de 8 mg/m² al día por vía I.V. durante 5 días cada 21 días. Este estudio se interrumpió tempranamente por falta de eficacia. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de Ixempra no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y más para determinar si responden de un modo diferente al de los sujetos más jóvenes. Cuarenta y cinco de 431 pacientes tratados con Ixempra en combinación con capecitabina tenían 65 años de edad y 3 pacientes tenían 75. En general, la incidencia de reacciones adversas de grados 3/4 fue mayor en pacientes de 65 años de edad en comparación con los pacientes < 65 años de edad (82% frente al 68%) que incluye estomatitis de grados 3/4 (9% frente al 1%), diarrea (9% frente al 6%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (27% frente al 20%), neuropatía periférica (24% frente al 22%), neutropenia febril (9% frente al 3%), fatiga (16% frente al 12%) y astenia (11% frente al 6%). Las muertes relacionadas con toxicidad ocurrieron en 2 (4,7%) de 43 pacientes de 65 años con función hepática normal inicial o alteración leve. Treinta y dos de 240 pacientes con cáncer de mama tratados con Ixempra como monoterapia tenían 65 años de edad y 6 pacientes tenían 75. No se observaron diferencias generales en la seguridad en estos pacientes en comparación con los pacientes < 65 años de edad. Alteración hepática: Ixempra fue evaluado en 56 pacientes con alteración hepática leve a grave definida por los niveles de bilirrubina y AST. En comparación con pacientes con función hepática normal (n=17), el área bajo la curva (ABC0-infinito) de ixabepilona aumentó en: 22% en pacientes con a) bilirrubina > 1 - 1.5 x LSN o b) AST > LSN, pero bilirrubina < 1.5 x LSN; 30% en pacientes con bilirrubina > 1.5 - 3 x LSN y cualquier nivel de AST; y 81% en pacientes con bilirrubina > 3 x LSN y cualquier nivel de AST. Diecisiete pacientes con alteración hepática grave (bilirrubina >3 x LSN) toleraron dosis de 10 y 20 mg/m² como monoterapia. Ixempra en combinación con capecitabina no se debe administrar a pacientes con AST o ALT >2.5 x LSN o bilirrubina >1 x LSN [véase Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones]. Se recomienda la reducción de la dosis cuando se administra Ixempra como monoterapia a pacientes con alteración hepática [ver Posología]. Dado que la dosis se debe ajustar según la función hepática, se recomienda una evaluación de la función hepática antes del inicio de la administración de Ixempra y, en adelante, periódicamente. Alteración renal: La ixabepilona se excreta mínimamente por el riñón. No se realizaron estudios farmacocinéticos controlados con Ixempra en pacientes con alteración renal. Ixempra en combinación con capecitabina no se ha evaluado en pacientes con depuración de creatinina calculada < 50 ml/min. Ixempra como monoterapia no ha sido evaluado en pacientes con creatinina > 1.5 veces LSN. En un análisis farmacocinético poblacional de Ixempra como monoterapia, no se produjo ningún efecto significativo de alteración renal leve y moderada (CrCL > 30 ml/min) en la farmacocinética de la ixabepilona.

Interacciones

Interacciones farmacológicas: Efecto de otros fármacos sobre ixabepilona: Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ixabepilona. Inhibidores de CYP3A4: La coadministración de ixabepilona con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, aumentó el ABC de ixabepilona en un 79% comparado con el tratamiento con ixabepilona sola. Si no se puede administrar un tratamiento alternativo, se debe considerar un ajuste de dosis. No se ha estudiado el efecto de inhibidores leves o moderados (por ej., eritromicina, fluconazol o verapamil) sobre la exposición a ixabepilona. Por lo tanto, se debe ser cauto cuando se administran inhibidores de CYP3A4 leves o moderados durante el tratamiento con Ixempra y se deben considerar agentes terapéuticos alternativos que no inhiban el CYP3A4. Los pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 durante el tratamiento con Ixempra deben ser controlados de cerca para detectar toxicidad aguda (por ej., control frecuente del recuento sanguíneo periférico entre los ciclos de administración de Ixempra). [Ver Posología]. Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona: Inductores de CYP3A4: Ixempra es un sustrato del CYP3A4. La coadministración de Ixempra con rifampina, un inductor potente del CYP3A4, disminuyó el ABC de ixabepilona en un 43% en relación con el tratamiento con Ixempra sola. Otros inductores potentes del CYP3A4 (por ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital) pueden también disminuir las concentraciones de ixabepilona ocasionando niveles subterapéuticos. Por lo tanto, los agentes terapéuticos con bajo potencial inductor enzimático se deben tener en cuenta para la coadministración con Ixempra. La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona de forma impredecible y, por lo tanto, se debe evitar su uso. En caso de que los pacientes deban recibir conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, puede considerarse un ajuste gradual de la dosis [véase Posología]. Efecto de ixabepilona sobre otros fármacos: La ixabepilona no inhibe las enzimas CYP a concentraciones clínicas relevantes y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de otros fármacos. Capecitabina: En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona (40 mg/m²) en combinación con capecitabina (1000 mg/m²), la Cmáx de ixabepilona disminuyó en un 19%, la Cmáx de capecitabina disminuyó en un 27% y el ABC de 5-fluorouracilo aumentó en un 14% comparado con ixabepilona o capecitabina administradas por separado. La interacción no es clínicamente significativa dado que el tratamiento combinado está respaldado por datos de eficacia.

Sobredosificacion

Presentaciones

Uso

Instrucciones para la preparación y administración I.V.: Ixempra Kit contiene 2 viales, uno con la etiqueta de Ixempra (ixabepilona) para inyección que contiene el polvo de ixabepilona y otro con el diluyente para Ixempra. Sólo debe usarse el diluyente administrado para reconstituir Ixempra (ixabepilona) para inyección. Ixempra Kit debe ser almacenado en un refrigerador a 2ºC - 8ºC en su envase original para protegerlo de la luz. Antes de la reconstitución de Ixempra para inyección, el Kit se debe retirar del refrigerador y dejar reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Al retirar los viales del refrigerador por primera vez es posible observar un precipitado blanco en el vial del diluyente. Este precipitado se disolverá para formar una solución transparente una vez que el diluyente se caliente a temperatura ambiente. En caso de que ocurran pérdidas en el retiro, el vial con la etiqueta de 15 mg Ixempra para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial con la etiqueta de 45 mg Ixempra para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El Ixempra Kit de 15 mg es suministrado con un vial de 8 ml de diluyente y el Ixempra Kit de 45 mg es suministrado con un vial de 23.5 ml de diluyente. Luego de reconstituirlo con el diluyente, la concentración de ixabepilona es de 2 mg/ml. Para reconstituir: 1. Con una jeringa apropiada, retire de forma aséptica el diluyente e inyéctelo lentamente en el vial de Ixempra para inyección. Ixempra de 15 mg se reconstituye con 8 ml de diluyente e Ixempra de 45 mg se reconstituye con 23.5 ml de diluyente. 2. Gire e invierta suavemente el vial hasta que el polvo en Ixempra esté completamente disuelto. Para diluir: Antes de la administración, la solución reconstituida debe diluirse con solución de Ringer lactato. Para la preparación de la mayoría de las dosis de Ixempra, será adecuado emplear un envase de solución para infusión de 250 ml. Sin embargo, es necesario verificar la concentración final de la infusión de Ixempra de cada dosis basándose en el volumen de infusión a ser utilizado. La concentración final de la infusión de Ixempra debe estar en el rango de 0.2 mg/ml a 0.6 mg/ml. Para calcular la concentración final de infusión de Ixempra use las siguientes fórmulas: Volumen total de la infusión = ml de solución reconstituida + ml de solución de infusión o Concentración final de la infusión = dosis de Ixempra (mg)/volumen total de la infusión (ml). 1) Asépticamente, retire del vial el volumen apropiado de solución reconstituida que contiene 2 mg/ml de Ixempra. 2) Asépticamente, transfiéralo a un envase intravenoso (I.V.) que contenga el volumen apropiado de solución de infusión para obtener la concentración final deseada de ixabepilona. 3) Mezcle bien el envase de infusión girando el envase I.V. manualmente. La solución de la infusión debe ser administrada a través de un filtro en línea adecuado con una membrana microporosa de 0.2 a 1.2 micrones.Deben usarse envases de infusión y equipos de administración libres de DEHP. Cualquier solución remanente debe ser descartada de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos. Estabilidad: Luego de la reconstitución de Ixempra, la solución reconstituida debe diluirse nuevamente con la solución de infusión lo antes posible, pero puede conservarse en el vial (no la jeringa) durante un período máximo de 1 hora a temperatura ambiente y a luz ambiente. Una vez diluida con la solución de infusión la solución es estable durante un máximo de 6 horas a temperatura ambiente y luz ambiente. La administración de la solución para infusión de Ixempra se debe llevar a cabo dentro de este período de 6 horas. Las soluciones para infusión previamente mencionadas son específicas debido a que su pH está en el rango de 6.0 a 9.0 el cual se requiere para mantener la estabilidad de Ixempra. Otras soluciones para infusión no deben ser utilizadas con Ixempra.

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