ADALAT OROS

Composición

Acción

Indicaciones

Dosis

Contraindicaciones

Advertencias

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Se extremarán las medidas de prudencia ante los pacientes con una presión arterial muy baja (hipotensión grave con presión sistólica menor de 90 mm Hg), insuficiencia cardíaca manifiesta o estenosis aórtica grave. No se tienen datos de estudios adecuadamente controlados sobre la seguridad y eficacia de este medicamento en las mujeres embarazadas. En los estudios con animales se ha constatado una seria de efectos tóxicos para el embrión, la placenta y el feto (véase "Datos preclínicos de seguridad"), tras la administración del medicamento durante o después del período organogenético. De acuerdo con los datos clínicos, no se ha identificado ningún riesgo prenatal específico. Sin embargo, se ha descrito un aumento de la asfixia perinatal, partos con cesárea así como prematuridad y retraso del crecimiento intrauterino. Se ignora si estas observaciones se deben a la hipertensión subyacente, a su tratamiento o a un efecto específico del medicamento. La información existente no basta para descartar posibles efectos adversos del medicamento para el feto y el recién nacido. Por eso, todo uso después de la 20^a semana de gestación exige una evaluación muy cuidadosa del riesgo y del beneficio particular y sólo se planteará si no está indicada ninguna de las demás opciones de tratamiento o éstas han fracasado. Hay que vigilar cuidadosamente la presión arterial, incluso si se administra el nifedipino con sulfato de magnesio por vía intravenosa, dada la posibilidad de una caída exagerada de la presión arterial que podría dañar a la madre y al feto. Como ocurre con cualquier otro material no deformable (véase "Instrucciones de uso y manipulación"), se vigilará atentamente la administración de Adalat Oros a pacientes con estenosis gastrointestinal grave y conocida, porque pueden aparecer síntomas de obstrucción. Se han producido bezoares en casos excepcionales y pueden precisar de la intervención quirúrgica. Se han descrito síntomas de obstrucción de algunos pacientes sin antecedentes de enfermedad gastrointestinal Adalat Oros no debe administrarse a pacientes con una bolsa de Kock (ileostomía después de proctocolectomía). Si se realiza un estudio radiológico de contraste con bario, Adalat Oros puede dar resultados falsos positivos (por e.: efectos de llenado que se interpretan como pólipos). Los pacientes con alteraciones de la función hepática requieren una vigilancia cuidadosa y, si la alteración es grave, pueden precisar una reducción de la dosis. El nifedipino se metaboliza a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. Los fármacos que inhiben o inducen este sistema enzimático pueden modificar el primer paso o el aclaramiento del nifedipino (véase "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Los fármacos que inhiben la isoenzima 3A4 del citocromo P450 de forma débil o moderada y que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nifedipino son, por ejemplo: Antibióticos macrólidos (por ej.: eritromicina). Inhibidores de la proteasa de VIH (por ej.: ritonavir). Antimicóticos azólicos (por ej.: ketoconazol). Antidepresivos nefazodona y fluoxetina. Quinupristina/dalfopristina. Ácido valproico. Cimetidina. Si se coadministran estos fármacos se vigilará la presión arterial y, si procede, se deberá considerar reducir la dosis de nifedipino. Si la dosis se incrementa hasta la cantidad diaria máxima de 129 mg de nifedipino, el paciente puede llegar a ingerir un máximo de 2 mol de sodio al día. Este dato se tomará en consideración si el paciente sigue una dieta hiposódica.

Efectos Adversos

Precauciones

Embarazo y lactancia: Embarazo y fertilidad: El nifedipino está contraindicado antes de la 20^a semana de embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se ha comprobado que el nifedipino resulta teratógeno para las ratas, ratones y conejos pues induce deformidades digitales, malformaciones de las extremidades, hendiduras palatinas, hendiduras esternales y malformaciones de las costillas. Las deformidades de los dedos y las malformaciones de las extremidades probablemente obedecen a una disminución del flujo sanguíneo uterino pero también se han descrito en animales que sólo habían recibido nifedipino después de terminar el período organogenético. La administración de nifedipino comporta diversos efectos embiotóxicos, placentotóxicos y fetotóxicos, como atrofia fetal (ratas, ratones, conejos), placentas pequeñas y vellosidades coriónicas poco desarrolladas (monos), muertes embrionarias y fetales (ratas, ratones, conejos) y prolongación de la gestación/disminución de la supervivencia neonatal (ratas; no se ha evaluado con ninguna otra especie). Todas las dosis asociadas a efectos teratógenos, embiotóxicos o fetotóxicos para los animales produjeron toxicidad materna y eran varias veces superiores a la dosis máxima recomendada para los seres humanos. Los antagonistas del calcio, como el nifedipino, se han asociado, en algunos casos de fecundación in vitro, a cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatocitos que podrían determinar una alteración funcional. Si no se descubre ninguna otra explicación, los antagonistas del calcio, como el nifedipino, deben incluirse entre las posibles causas del fracaso repetido de los varones que desean engendrar hijos mediante fecundación in vitro. Lactancia: El nifedipino se excreta en la leche materna. No se tiene ninguna experiencia de sus posibles efectos sobre los lactantes por lo que, si se precisara tratamiento con nifedipino durante la lactancia, habría que suspender antes la alimentación al pecho materno. Capacidad de conducción y uso de maquinaria: Las reacciones medicamentosas, que varían de intensidad de una persona a otra, pueden alterar la capacidad de conducción de vehículos o el uso de maquinaria, sobre todo al inicio del tratamiento, al cambiar la medicación o si se ingiere, al mismo tiempo, alcohol. Precauciones especiales de uso: Ninguna.

Interacciones

Sobredosificacion

Síntomas: Se han descrito los síntomas siguientes en casos de intoxicación grave por nifedipino. Alteraciones de la conciencia hasta el extremo de coma, caída de la presión arterial, alteraciones taquicárdicas/bradicárdicas del ritmo cardíaco, hiperglucemia, acidosis metabólica, hipoxia, shock cardiogénico con edema pulmonar. Tratamiento de la sobredosis: En cuanto al tratamiento, la prioridad radica en eliminar el principio activo y restablecer la estabilidad cardiovascular. Si la intoxicación ocurre por vía oral, está indicado un lavado gástrico minucioso, combinado, si procede, con irrigación del intestino delgado. La eliminación, sobre todo en casos de intoxicación por productos de liberación lenta, como Adalat Oros, deberá ser lo más completa posible e incluirá la limpieza del intestino delgado para prevenir la absorción ulterior del principio activo que, de otra manera, resultaría inevitable. La hemodiálisis no sirve de nada, puesto que el nifedipino no se dializa; sin embargo, se aconseja la plasmaféresis (elevada unión a las proteínas del plasma, un volumen relativamente bajo de distribución). Las alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco se pueden tratar sintomáticamente con simpaticomiméticos ß; si ocurre una alteración bradicárdica potencialmente mortal puede ser aconsejable el instituir un marcapasos transitorio. La hipotensión debida al shock cardiogénico y la vasodilatación arterial se pueden tratar con calcio (10-20 ml de una solución de gluconato cálcico al 10% administrada por vía intravenosa lenta; si es necesario, se puede repetir la dosis). El calcio sérico puede avanzar, como consecuencia de esta medida, el intervalo superior de la normalidad o elevarse ligeramente. Si no se logra aumentar suficientemente la presión arterial con el calcio, se administrarán además simpaticomiméticos vasoconstrictores, como la dopamina o la noradrenalina. La posología de estos fármacos depende únicamente del efecto conseguido. Líquidos o volúmenes adicionales se administrarán con cuidado por el peligro de una sobrecarga cardíaca.

Presentaciones

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas: El nifedipino es un antagonista del calcio de tipo 1.4-dihidropiridinico. Los antagonistas del calcio reducen el aflujo transmembranario de los iones cálcicos a la célula por los canales lentos del calcio. El nifedipino actúa sobre todo en las células del miocardio y del músculo liso de las arterias coronarias y vasos de resistencia periféricos. Dentro del corazón, el nifedipino dilata las arterias coronarias, en particular los vasos de conducción grandes, incluso las paredes libres de los segmentos con estenosis parcial. Además, el nifedipino reduce el tono del músculo liso yascular de las arterias coronarias y evita el vasospasmo. El resultado neto es un aumento del flujo sanguíneo postestenótico y del aporte de oxigeno. Paralelamente, el nifedipino reduce los requerimientos de oxigeno al disminuir las resistencias periféricas (poscarga). El nifedipino, si se administra de manera prolongada, puede impedir, asimismo, la aparición de nuevas lesiones ateroscleróticas en las arterias coronarias. El nifedipino reduce el tono del músculo liso arteriolar, con lo que disminuye las resistencias periféricas elevadas y, en consecuencia, la presión arterial. Al comenzar el tratamiento con nifedipino puede observarse un aumento reflejo y transitorio de la frecuencia cardíaca y, por ende, del gasto cardíaco. Sin embargo, este aumento no compensa la vasodilatación. Además, el nifedipino aumenta la excreción de sodio y agua a corto y largo plazo. El efecto antihipertensivo del nifedipino resulta especialmente pronunciado para los pacientes hipertensos. En un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y prospectivo sobre 6321 pacientes hipertensos con un factor de riesgo adicional, como mínimo, que fueron vigilados de 3 a 4.8 años, el nifedipino (Adalat Oros) redujo los episodios cardiovasculares y cerebrovasculares en grado comparable a una asociación estándar de diuréticos. En el estudio ACTION, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, con un seguimiento de 5 años, se investigaron los efectos de Adalat Oros en comparación con placebo, sobre la evolución clínica de 7665 pacientes con angina de pecho estable que seguían el mejor tratamiento en ese momento. La variable principal de eficacia (tasa combinada de muerte por cualquier causa, infarto agudo al miocardio, angina de pecho rebelde al tratamiento, insuficiencia cardíaca manifiesta de reciente comienzo, ictus invalidante y revascularización periférica) no difirió entre los pacientes asignados a Adalat Oros (n=3825) o al placebo (n=3840) (P=0.54). El análisis de subgrupos predefinidos, en el que se evaluó a 3997 pacientes con angina de pecho e hipertensión inicial, puso de manifiesto un descenso significativo del 13% de la variable principal de eficacia con Adalat Oros. Adalat Oros demostró ser seguro, de acuerdo con la variable principal de seguridad (tasa combinada de muerte por cualquier causa, infarto agudo al miocardio e ictus debilitante), siendo similar en los 2 grupos de tratamiento (P=0.86). Adalat Oros surtió un efecto positivo sobre 2 de las 3 variables secundarias predefinidas. La tasa combinada de muerte, los acontecimientos cardiovasculares principales, la revascularización y la angiografía coronaria disminuyeron en un 11% (P=0.0012); el motivo principal obedeció a un claro descenso en la necesidad de angiografía coronaria. En el grupo de nifedipino se observaron 150 angiografías coronarias menos, como primer acontecimiento, que en el del placebo. El número total de acontecimientos vasculares disminuyó en un 9% (P=0.027); el motivo principal estribaba en la menor necesidad de intervenciones coronarias percutáneas y cirugía de revascularización. En total, en el grupo de nifedipino se efectuaron 89 intervenciones menos, como primer acontecimiento, que en el del placebo. El resultado de la tercera variable secundaria "episodios cardiovasculares importantes" no reflejó diferencias entre los dos grupos de tratamiento (P=0.26). Propiedades farmacocinéticas: Los comprimidos de Adalat Oros están formulados para suministrar nifedipino con una velocidad relativamente constante durante las 24 horas. El nifedipino de los comprimidos se libera con una cinética de orden cero a través de un procedimiento de impulsión-atracción (push-pull) osmótica controlado por la membrana. La velocidad de liberación no depende del pH ni de la motilidad gastrointestinal. Después de su deglución, los componentes inertes del comprimido permanecen intactos durante el tránsito gastrointestinal y son eliminados por las heces como una cubierta insoluble. Absorción: El nifedipino se absorbe casi completamente después de su administración oral. La disponibilidad sistémica de las formulaciones de nifedipino de liberación inmediata para administración oral (cápsulas de nifedipino) asciende al 45-56% debido al efecto de primer paso. La biodisponibilidad en estado estacionario de los comprimidos de Adalat Oros oscila entre el 68% y el 86% de la de las cápsulas de nifedipino. La administración con los alimentos modifica levemente la velocidad inicial de absorción pero no influye en la disponibilidad total. Las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan con una velocidad controlada después de administrar la dosis de Adalat Oros y alcanzan una mesta de 6 a 12 horas después de la primera toma. Cuando se aplica el tratamiento durante varios días, las concentraciones plasmáticas mencionadas se mantienen relativamente constantes, con escasísimas fluctuaciones entre los valores máximos y mínimos durante el intervalo posológico de 24 horas (0.9-1.2). El cuadro siguiente ilustra las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) que se alcanzan con los comprimidos de Adalat Oros y el tiempo necesario (tmax): Ver Tabla Distribución: El nifedipino se une en un 95% a las proteínas del plasma (albúmina). La vida media de distribución, después de su administración intravenosa, varía entre 5 y 6 minutos. Biotransformación: Después de su administración oral, el nifedipino se metaboliza en la pared intestinal y en el hígado, sobre todo a través de procesos oxidativos. Estos metabolitos carecen de actividad farmacodinámica. El nifedipino se excreta en forma de metabolitos, sobre todo por los riñones y en 5-15% a través de la bilis (con las heces). La sustancia intacta sólo se recupera en cantidades mínimas (menos del 0.1%) en la orina. Eliminación: La vida media de eliminación terminal de las formulaciones convencionales (cápsulas de nifedipino) es de 1.7 a 3.4 horas. La vida media de eliminación terminal de Adalat Oros no constituye un parámetro relevante, puesto que se mantienen mesetas de la concentración plasmática tras la liberación y absorción del nifedipino de los comprimidos. Una vez que se ha liberado y absorbido la última dosis, la concentración plasmática decae, finalmente, con una vida media de eliminación parecida a la de las formulaciones convencionales. No se han detectado cambios sustanciales entre los pacientes con alteraciones de la función renal, en comparación con los voluntarios sanos. El aclaramiento total se reduce en casos de alteración de la función hepática. Si la alteración es grave, puede precisarse una disminución de la dosis. Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para la especie humana, a juzgar por los estudios convencionales sobre la toxicidad de las dosis únicas y múltiples, la genotoxicidad y el poder cancerígeno. Toxicidad aguda: Se ha investigado la toxicidad aguda con diversas especies animales; los resultados obtenidos se enumeran en el cuadro siguiente: Ver Tabla Toxicidad subaguda y subcrónica: La administración oral diaria a ratas (50 mg/kg de peso corporal) y a perros (100 mg/kg de peso corporal) durante períodos de 13 semanas y de 4 semanas, respectivamente, se toleró sin ningún efecto tóxico. Los perros toleraron, sin sufrir ningún daño, dosis de hasta 0.1 mg/kg de peso corporal/día administradas por vía parenteral (i.v.) durante 6 días. La administración intravenosa diaria de 2.5 mg/kg de peso corporal a ratas durante 3 semanas también se toleró sin ningún signo de lesión. Toxicidad crónica: Los perros toleraron dosis de hasta 100 mg/kg de peso corporal, administradas por vía oral todos los días a lo largo de 1 año, sin experimentar lesiones tóxicas. Los efectos tóxicos para las ratas sucedieron cuando la concentración en el alimento excedió de 100 ppm (aprox. 5-7 mg/kg de peso corporal). Carcinogenia: En un estudio prolongado con ratas (2 años) no se advirtieron efectos cancerígenos del nifedipino. Mutagenia: Para evaluar los efectos mutagénicos, se efectuaron las pruebas de Ames, letal dominante y la prueba de los micronúcleos con ratones. No se halló ningún indicio de actividad mutágena del nifedipino. Toxicidad para la función reproductora: Se ha comprobado que el nifedipino resulta teratógeno para las ratas, ratones y conejos pues induce deformidades digitales, malformaciones de las extremidades, hendiduras palatinas, hendiduras esternales y malformaciones de las costillas. Las deformidades de los dedos y las malformaciones de las extremidades probablemente obedecen a una disminución del flujo sanguíneo uterino pero también se han descrito en animales que sólo habían recibido nifedipino después de terminar el período organogenético. La administración de nifedipino se asocia a diversos efectos embiotóxicos, placentotóxicos y fetotóxicos, como atrofia fetal (ratas, ratones, conejos), placentas pequeñas y vellosidades coriónicas poco desarrolladas (monos), muertes embrionarias y fetales (ratas, ratones, conejos) y prolongación de la gestación/disminución de la supervivencia neonatal (ratas; no se ha evaluado con ninguna otra especie). Todas las dosis asociadas a efectos teratógenos, embriotóxicos o fetotóxicos para los animales produjeron toxicidad materna y eran varias veces superiores a la dosis máxima recomendada para los seres humanos.

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