Mercados del Sur S.A.

Cada frasco-ampolla con 50 ml de solución inyectable para infusión contiene: 10 mg de Nimodipino. Este medicamento contiene 1 mmol (frasco de 50 ml) de sodio por dosis. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dieta controlada de sodio. Excipientes: Etanol, Polietilenglicol, Citrato Sódico Dihidratado, Acido Cítrico, Agua para Inyectables.

Forma farmacéutica: Solución para infusión intravenosa.

Código ATC: C08 CA06.

Profilaxis y tratamiento de los déficit neurológicos isquémicos secundarios a vasospasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea de origen aneurismático.

Salvo prescripción contraria, se recomienda la posología siguiente: Infusión intravenosa: Al iniciar el tratamiento, 1 mg de nimodipino/h (= 5 ml de nimodipino, solución para infusión/h) durante 2 h (aprox. 15 µg/kg de peso corporal/h). Si se tolera bien la dosis y, en particular, si no se observa un descenso importante de la presión arterial, se incrementará la posología hasta 2 mg/h de nimodipino (= 10 ml de nimodipino, solución para infusión/h) (aprox. 30 µg/kg de peso corporal/h) al cabo de 2 horas. Aquellos pacientes que pesen bastante menos de 70 kg o que tengan una presión arterial lábil deberán iniciar el tratamiento con una dosis de 0.5 mg/h de nimodipino (= 2.5 ml de nimodipino, solución para infusión/h). Instilación intracisternal: Durante la cirugía se puede instilar por vía intracisternal una solución diluida y recién preparada de nimodipino (1 ml nimodipino, solución para infusión más de 19 ml de solución de Ringer), calentada hasta la temperatura sanguínea. Esta solución diluida de nimodipino debe utilizarse inmediatamente después de su preparación. Este medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Nimotop deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (clearence de creatinina < 20 ml/min). Administración: El nimodipino, solución para infusión, se administra en infusión I.V. continua con una bomba a través de un catéter central. Se aplica a través de una llave de 3 pasos junto con una solución de glucosa al 5%, de cloruro sódico al 0.9 %, de Ringer lactato, de Ringer lactato con magnesio, de dextrano 40 o de (poli(O-2-hidroxietil) almidón HAES® al 6%, en una relación aproximada de 1:4 (nimodipino:coinfusión). El manitol, la albúmina humana y la sangre también resultan idóneos para la coinfusión. La llave de 3 pasos se empleará para conectar el tubo de polietileno con el nimodipino a la vía de coinfusión y al catéter central. El nimodipino en solución no debe añadirse a ninguna bolsa o frasco de infusión ni mezclarse con otros medicamentos. La administración del nimodipino se continuará durante la anestesia, la cirugía y la angiografía. Duración del uso: Uso profiláctico: El tratamiento por vía intravenosa se empezará no más de 4 días después de la hemorragia y se continuará durante un período con máximo riesgo de vasospasmo, es decir, hasta 10-14 días después de la hemorragia. Si el foco hemorrágico se trata por vía quirúrgica durante la administración profiláctica del nimodipino, se continuará el tratamiento intravenoso con nimodipino hasta por los menos 5 días después de la operación. Una vez concluida la infusión se aconseja continuar con nimodipino por vía oral, a razón de 60 mg cada 4 horas durante aproximadamente 7 días más (6 x 60 mg de nimodipino diarios). Uso terapéutico: Si se observan alteraciones neurológicas isquémicas, ocasionadas por el vasospasmo secundario a la hemorragia subaracnoidea aneurismática, el tratamiento se iniciará cuanto antes y se prolongará hasta por lo menos 5 días (con una duración máxima de 14 días). Luego, se recomienda seguir con nimodipino por vía oral, en dosis de 60 mg cada 4 horas durante 7 días (6 x 60 mg de nimodipino diarios). Si el foco hemorrágico se trata por vía quirúrgica durante la administración terapéutica del nimodipino, se continuará el tratamiento intravenoso con nimodipino hasta por lo menos 5 días después de la operación.

El nimodipino, solución para infusión, no debe utilizarse en casos de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Insuficiencia hepática grave.

No se ha comprobado que el tratamiento con nimodipino comporte aumentos de la presión intracraneal pero se aconseja una vigilancia estrecha de estos casos así como cuando aumente el contenido hídrico del tejido cerebral (edema cerebral generalizado) o si existe una hipertensión intracraneal marcada. Se aconseja prudencia frente a los pacientes con hipotensión (presión arterial sistólica menor de 100 mm Hg). En pacientes con angina inestable o dentro de las primeras 4 semanas después de un infarto miocárdico agudo, el médico debe considerar el riesgo potencial (por ej., reducción de la perfusión arterial coronaria e isquemia miocárdica) frente al beneficio (por ej., mejora de la perfusión cerebral). Esta especialidad farmacéutica contiene un 23.7% de etanol (alcohol, v/v), es decir, hasta 50 g por cada dosis diaria (250 ml). Esta cantidad puede resultar nociva para las personas que sufren etilismo o alteraciones en el metabolismo del etanol y debe tomarse en consideración frente a mujeres embarazadas o madres lactantes, niños y grupos de alto riesgo, como los pacientes con hepatopatía o epilepsia. La cantidad de alcohol contenida en la especialidad farmacéutica puede modificar los efectos de otros medicamentos (véase "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Una función hepática alterada puede aumentar la biodisponibilidad de nimodipino debido a una reducción del aclaramiento metabólico, pudiendo ser más marcados tanto su acción terapéutica como sus efectos adversos. En estos casos, deberá ajustarse la dosis si se considera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se considerará la suspensión del tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina < 20 ml/min) deberá evaluarse cuidadosamente la necesidad del tratamiento y se realizarán controles de la función renal a intervalos regulares. Deberá realizarse una monitorización clínica y electrocardiográfica cuando el medicamento se prescriba a pacientes con insuficiencia cardíaca evolucionada o con problemas de la conducción intracardíaca.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) basadas en los ensayos clínicos con nimodipino en la indicación de la hemorragia subaracnoidea de origen aneurismático y clasificada según las categorías de frecuencia de CIOMS III (estudios controlados con placebo; nimodipino N=703; placebo N=692; estudios no controlados: nimodipino N=2496; estado: 31 de agosto de 2005) se enumeran a continuación: Las frecuencias de las RAM reportadas con nimodipino se resumen en la tabla siguiente. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a <1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000). Ver Tabla

Embarazo y lactancia: Embarazo: No se han efectuado estudios adecuados y bien controlados entre mujeres embarazadas. Si se administra nimodipino, solución para infusión, durante el embarazo, se sopesarán con cuidado los efectos beneficiosos y los riesgos potenciales, en función de la gravedad del cuadro clínico. Lactancia: Se ha comprobado que el nimodipino y sus metabolitos se excretan en la leche humana en concentraciones muy parecidas a las del plasma materno. Se desaconseja a las madres lactantes, tratadas con este medicamento, que amamanten a sus hijos. Fertilidad: Los antagonistas de calcio se han asociado en casos aislados de fecundación in vitro a alteraciones bioquímicas reversibles de la cabeza de espermatozoides, lo que puede ocasionar disfunción espermática. Efecto sobre la capacidad de conducción y uso de maquinaria: En principio, la capacidad de conducción de vehículos y su maquinaria se puede alterar por la posible aparición de mareos. En el caso que se administre nimodipino, solución para infusión, este efecto carece de importancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fármacos que modifican el nimodipino: Fluoxetina: La administración concomitante de nimodipino, en condiciones estacionarias, más el antidepresivo fluoxetina elevó las concentraciones plasmáticas del primero en un 50%. La exposición a la fluoxetina se redujo notablemente, mientras que no se modificó el metabolito activo norfluoxetina. Nortriptilina: La administración concomitante en situación de equilibrio de nimodipino más nortriptilina disminuyó ligeramente la exposición al nimodipino sin influir en las concentraciones plasmáticas de la nortriptilina. Efectos del nimodipino sobre otros fármacos: Fármacos antihipertensivos: El nimodipino puede aumentar el efecto reductor de la presión arterial de fármacos antihipertensivos administrados simultáneamente, por ejemplo: diuréticos, ß-bloqueantes, IECA, antagonistas de los receptores de angiotensina de tipo 1, otros antagonistas del calcio, α-bloqueantes, inhibidores de la PDE5, α-metildopa. No obstante, cuando resulte imprescindible la aplicación de una asociación terapéutica de esta naturaleza, se vigilará estrechamente al paciente. La administración intravenosa simultánea de ß-bloqueantes puede potenciar mutuamente la acción inotropa negativa e incluso descompensar la insuficiencia cardíaca previa. La función renal se puede deteriorar si se administran fármacos potencialmente nefrotóxicos (por ej., aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida) de manera simultánea, así como entre pacientes con una alteración previa de la función renal. En estos casos se vigilará cuidadosamente la función renal y se sopesará la retirada del tratamiento si ocurre algún empeoramiento. Zidovudina: En un estudio con monos, la administración simultánea del fármaco antirretrovírico zidovudina por vía intravenosa (I.V.) y de nimodipino, en embolada I.V., motivó un aumento significativo del área bajo la curva de concentración de la zidovudina, mientras que el volumen de distribución y el aclaramiento disminuyeron significativamente. Otras formas de interacción: Como el nimidipino, solución para infusión, contiene un 23.7% de alcohol (v/v), hay que tomar en consideración las interacciones con los fármacos incompatibles con el alcohol (véase "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). Ausencia demostrada de interacciones: Haloperidol: La administración concomitante en estado estacionario (steady-state) de nimodipino a pacientes en tratamiento prolongado con haloperidol no indicó ningún potencial de interacción mutua. La administración concomitante de nimodipino oral y diazepam, digoxina, glibenclamida, indometacina, ranitidina y warfarina no evidenció ningún potencial de interacción mutua.

Síntomas de intoxicación: Los síntomas previsibles de la sobredosificación aguda consisten en un descenso llamativo de la presión arterial, taquicardia o bradicardia y (en caso de administración oral) molestias gastrointestinales y náuseas. Tratamiento de la intoxicación: Si ocurre una sobredosificación aguda se suspenderá de inmediato el tratamiento con nimodipino. Las síntomas dictarán las medidas urgentes. Si la sustancia se ingirió por vía oral, se considerará el lavado gástrico, más la administración de carbón activado, como medida de tratamiento urgente. Si disminuye mucho la presión arterial, se pueden administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa. No se conoce ningún antídoto específico, por lo que el tratamiento subsecuente de los demás efectos secundarios dependerá de los síntomas más destacados.

Envase conteniendo 1 frasco-ampolla con 50 ml de solución inyectable.

Propiedades farmacodinámicas: El nimodipino es un antagonista de calcio que pertenece al grupo de las 1.4 dihidropiridinas. Los procesos contráctiles de las células de músculo liso precisan de la entrada de iones de calcio en su interior durante las despolarizaciones: en forma de corrientes iónicas transmembranarias lentas. El nimodipino inhibe la transferencia de los iones de calcio a estas células y, en consecuencia, las contracciones del músculo liso vascular. El nimodipino ejerce un efecto mayor sobre las arterias cerebrales de los animales de experimentación que sobre las de otros territorios del organismo, quizá por su intensa lipofilia, que le faculta para atravesar la barrera hematoencefálica: se han detectado concentraciones de nimodipino de hasta 12.5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con este fármaco. El nimodipino posee una actividad antivasoconstrictora y antiisquémica preferentemente cerebrales. El nimodipino previene o aborta la vasoconstricción inducida in vitro por diversas sustancias vasoactivas (por ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina) o por la sangre y los productos de descomposición de la misma. El nimodipino también ejerce propiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas. Los estudios sobre pacientes con alteraciones del flujo sanguíneo cerebral han revelado que el nimodipino dilata los vasos cerebrales y fomenta el flujo sanguíneo cerebral. El incremento en la perfusión es mayor, por norma, en las zonas cerebrales previamente dañadas o hipoperfundidas que en las sanas. El nimodipino reduce significativamente la lesión neurológica isquémica de los pacientes con hemorragia subaracnoidea y la tasa de mortalidad. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El principio activo, nimodipino, administrado por vía oral se absorbe casi completamente. El principio activo intacto y sus metabolitos iniciales del "primer paso" se detectan en el plasma ya a los 10-15 minutos de la ingestión del comprimido. Cuando se administran dosis múltiples por vía oral (30 mg 3 veces al día) a personas ancianas, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (C_max) de 7.3 - 43.2 ng/ml al cabo de 0.6 - 1.6 h (t_max). La administración de dosis únicas de 30 mg y de 60 mg a personas jóvenes se sigue de concentraciones plasmáticas máximas medias de 16 ± 8 ng/ml y 31 ± 12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y el área bajo la curva aumentan de manera proporcional a la dosis hasta la dosis máxima examinada (90 mg). Cuando se administra una infusión continua de 0.03 mg/kg/h, se alcanzan concentraciones plasmáticas medias estacionarias de 17.6 - 26.6 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas de nimodipino descienden de forma bifásica, tras la inyección de un bolus intravenoso, con semividas de 5 - 10 min y de aproximadamente 60 min, respectivamente. El volumen de distribución (V_ss, modelo bicompartimental) para la administración I.V. se estima en 0.9 - 1.6 l/kg de peso corporal. El aclaramiento (sistémico) total asciende a 0.6 - 1.9 l/h.kg. Unión a proteínas y distribución: El nimodipino se une en un 97 - 99% a las proteínas del plasma. La radiactividad de [¹⁴C]-nimodipino atraviesa la barrera placentaria de los animales de experimentación. Es muy probable que la distribución se asemeje en la especie humana pero no se dispone de pruebas experimentales en este sentido. El nimodipino, sus metabolitos, o ambos aparecen en la leche de la rata en concentraciones mucho mayores que en el plasma materno. Las concentraciones del fármaco precursor, medidas en la leche humana, se parecían a las del plasma materno. Cuando se administra nimodipino por vía oral e I.V., las concentraciones del LCR se aproximan al 0.5% de las plasmáticas. Estas cifras se corresponden con la concentración plasmática de la fracción libre. Metabolismo, eliminación y excreción: El nimodipino se elimina por vía metabólica a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, fundamentalmente por deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y escisión oxidativa del éster. La escisión oxidativa del éster, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo y la glucuronidación, como reacción de conjugación, constituyen otras vías metabólicas importantes. Los 3 metabolitos principales que aparecen en el plasma muestran muy poca o ninguna actividad terapéutica. Se ignoran los efectos sobre las enzimas hepáticas (inducción o inhibición). Los metabolitos humanos se excretan en un 50% por los riñones y en un 30% por la bilis. La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1.1 y 1.7 h. La semivida terminal de 5-10 h carece de importancia para fijar el intervalo posológico. Ver Tabla Curvas de la concentración plasmática media de nimodipino, tras la administración oral de 30 mg en comprimidos y tras la infusión intravenosa de 0.015 mg/kg durante 1 h (n = 24 voluntarios ancianos). Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta es del 5 - 15 % debido al amplio metabolismo de primer paso (aprox. 85 - 95 %). Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para la especie humana, a juzgar por los estudios convencionales sobre la toxicidad de las dosis únicas y múltiples y las pruebas de genotoxicidad, carcinogenia y fertilidad masculina y femenina. Las dosis de 30 mg/kg/día y superiores inhibieron el crecimiento de los fetos de ratas preñadas y redujeron los pesos fetales. Las dosis de 100 mg/kg/día ocasionaron letalidad embrionaria. No se observó ningún signo de teratogenia. Los conejos tratados con dosis de hasta 10 mg/kg/día no mostraron embriotoxicidad ni teratogenia. En un estudio de toxicidad peri o postnatal de las ratas se observaron muertes y retraso del desarrollo físico con dosis de 10 mg/kg/día o superiores. Estos datos no se confirmaron en los estudios posteriores. Propiedades toxicológicas: Tabla 02: Toxicidad aguda. Ver Tabla La diferencia entre los valores de DL₅₀ después de la administración oral e intravenosa indica que, cuando se administran dosis altas de una suspensión por vía oral, el principio activo se absorbe de manera incompleta o tardía. Los síntomas de intoxicación, tras la administración oral, sólo se observaron entre los ratones y ratas y consistieron en cianosis discreta, motilidad muy reducida y respiración jadeante. Estos signos de intoxicación ocurrieron tras la administración intravenosa en todas las especies examinadas; además, se apreciaron convulsiones tonicoclónicas. Estudios de la tolerabilidad subaguda después de la administración intravenosa durante 3 y 4 semanas: Se administró nimodipino en dosis de 0.06, 0.2 y 0.6 mg/kg durante un período de 3 semanas a grupos de 10 ratas Wistar macho y 10 hembras. Se emulsionó la sustancia en una solución de Cremophor al 10% y se inyectó en la vena caudal. Todos los animales sobrevivieron al período de tratamiento sin manifestar ningún síntoma clínico. En los análisis hematológicos y urinarios no se apreciaron efectos tóxicos del nimodipino (que se administró en dosis de hasta 0.6 mg/kg). Las autopsias practicadas a los animales de experimentación después de terminar el tratamiento revelaron un peso significativamente mayor de los riñones de los machos de rata. Sin embargo, el estudio histopatológico de los riñones no manifestó ningún signo patológico, tampoco se observaron anomalías en el examen de los demás órganos y aparatos, La tolerabilidad local en la región inyectada también resultó buena. Si se desprecian las diferencias entre los sexos se puede afirmar que las dosis de hasta 0.2 mg/kg, administradas por vía intravenosa 1 vez al día durante 3 semanas, se toleraron siempre sin ningún efecto tóxico. La tolerabilidad sistémica y local y se investigó en un estudio de toxicidad de 4 semanas, en el que se administró el fármaco por la vía intravenosa a perros. Se aplicaron dosis de 0.02, 0.06 y 0.2 mg/kg mezcladas con etanol y polietilenglicol 400. Ni las pruebas clínicas ni los análisis de laboratorio ni los estudios macroscópicos e histopatológicos revelaron daño alguno producido por la sustancia. En otro estudio, 2 perros sabuesos macho y 2 hembras recibieron 150 µg de nimodipino/kg/h en forma de goteo intravenoso durante 8 h al día, 7 veces por semana, a lo largo de 4 semanas. La sustancia se disolvió en la mezcla antedicha de disolventes y se aplicó en línea con una solución de Ringer; 4 animales testigos recibieron infusiones de las cantidades correspondientes de la mezcla del disolvente. El nimodipino se toleró y no aparecieron síntomas clínicos. En un segundo estudio sobre la toxicidad subaguda para los perros, se administró una dosis de 1.2 mg/kg/día en infusión I.V. durante 8 horas al día (1.5 ml/kg/h) a lo largo de 4 semanas, esta dosis redujo la presión arterial y aumentó la frecuencia cardíaca 1 hora después de la infusión. Los análisis hematológicos, bioquímicos y urinarios no revelaron alteraciones motivadas por la sustancia examinada por estudios macroscópicos e histopatológicos tampoco mostraron signos patológicos. Estudios de tolerabilidad subcrónica: La administración oral de 10 mg/kg c.c. a perros redujo el peso corporal, el hematocrito, la hemoglobina y el número de eritrocitos y aumentó la frecuencia cardíaca; el fármaco también modificó la presión arterial. Estudio de tolerabilidad crónica: Se administró nimodipino, mezclado con el alimento, en dosis diarias de hasta 90 mg/kg/día, a ratas a lo largo de 2 años. Los machos y las hembras toleraron las dosis de hasta 15 mg/kg/día sin ninguna lesión. La sustancia no desplegó efectos cancerígenos. Las dosis citadas de nimodipino se administraron a los ratones, mezcladas con el alimento, durante 21 meses. En este estudio tampoco se apreció ningún indicio de actividad cancerígena. En un estudio anual sobre perros se investigó la tolerabilidad sistémica de dosis de hasta 6.25 mg de nimodipino/kg/día. Las dosis de hasta 2.5 mg/kg resultaron inocuas, mientras que la de 6.25 mg/kg indujo cambios electrocardiográficos motivados por alteraciones del flujo sanguíneo miocárdico. Sin embargo, no se observaron alteraciones histopatológicas del corazón con esta dosis. Estudios sobre la toxicidad para la función reproductora: Estudio de fertilidad en ratas: La fertilidad de las ratas macho y hembra y la progenie no se alteraron después de administrar dosis de hasta 30 mg/kg/día. Estudios de embriotoxicidad: La administración de 10 mg/kg/día a ratas preñadas durante la embriogénesis no comportó efectos nocivos. Las dosis de 30 mg/kg/día o superiores inhibieron el crecimiento y redujeron el peso fetal y la de 100 mg/kg/día aumentó el número de embriones fallecidos dentro del útero. No se observaron efectos teratógenos. En los estudios de embriotoxicidad con conejos, las dosis de hasta 10 mg/kg/día por vía oral no produjeron teratogenia ni embriotoxicidad. Desarrollo perinatal y posnatal de las ratas: Para investigar el desarrollo perinatal y posnatal se llevaron a cabo estudios, donde se administraron dosis de hasta 30 mg/kg/día a las ratas. En un estudio, las dosis de 10 mg/kg/día o superiores aumentaron la mortalidad perinatal y posnatal y retrasaron el desarrollo físico. Estos datos no se confirmaron en los estudios posteriores. Estudios especiales de tolerabilidad: Estudios de carcinogenia: El estudio de tratamiento indefinido, donde se administraron dosis de hasta 1800 ppm (aprox. 90 mg/kg/día), junto con el alimento, a ratas a lo largo de 2 años no mostró ningún poder cancerígeno del preparado. De manera análoga, en un estudio prolongado, en el que los ratones recibieron 500 mg/kg/día por vía oral durante 21 meses, no se observaron indicios de carcinogenia del nimodipino. Estudios de mutagenia: El nimodipino ha sido objeto de amplias investigaciones de genotoxicidad. Todas las pruebas de inducción de mutagenia y mutaciones cromosómicas han arrojado un resultado negativo.

Instrucciones de uso y manipulación: Los productos farmacéuticos de uso parenteral requieren inspección visual antes de su administración por si contienen partículas o cambian de color. La solución residual no podrá utilizarse en ningún otro momento.

Precauciones especiales de conservación: Ninguna, si el frasco se mantiene dentro de la caja. Si se extrae el frasco de la caja, deberá protegerse de la luz solar directa. Almacenar a no más de 25°C.

Como el principio activo de nimodipino, solución para infusión, es absorbido por el cloruro de polivinilo (PVC), sólo se pueden utilizar sistemas tubulares de infusión de polietileno (PE). El principio activo de nimodipino, solución para infusión, es ligeramente fotosensible, por lo que conviene evitar sus uso bajo la luz solar directa. Si resulta inevitable la exposición directa a la luz solar durante la infusión, se utilizarán jeringas de vidrio y tubos de conexión de color negro, pardo, amarillo o rojo o se protegerán la bomba de infusión y el sistema tubular con fundas opacas. No obstante, no se precisan medidas protectoras especiales si el nimodipino se administra, hasta 10 h, bajo una luz natural difusa o artificial.