Mercados del Sur S.A.

Cada frasco ampolla de 5 ml contiene: 0.25 mg de Palonosetrón Base como Clorhidrato. Excipientes: Manitol, Edetato Disódico, Citrato Trisódico Dihidratado, Ácido Cítrico Monohidratado, Agua para inyección para administración endovenosa. El pH de la solución es 4.5 a 5.5.

Onicit Solución Inyectable es una solución estéril, transparente, incolora, apirógena, isotónica y tamponada para inyección I.V..

El clorhidrato de palonosetrón es un agente antiemético y antinauseoso. Se trata de un antagonista selectivo del subtipo 3 del receptor de serotonina (5-HT₃) con una fuerte afinidad de unión por su receptor.

Onicit Solución Inyectable está indicada para: la prevención de las náuseas y los vómitos agudos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia para el cáncer moderada y altamente emetogénica, y la prevención de las náuseas y los vómitos tardíos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia para el cáncer moderadamente emetogénica.

Posología para adultos: La dosis recomendada de Onicit es de 0.25 mg administrados como una única dosis aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia. No se recomienda repetir la administración de Onicit en el lapso de 7 días, dado que no se ha evaluado la seguridad y la eficacia de la dosificación frecuente (en días consecutivos o alternos) en pacientes. Uso en pacientes geriátricos y en pacientes con insuficiencia de la función renal o hepática: No se recomienda un ajuste de la dosis. Posología para pacientes pediátricos: No se ha establecido una dosis I.V. recomendada para pacientes pediátricos (menores de 18 años). Administración: Onicit debe ser infundido por vía I.V. en el lapso de 30 segundos. Instrucciones de uso/manipulación: Lave el catéter de infusión con solución salina normal antes de y después de la administración de Onicit. Onicit no debe ser mezclado con otros medicamentos. Poblaciones especiales: Ancianos: El análisis farmacocinético y los datos de seguridad y de eficacia clínica de la población no demostraron diferencias entre los pacientes con cáncer de 65 o más años y los pacientes más jóvenes (de 18 a 64 años). No es necesario efectuar un ajuste de dosis en estos pacientes. Raza: La farmacocinética del palonosetrón I.V. fue caracterizada en 24 sujetos japoneses sanos en el rango de dosis de 3 a 90 µg/kg. La depuración corporal total fue 25% más alta en los sujetos japoneses en comparación con los sujetos de raza blanca; no obstante, no se requiere un ajuste de la dosis. La farmacocinética de palonosetrón en los individuos de raza negra no ha sido adecuadamente caracterizada. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal leve a moderada no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total aumentó aproximadamente un 28% en los pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con cualquier grado de deterioro renal. Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afecta significativamente la depuración corporal total de palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con cualquier grado de deterioro hepático.

Onicit está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a cualquiera de sus componentes.

Generales: Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han evidenciado hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT₃. Aunque el palonosetrón ha sido administrado en forma segura a 192 pacientes con trastornos cardíacos preexistentes en los estudios de Fase 3, Onicit debe administrarse con precaución en los pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación de los intervalos de conducción cardíaca, particularmente del QTc. Esto incluye a los pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, los pacientes que reciben diuréticos con potencial para inducir anormalidades electrolíticas, los pacientes con síndrome QT congénito, los pacientes que reciben drogas antiarrítmicas u otros fármacos que pueden dar lugar a una prolongación del QT y los pacientes tratados con altas dosis acumulativas de antraciclina. En 3 ensayos pivote, se obtuvieron ECG en la línea de base y 24 horas después de que los pacientes recibieran palonosetrón o un agente comparativo. En un subgrupo de pacientes también se realizaron ECG 15 minutos después de la administración de la dosis. El porcentaje de pacientes (< 1%) con cambios en los intervalos QT y QTc (ya sea valores absolutos > 500 mseg o cambios > 60 mseg con respecto de los valores basales) fue similar al observado con los fármacos comparativos.

En los ensayos clínicos para la prevención de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia moderada o altamente emetogénica, 1374 pacientes adultos recibieron palonosetrón. La frecuencia y la severidad de las reacciones adversas fueron similares con Onicit y ondansetrón o dolasetrón. A continuación se presenta una lista de todas las reacciones adversas comunicadas por ≥ 2% de los pacientes de estos ensayos: Ver Tabla En otros estudios, 2 sujetos experimentaron constipación severa con posterioridad a una única dosis de palonosetrón de aproximadamente 0.75 mg, 3 veces la dosis recomendada. Un paciente recibió una dosis oral de 10 µg/kg en un estudio de náuseas y vómitos postoperatorios y un sujeto sano recibió una dosis de 0.75 mg IV en un estudio farmacocinético. En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas infrecuentemente informadas, consideradas por los investigadores como relacionadas con el tratamiento o de causalidad desconocida, fueron observadas luego de la administración de Onicit a pacientes adultos que recibían quimioterapia concomitante para el cáncer: Cardiovasculares: 1%: taquicardia no sostenida, bradicardia, hipotensión; <1%: hipertensión, isquemia miocárdica, extrasístoles, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares y prolongación del QT. En muchos casos, la relación con Onicit no fue clara. Dermatológicas: < 1%: dermatitis alérgica, erupción cutánea. Auditivas y visuales: < 1%: cinetosis, tinnitus, irritación ocular y ambliopía. Sistema gastrointestinal: 1%: diarrea; < 1%: dispepsia, dolor abdominal superior, boca seca, hipo y flatulencia. Generales: 1%: debilidad, astenia; < 1%: fatiga, fiebre, oleadas de calor, síndrome de tipo gripal. Hepáticas: < 1%: incrementos transitorios y asintomáticos de AST y/o ALT y bilirrubina. Estos cambios se observaron predominantemente en los pacientes que recibían quimioterapia altamente emetogénica. Metabólicas: 1%: hiperpotasemia; < 1%: fluctuaciones electrolíticas, hipocalcemia, hiperglucemia, acidosis metabólica, glucosuria, disminución del apetito, anorexia. Musculoesqueléticas: < 1%: artralgia. Sistema nervioso: 1%: mareos; < 1%: somnolencia, insomnio, hipersomnia, parestesias y neuropatía sensitiva periférica. Psiquiátricas: 1%: ansiedad; < 1%: euforia. Sistema urinario: < 1%: retención urinaria. Vasculares: < 1%: decoloración de las venas, distensión venosa.

Uso durante el embarazo y la lactancia: Se han realizado estudios teratológicos en ratas con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (1894 veces la dosis I.V. recomendada en humanos sobre la base de la superficie corporal) y en conejos con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (3789 veces la dosis I.V. recomendada en humanos sobre la base de la superficie corporal). Los resultados no mostraron evidencias de deterioro de la fertilidad ni de daño fetal debidas al palonosetrón. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en seres humanos, el palonosetrón debe ser utilizado durante el embarazo sólo si resulta estrictamente necesario. Uso durante la lactancia: No se sabe si el palonosetrón se excreta en la leche humana. Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y debido al potencial para producir reacciones adversas severas en los lactantes y al potencial tumorigénico demostrado por el palonosetrón en los estudios de carcinogenicidad en ratas, se debe decidir si se discontinúa la lactancia o la medicación, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinarias: No se han llevado a cabo estudios para evaluar los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y usar maquinarias.

El palonosetrón se elimina del organismo a través de la excreción renal y de vías metabólicas mediadas a través de varias enzimas CYP. Estudios adicionales in vitro indicaron que el palonosetrón no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5 (no se investigó CYP2C19) y que tampoco induce la actividad de CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, el potencial para la ocurrencia de interacciones medicamentosas clínicamente significativas con palonosetrón parece ser bajo. Un estudio en voluntarios sanos con una dosis única IV de palonosetrón (0.75 mg) y metoclopramida oral hasta alcanzar niveles los plasmáticos de equilibrio (10 mg 4 veces al día), no demostró interacciones farmacocinéticas significativas. En ensayos clínicos controlados, Onicit Solución Inyectable ha sido administrada en forma segura en combinación con corticosteroides, analgésicos, antieméticos/ antinauseosos, antiespasmódicos y agentes anticolinérgicos. El palonosetrón no inhibió la actividad antitumoral de los 5 agentes quimioterapéuticos evaluados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C) en modelos tumorales en murinos.

No se conoce ningún antídoto para Onicit. La sobredosis debe ser manejada con medidas de sostén. 50 pacientes oncológicos adultos recibieron palonosetrón a la dosis de 90 µg/kg (equivalente a dosis fijas de 6 mg) como parte de un estudio de rango de dosis. Esto corresponde a aproximadamente 25 veces la dosis recomendada de 0,25 mg. La incidencia de eventos adversos de este grupo posológico fue similar a la de otros grupos de dosis y no se observaron efectos de respuesta a la dosis. No se han llevado a cabo estudios con diálisis; sin embargo, debido al gran volumen de distribución, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento efectivo para la sobredosis de palonosetrón. Una única dosis I.V. de palonosetrón de 30 mg/kg (947 y 474 veces la dosis humana para ratas y ratones, respectivamente, sobre la base de la superficie corporal) fue letal para ratas y ratones. Los principales signos de toxicidad fueron convulsiones, jadeo, palidez, cianosis y colapso.

Envases conteniendo 1 frasco ampolla.

Farmacología clínica: Propiedades físicas y químicas: El clorhidrato de palonosetrón es un polvo cristalino de color blanco a casi blanco. Es altamente soluble en agua, soluble en propilenglicol y ligeramente soluble en etanol y 2-propanol. Químicamente, el clorhidrato de palonosetrón es: clorhidrato de (3aS)-2-[(S)-1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1Hbenz[de] isoquinolina. La fórmula empírica es C₁₉H₂₄N₂O·HCL, con un peso molecular de 332.87. El clorhidrato de palonosetrón existe como un único isómero. Farmacodinamia: El palonosetrón es un antagonista selectivo del receptor 5-HT₃ con una fuerte afinidad de unión por este receptor y poca o ninguna afinidad por otros receptores. La quimioterapia del cáncer puede asociarse con una alta incidencia de náuseas y vómitos, particularmente cuando se utilizan ciertos agentes como el cisplatino. Los receptores 5-HT₃ están localizados periféricamente en las terminaciones nerviosas del vago y centralmente en la zona quimiorreceptora gatillo del área postrema. Se cree que los agentes quimioterapéuticos provocan náuseas y vómitos a través de la liberación de serotonina por parte de las células enterocromafínicas del intestino delgado, y que la serotonina liberada activa luego los receptores 5-HT₃ localizados en las vías vagales aferentes dando inicio al reflejo del vómito. Los efectos del palonosetrón sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los parámetros electrocardiográficos (ECG), incluyendo el intervalo QTc, fueron comparables a los del ondansetrón y el dolasetrón en los ensayos clínicos. En estudios no clínicos, el palonosetrón demostró capacidad para bloquear los canales iónicos que intervienen en la despolarización y repolarización ventricular y prolongar la duración del potencial de acción. En los ensayos clínicos, la relación dosis-respuesta con el intervalo QTc no ha sido completamente evaluada. Farmacocinética: Luego de la administración I.V. de palonosetrón a sujetos sanos y pacientes con cáncer, la declinación inicial de las concentraciones plasmáticas es seguida de una eliminación lenta del organismo. Los valores promedio de la concentración plasmática máxima (C_max) y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC_0-∞) en general son proporcionales a la dosis en el rango posológico de 0.3 a 90 µg/kg en los sujetos sanos y en los pacientes con cáncer. Con posterioridad a la administración de una única dosis IV de palonosetrón de 3 µg/kg (o 0.21 mg/70 kg) a 6 pacientes con cáncer, se estimó que la concentración plasmática máxima media (ES) fue de 5.6 ± 5.5 ng/ml y el valor del AUC medio fue de 35.8 ± 20.9 ng•hr/ml. Distribución: El palonosetrón tiene un volumen de distribución de alrededor de 8.3 ± 2.5 l/kg. Aproximadamente el 62% del palonosetrón se liga a las proteínas plasmáticas. Metabolismo: El palonosetrón se elimina a través de múltiples vías y aproximadamente el 50% de la dosis se metaboliza dando lugar a 2 metabolitos primarios: el N-óxido-palonosetrón y el 6-S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de estos metabolitos presenta menos del 1% de la actividad antagonista del receptor 5-HT₃ del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitro han sugerido que CYP2D6, y en menor grado CYP3A y CYP1A2, intervienen en el metabolismo del palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no muestran diferencias significativas entre los metabolizadores lentos o rápidos de sustratos de CYP2D6. Eliminación: Luego de la administración de una única dosis I.V. de 10 µg/kg de [¹⁴C]-palonosetrón, aproximadamente el 80% de la dosis se recuperó en la orina dentro de las 144 horas, representando el palonosetrón aproximadamente el 40% de la dosis administrada. En sujetos sanos, la depuración corporal total de palonosetrón fue de 160 ± 35 ml/h/kg y la depuración renal fue de 66.5 ± 18.2 ml/h/kg. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 40 horas. Estudios clínicos: En 3 estudios clínicos de Fase 3 y 1 de Fase 2, se estudió la eficacia de la dosis única de palonosetrón en inyección para prevenir tanto la náusea y el vómito agudo como tardío inducidos por la quimioterapia moderada o altamente emetogénica. En estos estudios doble ciego, se evaluaron las tasas de respuesta completa (ausencia de episodios eméticos y la no utilización de medicación de rescate) y otros parámetros de eficacia, por lo menos durante 120 horas después de la administración de la quimioterapia. También se evaluaron la seguridad y la eficacia del palonosetron en cursos repetidos de quimioterapia. Quimioterapia moderadamente emetogénica: En 2 estudios doble ciego de Fase 3, en los que se incluyeron 1.132 pacientes, se comparó el efecto de una dosis única IV de la Onicit con una dosis única IV de ondansetron (estudio 1) o dolasetron (estudio 2) administrada 30 minutos antes de la quimioterapia moderadamente emetogénica, incluyendo carboplatino, cisplatino ≤ 50 mg/m², ciclofosfamida < 1500 mg/m², doxorrubicina > 25 mg/m², epirubicina, irinotecan, y metotrexato > 250 mg/m². En el estudio 1 no hubo administración profiláctica de corticosteroides concomitantes y estos se administraron únicamente en 4-6% de los pacientes del estudio 2. La mayoría de los pacientes en estos estudios fueron mujeres (77%), de raza blanca (65%) que no habían recibido quimioterapia previa (54%). La edad promedio fue de 55 años. Quimioterapia altamente emetogénica: En un estudio doble ciego, de dosis escalada de Fase 2, se evaluó la eficacia de la administración de una dosis única IV de palonosetron de 0.3 a 90 µg/kg (equivalente a una dosis fija de < 0.1 mg a 6 mg) en 161 pacientes adultos con cáncer, que no habían recibido quimioterapia previa y que recibieron quimioterapia altamente emetogénica (cisplatino ≥ 70 mg/m² o ciclofosfamida > 1.100 mg/m²). No hubo administración profiláctica de corticosteroides concomitantes. El análisis de los datos de este estudio indica que la dosis de 0.25 mg es la dosis mínima efectiva para prevenir la náusea y el vómito agudos inducidos por la quimioterapia altamente emetogénica. En un estudio doble ciego de Fase 3, en el que participaron 667 pacientes, se comparó la dosis única IV de Onicit con una dosis única IV de ondansetron (estudio 3) administrada 30 minutos antes de la quimioterapia altamente emetogénica, incluyendo cisplatino ≥ 60 mg/m², ciclofosfamida > 1500 mg/m², y dacarbazina. 67% de los pacientes recibieron coadministración profiláctica de corticosteroides antes de la quimioterapia. De los 667 pacientes, 51% fueron mujeres, 60% de raza blanca y 59% no habían recibido quimioterapia previa. La edad promedio fue de 52 años. Resultados de eficacia: En estudios de Fase 3 se evaluó la actividad antiemética de la Onicit durante la fase aguda (0-24 horas) [Tabla 1], la fase tardía (24-120 horas) [Tabla 2], y fase global (0-120 horas) [Tabla 3] posterior a la quimioterapia. Ver Tabla Ver Tabla Estos estudios muestran que la Onicit es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito agudos asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia del cáncer, moderada y altamente emetogénica. En el estudio 3, la eficacia fue mayor cuando se administró terapia profiláctica concomitante de corticosteroides. No se ha demostrado adecuadamente la superioridad clínica de este compuesto sobre otros antagonistas del receptor 5-HT₃ en la fase aguda. Ver Tabla Ver Tabla Estos estudios muestran que la Onicit es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito tardío asociados con el curso inicial y los cursos repetidos de quimioterapia moderadamente emetogénica. Ver Tabla Ver Tabla Estos estudios muestran que la Onicit es eficaz para la prevención de la náusea y el vómito a lo largo de las 120 horas (5 días) después de la administración del curso inicial y cursos repetidos de quimioterapia del cáncer moderadamente emetogénica.

Conservar a una temperatura controlada de 20 a 25ºC. Se permiten excursiones a una temperatura de 15 a 30ºC. Proteger del congelamiento. Proteger de la luz.

Mantener fuera del alcanze de los niños.